Miócitos Cardíacos – ABC CARDIOL

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Artigo Original

Efeito Protetor do RNA Não Codificante Longo OXCT1-AS1 na Apoptose de Células Miocárdicas Humanas Induzida pela Doxorrubicina pelo Padrão Competitivo de RNA Endógeno

Zhen Chen et al. Yijue Liu Rui Ma Mengli Zhang … Xian Wu Huan Pen Feng Gui Yafeng Liu Hao Xia Niandan Hu Bo Ai Jun Xiong Hongxia Xia Wenqiang Li Fen Ai

Resumo

Fundamento:

O antibiótico quimioterápico antraciclina doxorrubicina (DOX) pode induzir cardiotoxicidade cumulativa e levar à disfunção cardíaca. RNAs não codificantes longos (lncRNAs) podem funcionar como importantes reguladores na lesão miocárdica induzida por DOX.

Objetivo:

Este estudo tem como objetivo investigar o papel funcional e o mecanismo molecular do RNA antisense lncRNA OXCT1 1 (OXCT1-AS1) na lesão celular miocárdica induzida por DOX in vitro.

Métodos:

Cardiomiócitos humanos (AC16) foram estimulados com DOX para induzir um modelo de lesão celular miocárdica. A expressão de OXCT1-AS1, miR-874-3p e BDH1 em células AC16 foi determinada por RT-qPCR. A viabilidade das células AC16 foi medida pelo ensaio XTT. A citometria de fluxo foi empregada para avaliar a apoptose de células AC16. Western blotting foi utilizado para avaliar os níveis proteicos de marcadores relacionados à apoptose. O ensaio repórter de luciferase dupla foi conduzido para verificar a capacidade de ligação entre miR-874-3p e OXCT1-AS1 e entre miR-874-3p e BDH1. O valor de p<0,05 indicou significância estatística.

Resultados:

A expressão de OXCT1-AS1 foi diminuída em células AC16 tratadas com DOX. A superexpressão de OXCT1-AS1 reverteu a redução da viabilidade celular e a promoção da apoptose celular causada pela DOX. OXCT1-AS1 está ligado competitivamente ao miR-874-3p para regular positivamente o BDH1. A superexpressão de BDH1 restaurou a viabilidade das células AC16 e suprimiu a apoptose celular sob estimulação com DOX. A derrubada do BDH1 reverteu a atenuação da apoptose de células AC16 mediada por OXCT1-AS1 sob tratamento com DOX.

Conclusão:

LncRNA OXCT1-AS1 protege células miocárdicas humanas AC16 da apoptose induzida por DOX através do eixo miR-874-3p/BDH1.

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O Treinamento Resistido Atenua a Remodelação Cardíaca Induzida por uma Dieta Hiperlipídica em Roedores: Uma Revisão Sistemática

Alexandre Martins Oliveira Portes et al. Sebastião Felipe Ferreira Costa Luciano Bernardes Leite Victor Neiva Lavorato … Denise Coutinho de Miranda Anselmo Gomes de Moura Leôncio Lopes Soares Mauro César Isoldi Antônio José Natali

Resumo

Fundamento

A obesidade está associada ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares e constitui um grave problema de saúde pública. Em modelos animais, a alimentação com uma dieta hiperlipídica (DH) compromete a estrutura e a função cardíaca e promove estresse oxidativo e apoptose. O treinamento resistido (TR), entretanto, tem sido recomendado como coadjuvante no tratamento de doenças cardiometabólicas, incluindo a obesidade, porque aumenta o gasto energético e estimula a lipólise.

Objetivo

Na presente revisão sistemática, nosso objetivo foi avaliar os benefícios do TR no coração de ratos e camundongos alimentados com DH.

Métodos

Foram identificados estudos originais por meio de busca nas bases de dados PubMed, Scopus e Embase de dezembro de 2007 a dezembro de 2022. O presente estudo foi conduzido de acordo com os critérios estabelecidos pelo PRISMA e registrado no PROSPERO (CRD42022369217). O risco de viés e a qualidade metodológica foram avaliados pelo SYRCLE e CAMARADES, respectivamente. Os estudos elegíveis incluíram artigos originais publicados em inglês que avaliaram desfechos cardíacos em roedores submetidos a mais de 4 semanas de TR e controlados por um grupo controle sedentário alimentado com DH (n = 5).

Resultados

Os resultados mostraram que o TR atenua o estresse oxidativo cardíaco, a inflamação e o estresse do retículo endoplasmático. Também modifica a atividade de marcadores de remodelamento estrutural, apesar de não alterar parâmetros biométricos, parâmetros histomorfométricos ou a função contrátil dos cardiomiócitos.

Conclusão

Nossos resultados indicam que o TR parcialmente neutraliza o remodelamento cardíaco adverso induzido pela DH, aumentando a atividade dos marcadores de remodelamento estrutural; elevando a biogênese mitocondrial; reduzindo o estresse oxidativo, marcadores inflamatórios e estresse do retículo endoplasmático; e melhorando os parâmetros hemodinâmicos, antropométricos e metabólicos.

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O Treinamento Físico Resistido Atenua as Disfunções Ventriculares Esquerdas em Modelo de Hipertensão Arterial Pulmonar

Leôncio Lopes Soares et al. Luciano Bernardes Leite Luiz Otávio Guimarães Ervilha Bruna Aparecida Fonseca da Silva … Maíra Oliveira de Freitas Alexandre Martins Oliveira Portes Leonardo Mateus Teixeira Rezende Filipe Rios Drummond Miguel Araújo Carneiro-Júnior Mariana Machado Neves Emily Correna Carlo Reis Antônio José Natali

Resumo

Fundamento

A hipertrofia e a dilatação do ventrículo direito observadas na hipertensão arterial pulmonar (HAP) prejudicam a dinâmica do ventrículo esquerdo (VE) achatando o septo interventricular.

