Testes Genéticos

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Relato de Caso

Cardiomiopatia Dilatada Associada a Nova Variante Truncada da Filamina C Mimetizando Amiloidose Cardíaca: Um Desafio Diagnóstico

Kelson Kemuel Confessor de Sousa et al. Ferdinand