Objetivo

Investigar se o treinamento físico resistido (TFR) de intensidade baixa a moderada é benéfico para funções contráteis do VE e de cardiomiócitos em ratos durante o desenvolvimento de HAP induzida por monocrotalina (MCT).

Métodos

Foram usados ratos Wistar machos (Peso corporal: ~ 200 g). Para avaliar o tempo até o possível surgimento de insuficiência cardíaca (ou seja, ponto de desfecho), os ratos foram divididos em dois grupos, hipertensão com sedentarismo até a insuficiência (HSI, n=6) e hipertensão com treinamento até a insuficiência (HTI, n=6). Para testar os efeitos do TFR, os ratos foram divididos entre grupos de controle sedentários (CS, n=7), hipertensão com sedentarismo (HS, n=7) e hipertensão com treinamento (HT, n=7). A HAP foi induzida por duas injeções de MCT (20 mg/kg, com um intervalo de 7 dias). Os grupos com treinamento foram submetidos a um protocolo de TFR (subir escadas; 55-65% da máxima carga carregada), 5 dias por semana. A significância estatística foi definida em p <0,05.

Resultados

O TFR prolongou o ponto de desfecho (~25%), melhorou a tolerância ao esforço físico (~55%) e atenuou as disfunções de contratilidade de VE e de cardiomiócitos promovidas pela MCT preservando a fração de ejeção e o encurtamento fracional, a amplitude do encurtamento, e as velocidades de contração e relaxamento nos cardiomiócitos. O TFR também preveniu os aumentos de fibrose e colágeno tipo I no ventrículo esquerdo causados pela MCT, além de manter as dimensões de miócitos e colágeno tipo III reduzidas por MCT.

Conclusão

O TFR de intensidade baixa a moderada é benéfico para funções contráteis de VE e cardiomiócitos em ratos durante o desenvolvimento de HAP induzida por MCT.

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Avaliação Eletrocardiográfica de Recém-Nascidos Normais na Primeira Semana de Vida – Estudo Observacional

Marina de Souza Pimenta et al. Nelson Samesima Carlos Alberto Pastore Vera Lucia Jornada Krebs … Gabriela Nunes Leal Werther Brunow de Carvalho

Resumo

Fundamento

O período neonatal é marcado por muitas alterações importantes no sistema cardiovascular, principalmente na primeira semana de vida. Diferentemente da população adulta, estudos sobre dados de eletrocardiograma (ECG) no período neonatal são escassos. Este é o primeiro estudo a descrever alterações eletrocardiográficas em uma coorte de recém-nascidos com ecocardiogramas normais.

Objetivos

Analisar padrões eletrocardiográficos de uma população de recém-nascidos a termo, sem anomalias morfológicas ou funcionais cardíacas, e comparar os resultados com a literatura.

Métodos

Neste estudo observacional, ecocardiogramas e resultados de ECG de 94 neonatos divididos em três grupos etários (até 24 horas, entre 25 e 72 horas, e entre 73 e 168 horas de vida) foram avaliados e comparados com aqueles descritos por Davignon et al. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Diferenças significativas na direção da onda T foram detectadas nas derivações V1 (p= 0,04), V2 (p= 0,02), V3 (p= 0,008) e V4 (p= 0,005). Houve diferenças entre nossos resultados e a literatura atual na maioria dos parâmetros.

Conclusão

Recém-nascidos a termo com menos de 24 horas de vida apresentaram significativamente mais ondas T positivas que aqueles com mais horas de vida. Encontramos muitas diferenças nos parâmetros de ECG em comparação aos descritos por Davignon et al., particularmente nas amplitudes de P, Q, R, S, duração do QRS, R/S e R+S. Esses achados indicam a necessidade de mais estudos para uma interpretação definitiva do ECG em recém-nascidos.

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Editorial

A Importância dos Estudos de Evolução Temporal Usando Modelos Experimentais de Doenças Cardíacas

Diego Santos Souza et al. Danilo Roman-Campos

De acordo com o American College of Cardiology , a Síndrome de Insuficiência Cardíaca (IC) é definida como uma síndrome clínica complexa que resulta de qualquer comprometimento estrutural ou funcional do enchimento ventricular ou da ejeção de sangue. O agente etiológico da síndrome clínica da IC pode ter diferentes origens, as quais impactam no prognóstico e impõem a necessidade de estratégias de tratamento específicas. Deve-se ressaltar a relevância de dados específicos para enfatizar essas diferenças na IC, incluindo sua evolução temporal. Esta visão é similar à atual diretriz brasileira para IC. Apesar da melhora no tratamento e gestão da IC, com uma redução na taxa de mortalidade geral ao longo do tempo, o número de mortes e os custos econômicos ainda são altos. Em 2014, uma revisão profunda, incluindo 197 países, mostrou que o custo econômico global da IC em 2012 foi estimado em US $ 108 bilhões por ano. É importante ressaltar que os gastos da IC foram muito diferentes em países de alta, média e baixa renda. Por exemplo, entre 2014-2020, os custos médicos totais medianos anuais para atendimento à insuficiência cardíaca foram estimados em US $ 24.383 por paciente nos Estados Unidos da América, enquanto no Brasil em 2015, o custo médio por paciente com IC foi de 1569 US $, considerando a taxa de câmbio de 2015. O alto custo por paciente provavelmente está relacionado à falta de terapias eficazes para melhorar a saúde humana durante a IC. Então, desvendar as bases moleculares da remodelação cardíaca encontrada na doença é um dos principais desafios da medicina cardiovascular.

Nos últimos anos, avanços significativos na compreensão dos mecanismos moleculares da hipertrofia compensada e descompensada e da insuficiência cardíaca em resposta aos sinais de estresse mostraram que muitos fatores extracelulares e vias de sinalização estão envolvidos na remodelação dos cardiomiócitos, as células contráteis funcionais encontradas no tecido cardíaco. Como o curso da IC é etiológico-dependente, é fundamental entender como a síndrome de IC se desenvolve em diferentes modelos. Por exemplo, a dinâmica intracelular do Ca² é modificada nas diferentes etiologias de IC com fração de ejeção reduzida (HFrEF) ou preservada (HFpEF). Em modelos animais de HFpEF e HFrEF diabéticos ou hipertensos, os estudos mostraram que a magnitude e a cinética da liberação de Ca²permanecem inalteradas em ambos os modelos de HFpEF, mas prejudicadas em HFrEF. Embora a densidade da proteína Sarco/retículo endoplasmático Ca² adenosina trifosfatase-2a (SERCA) tenha sido reduzida nesses modelos HFrEF e HFpEF, no modelo HFpEF para hipertensão, isso é compensado pelo aumento da fosforilação PLB (Fosfolamban é uma proteína capaz de modular a SERCA2A), mas não em HFrEF e HFpEF diabéticos, resultando em retardo da recaptação de Ca² intracelular por SERCA.

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Cenário Disfuncional dos Principais Componentes Responsáveis pelo Equilíbrio do Trânsito de Cálcio Miocárdico na Insuficiência Cardíaca Induzida por Estenose Aórtica

Vitor Loureiro da Silva et al. Sérgio Luiz Borges de Souza Gustavo Augusto Ferreira Mota Dijon H. S. Campos … Alexandre Barroso Melo Danielle Fernandes Vileigas Paula Grippa Sant’Ana Priscila Murucci Coelho Silméia Garcia Zanati Bazan André Soares Leopoldo Antônio Carlos Cicogna

Resumo

Fundamento

O remodelamento cardíaco patológico se caracteriza por disfunção diastólica e sistólica, levando à insuficiência cardíaca. Neste contexto, o cenário disfuncional do trânsito de cálcio miocárdico (Ca²⁺) tem sido pouco estudado. Um modelo experimental de estenose aórtica tem sido extensamente utilizado para aprimorar os conhecimentos sobre os principais mecanismos do remodelamento patológico cardíaco.

Objetivo

Entender o processo disfuncional dos principais componentes responsáveis pelo equilíbrio do cálcio miocárdico e sua influência sobre a função cardíaca na insuficiência cardíaca induzida pela estenose aórtica.

Métodos

Ratos Wistar de 21 dias de idade foram distribuídos em dois grupos: controle (placebo; n=28) e estenose aórtica (EaO; n=18). A função cardíaca foi analisada com o ecocardiograma, músculo papilar isolado e cardiomiócitos isolados. No ensaio do músculo papilar, SERCA2a e a atividade do canal de Ca²⁺ do tipo L foram avaliados. O ensaio de cardiomiócitos isolados avaliou o trânsito de cálcio. A expressão proteica da proteínas do trânsito de cálcio foi analisada com o western blot. Os resultados foram estatisticamente significativos quando p <0,05.

Resultados

Os músculos papilares e cardiomiócitos dos corações no grupo EaO demonstraram falhas mecânicas. Os ratos com EaO apresentaram menor tempo de pico do Ca²⁺, menor sensibilidade das miofibrilas do Ca²⁺, prejuízos nos processos de entrada e recaptura de cálcio pelo retículo sarcoplasmático, bem como disfunção no canal de cálcio do tipo L (CCTL). Além disso, os animais com EaO apresentaram maior expressão de SERCA2a, CCTL e trocador de Na⁺/Ca²⁺.

Conclusão

Insuficiência cardíaca sistólica e diastólica devido à estenose aórtica supravalvular acarretou comprometimento da entrada de Ca²⁺ celular e inibição da recaptura de cálcio pelo retículo sarcoplasmático devido à disfunção no CCTL e SERCA2a, assim como mudanças no trânsito de cálcio e na expressão das principais proteínas responsáveis pela homeostase de Ca²⁺ celular.

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Editorial

Uma Nova Via para Oclusão Coronariana com Elabela?

Ricardo Wang et al. Estevão Lanna Figueiredo Fernando Carvalho Neuschwander

A Oclusão coronariana total (OCT) caracteriza-se por uma obstrução com duração estimada em mais de 3 meses e está presente em cerca de 15-18% de todas as coronariografias realizadas. As manifestações clínicas podem variar desde quadros assintomáticos, passando por angina estável, até graus variados de disfunção ventricular. Isto depende principalmente do grau da circulação colateral. Sendo pobre, pode levar a comprometimento da viabilidade dos miócitos e associar-se a vários graus de necrose e/ou miocárdio hibernante. Na presença de colaterais bem desenvolvidas (Rentrop grau III), o paciente pode ser assintomático e ter função contrátil preservada. Portanto, a formação de uma circulação colateral bem desenvolvida, principalmente antes da oclusão do vaso, é fundamental para a preservação dos miócitos.

Apesar dos avanços no tratamento clínico da angina estável, muitos pacientes portadores de OCT são submetidos a procedimentos intervencionistas. Destes, a maioria é encaminhada para cirurgia de revascularização miocárdica ou intervenção coronariana percutânea (ICP) com técnicas mais avançadas, mas também com maior risco de complicações. O estudo de mecanismos potencialmente estimuladores da arteriogênese e angiogênese (formação de circulação colateral) abre oportunidades para o desenvolvimento de medicamentos que, por sua vez, evitariam intervenções desnecessárias e/ou poderiam beneficiar pacientes com sintomas refratários ao tratamento clínico convencional otimizado e que são maus candidatos às intervenções (exemplo: leito distal fino, doença coronariana difusa).

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A Inibição do Metabolismo da Glicose por miR-34a e miR-125b Protege contra a Morte Celular de Cardiomiócitos Causada por Hiperglicemia

Chao-rui Xu et al. Qiu-ju Fang

Resumo

Fundamento:

É sabido que a resistência à insulina e a hiperglicemia são causas patológicas importantes no desenvolvimento de cardiomiopatia diabética (CMD). Entretanto, seus mecanismos moleculares precisos na patogênese da CMD ainda não estão claros.

Objetivos:

Estudos recentes revelam que os microRNAs (miRNAs) desempenham papéis essenciais na patogênese da CMD. Este projeto tem o objetivo de determinar os papéis de miR-34a e miR-125b na morte celular de cardiomiócitos causada por hiperglicemia.

Métodos:

Cardiomiócitos primários de ratos foram isolados e expostos a concentrações de glicose normais e altas. A viabilidade das células foi medida utilizando-se o ensaio MTT. As expressões de miR-34a e miR-125b foram detectadas por qRT-PCR. Alvos potenciais de miR-34a e miR-125b foram previstos pelo , e validados a partir de tecidos cardíacos humanos. Um p<0,05 foi considerado significância estatística.

Resultados:

Demonstra-se neste estudo que o miR-34a e o miR-125b têm resposta celular reduzida no coração humano diabético. Além disso, os dados in vitro de cardiomiócitos primários de ratos demonstraram que o tratamento com glicose alta em curto prazo estimula a expressão de miR-34a e miR-125b. Demonstrou-se que, em condições de glicose alta, os cardiomiócitos de ratos apresentaram metabolismo de glicose intracelular, e a captação de glicose e a produção de lactato aumentaram significativamente. Foi identificado que as principais enzimas metabólicas da glicose, hexoquinase 2 (HK2) e lactato desidrogenase-A (LDHA) eram alvos diretos de miR-125b e miR-34a, respectivamente. A superexpressão de miR-125b e miR-34a poderia evitar a morte de celular de cardiomiócitos causada por hiperglicemia. Por fim, a recuperação de HK2 e LDHA em cardiomiócitos com superexpressão de miR-125b e miR-34a restaurou a sensibilidade de cardiomiócitos à hiperglicemia.

Conclusões:

Nossos resultados propõem um mecanismo molecular para proteção cardiovascular diabética mediada por microRNA e contribuirão para o desenvolvimento de estratégias de tratamento de disfunção cardiovascular associada a diabetes.

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Editorial

Influência do Tratamento com Doxorrubicina no Metabolismo da Heme em Cardiomioblastos: Estudo In Vitro

Mariana Gatto et al. Gustavo Augusto Ferreira Mota

As últimas décadas vem sendo marcadas com potencial avanço no diagnóstico e terapia contra o câncer, gerando queda acentuada na mortalidade e aumento da sobrevida dos pacientes. A doxorrubicina é um fármaco que pertence à família das antraciclinas, uma classe de drogas anticâncer extraídas da estreptomicina. Embora o mecanismo de ação deste fármaco no câncer seja complexo, sabe-se que ele interfere na síntese de DNA e RNA além de induzir a produção de radicais livres que prejudicam a membrana celular e o DNA. Entretanto, muitos dos quimioterápicos utilizados no protocolo de tratamento das neoplasias induzem diversos efeitos colaterais, entre eles a toxicidade cardíaca e repercussões negativas no sistema vascular como isquemia trombolítica, hipertensão arterial, disfunção ventricular e insuficiência cardíaca.^, O efeito cardiotóxico da doxorrubicina é dose-dependente e o principal mecanismo de toxicidade é a indução de estresse oxidativo no miocárdio, com produção elevada de espécies reativas do oxigênio (ROS) e nitrogênio (RNS) que engatilham danos no DNA e desregulação de vários processos intracelulares.

A molécula heme medeia a disponibilidade do ferro e é essencial para inúmeros processos biológicos nos organismos aeróbicos. No sistema cardiovascular desempenha papel crucial na defesa antioxidante, transdução de sinal, transporte de oxigênio, estocagem de hemoglobina e transporte de elétrons mitocondriais. No metabolismo da heme participam quatro enzimas mitocondriais e quatro citoplasmáticas. Para a síntese da heme, a glicina e a succinil coenzima A são condensadas no ácido δ-aminolevulínico (ALA) pela enzimas sintases de ácido aminolevulínico (ALAS), conhecidas como ALAS1 e ALAS2. Já a degradação da heme é realizada por enzimas denominadas heme oxigenase (HOX), que produzem monóxido de carbono, biliverdina e ferro. A isoenzima HOX-1 regula condições fisiológicas normais enquanto que a isoenzima HOX-2 protege células do estresse oxidativo. Por outro lado, estudos experimentais mostraram que elevação dos níveis da proteína heme estão relacionados com aumento do estresse oxidativo e toxicidade em cardiomiócitos.^, No entanto são escassos na literatura trabalhos que verificaram a influência das antraciclinas no metabolismo da proteína heme em cardiomiócitos.

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Os Efeitos da Doxorrubicina na Biossíntese e no Metabolismo do Heme em Cardiomiócitos

Zuoyan Wang et al. Junyi Gao Haobo Teng Jianjun Peng

Resumo

Fundamento

A doxorrubicina está associada à cardiotoxicidade e à morbidade cardíaca tardia. O heme está relacionado ao stress oxidativo celular. Entretanto, sua regulação específica em cardiomiócitos sob os efeitos de doxorrubicina ainda não foi documentada.

Objetivo

Nosso objetivo é avaliar as alterações de enzimas limitantes de velocidade no caminho metabólico do heme sob o efeito de doxorrubicina.

Métodos

Cardiomiócitos H9c2 com doxorrubicina em concentrações diferentes (1, 2, 5, 10μM respectivamente). Os testes de PCR em tempo real e Western Blot foram usados para determinar a expressão de proteína e mRNA para quatro enzimas cruciais (ALAS1, ALAS2, HOX-1, e HOX-2) que regulam o metabolismo do heme celular, e os níveis de heme foram detectados por ELISA. Um p<0,01 foi considerado significativo.

Resultados

Observamos um padrão com alteração dependendo da dose nos níveis de heme nas células H9c2 com o nível mais alto na concentração de 5μM de doxorrubicina, o que ocorreu sincronicamente com o nível mais alto de regulação para cima de ALAS1, bem como as enzimas degenerativas HOX-1 e HOX-2 na expressão de proteína e mRNA. Em contraste, observamos que a ALAS2 foi regulada para baixo gradualmente, inversamente proporcional às concentrações de doxorrubicina.

Conclusão

O aumento da expressão de ALAS1 pode ter um papel na elevação do nível do heme quando o cardiomiócito H9c2 for exposto à doxorrubicina, e pode ser um alvo terapêutico para a toxicidade miocárdica induzida por doxorrubicina. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(2):315-322)

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Editorial

A Fibrose Cardíaca pode Ocorrer antes da Hipertensão Arterial se Tornar Declarada?

A lesão de órgão-alvo (LOA) da hipertensão arterial (HA) no coração modifica o cardiomiócito, o interstício e suas artérias. As alterações que ocorrem na HA incluem hipertrofia do cardiomiócito, a hiperplasia do tecido conjuntivo do arcabouço de sustentação e estímulos de neovascularização dentre outros.^– Essas alterações dependem primordialmente de estímulos do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) e do sistema nervoso simpático (SNS).^– Esses estímulos podem não acometer homogeneamente os rins, o coração, o encéfalo e os vasos sanguíneos. O acometimento do arcabouço leva a produção de colágeno pelos fibroblastos e consequentemente a fibrose intersticial.^–

A partir da publicação de Das MK et al., começamos a correlacionar a presença dos entalhes que formam o QRS fragmentado (fQRS) com condução elétrica não homogênea, decorrente de fibrose miocárdica que pode ser reparadora ou reativa.

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Treinamento Aeróbico Contínuo de Intensidade Moderada Melhora a Contratilidade do Cardiomiócito em Camundongos com Nocaute para o Receptor Β1-Adrenérgico

Aurora Corrêa Rodrigues et al. Antônio José Natali Daise Nunes Queiroz da Cunha Alexandre Jayme Lopes Dantas Costa … Anselmo Gomes de Moura Miguel Araújo Carneiro-Júnior Leonardo Bonato Félix Patrícia Chakur Brum Thales Nicolau Prímola-Gomes

Resumo

Fundamento:

A falta de receptores β₁-adrenérgicos (β₁-AR) cardíacos afeta negativamente a regulação de inotropismo e lusitropismo cardíacos, levando, no longo prazo, a insuficiência cardíaca (IC). Recomenda-se exercício aeróbico contínuo de intensidade moderada (EACM) como adjuvante no tratamento de pacientes com IC.

Objetivo:

Testar os efeitos do EACM nas propriedades contráteis de miócitos do ventrículo esquerdo (VE) de camundongos com nocaute para o receptor β₁-adrenérgico (β₁ARKO).

Método:

Camundongos machos com 4 a 5 meses de idade, wild-type (WT) e β₁ARKO foram divididos em grupos: WT controle (WTc) e treinado (WTt); e β₁ARKO controle (β₁ARKOc) e treinado (β₁ARKOt). Os grupos treinados foram submetidos a regime de EACM (60 min/dia; 60% da velocidade máxima, 5 dias/semana) em esteira rolante, por 8 semanas. Adotou-se P ≤ 0,05 como nível de significância em todas as comparações.

Resultados:

Os animais β₁ARKO (β₁ARKOc + β₁ARKOt) correram uma distância maior do que os animais WT (WTc + WTt) (p < 0,05). Os camundongos β₁ARKO apresentaram maiores pesos corporal (PC), do coração (PCo) e do ventrículo esquerdo (PVE), assim como PCo/PC e PVE/PC do que os camundongos WT. Entretanto, o EACM não afetou tais parâmetros. Os miócitos do VE de camundongos β₁ARKO apresentaram maiores (p < 0,05) amplitude e velocidades de contração e relaxamento do que os dos camundongos WT. Além disso, o EACM aumentou (p < 0,05) a amplitude e as velocidades de contração e relaxamento nos camundongos β₁ARKO.

Conclusão:

O EACM melhora a contratilidade do miócito do VE de camundongos β₁ARKO. Tal achado confirma o valor terapêutico desse tipo de treinamento físico para o tratamento de doenças cardíacas envolvendo dessensibilização ou redução de β₁-AR.

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Efeitos Protetores Induzidos pela Melatonina nos Cardiomiócitos Contra Lesões de Reperfusão Parcialmente Através da Modulação Dde IP3R e SERCA por Meio da Ativação de ERK1

Shunying Hu et al. Pingjun Zhu Hao Zhou Ying Zhang Yundai Chen

Resumo

Fundamento:

A melatonina é um hormônio neuroendócrino sintetizado principalmente pela glândula pineal que é indicado para prevenir efetivamente a lesão de reperfusão miocárdica. Não está claro se a melatonina protege a função cardíaca da lesão de reperfusão através da modulação da homeostase do cálcio intracelular.

Objetivo:

Demonstrar que a melatonina protege contra a lesão de reperfusão miocárdica através da modulação de IP3R e SERCA para manter a homeostase de cálcio por meio da ativação de ERK1 em cardiomiócitos.

Métodos:

Foram realizados experimentos in vitro usando células H9C2 submetidas a indução de hipoxia / reoxigenação simulada (H/R). O nível de expressão de ERK1, IP3R e SERCA foi avaliado por Western Blots. A apoptose de cardiomiócitos foi detectada por TUNEL. A coloração de faloidina foi utilizada para avaliar a alteração da organização de filamentos de actina dos cardiomiócitos. Fura-2 / AM foi utilizado para medir a concentração intracelular de Ca²⁺. Realizando experiências in vivo, a expressão miocárdica de IP3R e SERCA foi detectada por coloração com imunofluorescência usando modelo de isquemia miocárdica / reperfusão (I/R) em ratos.

Resultados:

resultados in vitro mostraram que a melatonina induz a ativação de ERK1 em cardiomiócitos contra H/R que foi inibida por PD98059 (inibidor de ERK1). Os resultados mostraram que a melatonina inibe a apoptose dos cardiomiócitos e melhora a organização do filamento de actina em cardiomiócitos contra H/R, pois ambas poderiam ser revertidas pela PD98059. A melatonina mostrou reduzir a sobrecarga de cálcio, além de inibir a expressão de IP3R e promover a expressão de SERCA através da via ERK1 em cardiomiócitos contra H/R. A melatonina induziu menor IP3R e maior expressão de SERCA no miocárdio que foram revertidas pela PD98059.

Conclusão:

a cardioproteção induzida pela melatonina contra lesão de reperfusão é pelo menos parcialmente através da modulação de IP3R e SERCA para manter a homeostase de cálcio intracelular via ativação de ERK1.

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Comunicação Breve

Propriedades Elétricas de Cardiomiócitos Isolados em um Modelo Animal em Ratos com Deficiência de Tiamina

Artur Santos-Miranda et al. Jader Santos Cruz Danilo Roman-Campos

Na sociedade moderna, a deficiência de tiamina (DT) ainda é uma condição médica importante ligada à função cardíaca alterada. Há relatos contraditórios sobre o impacto da DT sobre a fisiologia do coração, especialmente no contexto da excitabilidade cardíaca. A fim de resolver essa questão em particular, nós utilizamos de um modelo de DT para investigar as propriedades elétricas de cardiomiócitos isolados das diferentes sub-regiões do miocárdio de ratos, epicárdio e endocárdio, por meio da técnica de “patch clamp”. Nenhum dos dois tipos de célula estudados apresentou diferenças significativas na morfologia do potencial de ação e corrente transitória rápida de saída de potássio. Com base em nossos resultados, podemos concluir que a DT não induz grande remodelamento elétrico em miócitos cardíacos isolados tanto nas células do endocárdio quanto nas do epicárdio.

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Artigo Original

Influência de prolongados períodos de obesidade sobre a expressão gênica miocárdica

Ana Paula Lima-Leopoldo et al. André Soares Leopoldo Danielle Cristina Tomaz Silva André Ferreira do Nascimento … Dijon Henrique Salomé de Campos Renata de Azevedo Melo Luvizotto Silvio Assis de Oliveira Júnior Carlos Roberto Padovani Célia Regina Nogueira Antonio Carlos Cicogna

FUNDAMENTO: Vários autores mostraram que a deterioração da função cardíaca associa-se com o grau e a duração da obesidade. Os padrões de expressão gênica após longos períodos de obesidade precisam ser estabelecidos. OBJETIVO: Este estudo testou a hipótese de que a exposição prolongada à obesidade leva à redução nos níveis de RNAm de proteínas envolvidas na homeostase do Ca2+ miocárdico. Além disso, este estudo avaliou se uma diminuição no hormônio tireoidiano causava redução na expressão de RNAm. MÉTODOS: Ratos Wistar machos de 30 dias de idade foram distribuídos em dois grupos: controle (C) e obeso (Ob). O grupo C recebeu uma dieta padrão e o grupo Ob recebeu dietas hiperlipídicas por 15, 30 e 45 semanas. A obesidade foi definida pelo índice de adiposidade. A expressão gênica foi avaliada por PCR em tempo real quantitativa. RESULTADOS: O índice de adiposidade foi maior no grupo Ob do que no C em todas as etapas. Enquanto a obesidade nas semanas 15 e 45 determinou uma redução no RNAm de Ca2+-ATPase do retículo sarcoplasmático (SERCA2a), trocador Na+/Ca2+ (NCX) e calsequestrina (CSQ), observou-se aumento da expressão do RNAm de canal de Ca2+ do tipo L, receptor de rianodina, SERCA2a, fosfolamban (PLB), NCX e CSQ após a semana 30, em comparação ao grupo C. Não houve associação significativa entre os níveis de T3 e a expressão de RNAm. CONCLUSÕES: Nossos dados indicam que a obesidade por curtos ou longos períodos de tempo pode promover alteração na expressão gênica de proteínas reguladoras da homeostase do Ca2+ sem influência do hormônio tireoidiano

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Expressão imunoistoquímica de diferenciação e crescimento celular em cardiomiócitos de neonatos

Tarcísio Fulgêncio Alves da Silva et al. Greyce Kelly de Souza Mona Adalgisa Simões Francisco Cesar Pabis Lucia de Noronha

FUNDAMENTO: As alterações cardíacas na fase de transição do coração fetal para a vida extrauterina vêm sendo exploradas por inúmeras pesquisas em animais, e os mecanismos celulares responsáveis por essas modificações ainda não estão bem documentado em seres humanos. OBJETIVO: Avaliar o mecanismo de diferenciação celular em cardiomiócitos ocorridas nos primeiros dias de vida, por meio da análise imunoistoquímica de proteínas envolvidas com processos de proliferação e contração muscular, em amostras de miocárdio de recém-natos humanos. MÉTODO: Estudo transversal de amostras parafinadas de miocárdio provenientes de banco de necropsias de recémnascidos humanos, divididos em dois grupos amostrais: recém-nascidos a termo que foram a óbito com no máximo dois dias de vida (NEO1) com 10 casos, e recém- nascidos a termo que foram a óbito entre três e 10 dias de vida (NEO2) com 14 casos, a fim de seguir uma linha de tempo que contemplasse a fase de transição da circulação fetal a vida extrauterina. As amostras foram estudadas em tissue microarray e os anticorpos utilizados foram o Ki67, PCNA, PTEN, Bcl2 (proliferação) e HHF35 e actina sarcomérica (proteínas contráteis). RESULTADOS: Foi encontrada diferença com o Ki67 p = 0,02, HHF35 p < 0,01 e actina sarcomérica p = 0,02, e a expressão do Ki67 foi mais alta no grupo NEO1 e a expressão do HHF35 e da actina sarcomérica foi mais alta no grupo NEO2. CONCLUSÃO: Os resultados sugerem que os cardiomiócitos apresentam uma característica proliferativa (Ki67) nos NEO1 e que essa vai, seguindo uma linha temporal, sendo substituída por um caráter de diferenciação (HHF35 e actina sarcomérica) nos NEO2.

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Morfologia e contratilidade em cardiomiócitos de ratos com baixo desempenho para o exercício físico

Judson Fonseca Quintão Júnior et al. Antônio José Natali Miguel Araújo Carneiro Júnior Cynthia Aparecida de Castro … Lucas Rios Drummond Victor Neiva Lavorato Leonardo Bonato Felix Jader dos Santos Cruz Thales Nicolau Prímola-Gomes

FUNDAMENTO: A capacidade aeróbica é fundamental para o desempenho físico, e a baixa capacidade aeróbica está relacionada ao desencadeamento de diversas doenças cardiovasculares. OBJETIVO: Comparar a contratilidade e a morfologia de cardiomiócitos isolados de ratos com baixo desempenho e desempenho padrão para o exercício físico. MÉTODOS: Ratos Wistar, com 10 semanas de idade, foram submetidos a um protocolo de corrida em esteira até a fadiga, e foram divididos em dois grupos: Baixo Desempenho (BD) e Desempenho Padrão (DP). Em seguida, após eutanásia, o coração foi removido rapidamente e, por meio de dissociação enzimática, os cardiomiócitos do ventrículo esquerdo foram isolados. O comprimento celular e dos sarcômeros e a largura dos cardiomiócitos foram medidos usando-se um sistema de detecção de bordas. Os cardiomiócitos isolados foram estimulados eletricamente a 1 e 3 Hz e a contração celular foi medida registrando-se a alteração do seu comprimento. RESULTADOS: O comprimento celular foi menor no grupo BD (157,2 ± 1,3µm; p < 0,05) em relação ao DP (161,4 ± 1,3 µm), sendo o mesmo resultado observado para o volume dos cardiomiócitos (BD, 25,5 ± 0,4 vs. DP, 26,8 ± 0,4 pL; p < 0,05). Os tempos para o pico de contração (BD, 116 ± 1 vs. DP, 111 ± 2ms) e para o relaxamento total (BD, 143 ± 3 vs. DP, 232 ± 3 ms) foram maiores no grupo BD. CONCLUSÃO: Conclui-se que os miócitos do ventrículo esquerdo dos animais de baixo desempenho para o exercício físico apresentam menores dimensões que os dos animais de desempenho padrão, além de apresentarem perdas na capacidade contrátil.

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Uso de fluorescência em um método de dissector modificado para estimar o número de miócitos no tecido cardíaco

Rômulo Dias Novaes et al. Arlete Rita Penitente André Talvani Antônio José Natali … Clóvis Andrade Neves Izabel Regina Santos Costa Maldonado

FUNDAMENTO: Métodos convencionais de dissector atualmente requerem consideráveis custos financeiros, técnicos e operacionais para estimar o número de células, incluindo cardiomiócitos, em uma área de 3D. OBJETIVO: Usar a microscopia de fluorescência em um método de dissector modificado para determinar o número de miócitos no tecido cardíaco em condições normais e patológicas. MÉTODOS: O estudo empregou camundongos Wistar machos com quatro meses de idade e peso de 366,25 ± 88,21 g randomizados em grupos controles (GC, n = 8) e infectados (GI, n = 8). Os animais do GI foram inoculados com cepa Y de T. cruzi (300.000 tripomastigotas/50 g). Após oito semanas, os animais foram pesados e sacrificados. Os Ventrículos Esquerdos (VE) foram removidos para análise estereológica da densidade numérica de cardiomiócitos (Nv [c]) e o número total dessas células no VE (N [c]). Esses parâmetros foram estimados usando um dissector fluorescente (DF) e comparados com os métodos convencionais de dissector óptico (DO) e dissector físico (DFi). RESULTADOS: Em ambos os métodos de dissector, os animais do GI apresentaram queda significativa de Nv[c] e N[c] em comparação com os animais do GC (P > 0,05). Uma correlação forte, igual ou superior a 96%, foi obtida entre DF, DO e DFi. CONCLUSÃO: O método DF parece ser igualmente confiável para determinar Nv[c] e N[c] em condições normais e patológicas, apresentando algumas vantagens em relação aos métodos convencionais de dissector: redução de cortes histológicos e imagens na análise estereológica, redução do tempo de análise das imagens, a construção de DF em microscópios simples, utilizando o modo de epifluorescência, distinção de planos de dissector em ampliações inferiores.

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Inibição da corrente de cálcio tipo L por tramadol e enantiômeros em miócitos cardíacos de ratos

Emiliano Medei et al. Juliana M. Raimundo José Hamilton M. Nascimento Margarete M. Trachez … Roberto T. Sudo Gisele Zapata-Sudo

FUNDAMENTO: O tramadol é um analgésico de ação central cujo mecanismo de ação envolve a ativação de um receptor opioide. Anteriormente, mostramos que o tramadol e seus enantiômeros apresentavam um efeito inotrópico negativo sobre o músculo papilar no qual o (+)-enantiômero era mais potente que (-)- e (±)-tramadol. OBJETIVO: No presente trabalho, investigamos os efeitos do tramadol e seus enantiômeros na corrente de cálcio tipo L (I Ca-L). MÉTODOS: Os experimentos foram realizados em miócitos ventriculares isolados de ratos Wistar utilizando a técnica de patch-clamp com configuração de célula inteira. RESULTADOS: O tramadol (200 µM) reduziu a amplitude de pico do I Ca-L em potenciais de 0 a +50 mV. Em 0 mV, a I Ca-L foi reduzida em 33,7 ± 7,2%. (+)- e (-)-tramadol (200 µM) produziram uma inibição semelhante da I Ca-L, na qual a amplitude do pico foi reduzida em 64,4 ± 2,8% e 68,9 ± 5,8%, respectivamente a 0 mV (P > 0,05). O tramadol, (+)- e (-)-tramadol mudaram a inativação de estado estacionário de I Ca-L para potenciais de membrana mais negativos. Além disso, tramadol e (+)-tramadol alteraram significativamente a curva de recuperação dependente de tempo da I Ca-L para a direita e reduziram a recuperação de I Ca-L da inativação. A constante de tempo foi aumentada de 175,6 ± 18,6 a 305,0 ± 32,9 ms (P < 0,01) para o tramadol e de 248,1 ± 28,1 ms para 359,0 ± 23,8 ms (P < 0,05) para o (+)-tramadol. O agonista do receptor µ-opioide (DAMGO) não tem nenhum efeito na I Ca-L. CONCLUSÃO: A inibição da I Ca-L induzida por tramadol e seus enantiômeros não teve relação com a ativação de receptores opioides e poderia explicar, pelo menos em parte, seu efeito inotrópico negativo cardíaco.

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Treinamento em natação atenua a disfução contrátil de cardiomiócitos de ratos diabéticos

Márcia Ferreira da Silva et al. Maria do Carmo Gouveia Pelúzio Paulo Roberto dos Santos Amorim Vitor Neiva Lavorato … Natália Pereira do Santos Luiz Henrique Marchesi Bozi Arlete Rita Penitente Daniel Luciano Falkoski Felipe Gomes Berfort Antonio Jose Natali

FUNDAMENTO: O diabete experimental promove disfunção contrátil em cardiomiócitos, mas os efeitos do treinamento em natação nesta disfunção não são conhecidos. OBJETIVO: Testar os efeitos de um programa de treino em natação (PTN) sobre a disfunção contrátil de cardiomiócitos de ratos com diabete experimental. MÉTODOS: Ratos Wistar (idade: 30 dias; peso corporal médio: 84,19 g) com diabete induzida por estreptozotocina (60 mg/kg de peso corporal; glicemia > 300 mg/dl) foram alocados em diabéticos sedentários (DS, n = 10) e diabéticos exercitados (DE, n = 13). Animais da mesma idade e peso serviram de controles sedentários (CS, n = 10) e controles exercitados (CE, n = 06). Os animais DE e CE foram submetidos a um PTN (05 dias/semana, 90 min/dia), por 08 semanas. Os miócitos do ventrículo esquerdo (VE) foram isolados e estimulados eletricamente a 3,0 Hz em temperatura ambiente (∼ 25º C). RESULTADOS: O diabete reduziu a função contrátil nos cardiomiócitos dos animais em relação aos controles (i.e., menor amplitude de contração, maior tempo de contração e relaxamento). O PTN atenuou a redução na amplitude de contração (CS, 11 ± 0,2% vs DE, 11,6 ± 0,2%), o tempo para o pico de contração (CS, 319 ± 5,8 ms vs DE, 333 ± 4,8 ms) e o tempo para 50% de relaxamento (CS, 619 ± 22,2 ms vs DE, 698 ± 18,6 ms) dos cardiomiócitos dos animais diabéticos. O diabete reduziu as dimensões dos cardiomiócitos, porém, o PTN minimizou a redução da largura e volume celular, sem alterar o comprimento. CONCLUSÃO: O programa de treino em natação atenuou a disfunção contrátil dos miócitos do VE de ratos com diabete experimental.

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Morfometria do miocárdio humano em indivíduos senis

José Antonio Cardoso et al. Ana Elisa Toscano Tetsuo Tashiro Cláudio Antonio Ferraz de Carvalho Sílvia Regina Arruda de Moraes

OBJETIVO: Realizar uma avaliação quantitativa nas células do miocárdio humano de indivíduos senis, nas regiões ventriculares direita, esquerda e septal. MÉTODOS: Foram utilizados cinco corações de cadáveres de indivíduos sem enfermidades cardíacas, de ambos os sexos, com idade entre 67 e 87 anos. Foram avaliados os seguintes parâmetros: área da secção transversa unitária do miócito (a o mioc); comprimento do perímetro unitário do miócito (l o mioc); volume unitário do miócito (v o mioc); densidade volumétrica dos miócitos (Vv mioc); número de miócitos por unidade de volume (Nmm ^³mio). Na análise estatística utilizou-se o teste “t” de Student. RESULTADOS: A análise das diferenças (p<0,05) entre as regiões ventriculares direita (VD), esquerda (VE) e septal (S) do coração humano revelou que os valores da a o mioc mostraram-se menores no VD (1,51 ± 0,10 µm²) e no S (1,55 ± 0,07 µm²) em relação ao VE (1,84 ± 0,24 µm²). Os valores do l o mioc também se apresentaram menores no S (5,11 ± 0,46 µm) em relação VE (6,2 ± 0,97 µm). Do mesmo modo, o v o mioc e a Vv mioc apresentaram valores menores no VD (88,75 ± 25,37 µm ³; 0,39 ± 0,03%) em relação ao VE (122,41 ± 16,31 µm ³; 0,41 ± 0,01%). CONCLUSÃO: Os resultados obtidos mostram que podem ocorrer modificações nas dimensões da miocélula da parede ventricular esquerda durante a fase senescente, entretanto, essas diferenças são sutis e parecem significar a adaptação do tecido às mudanças funcionais que se instalam no decorrer da vida.

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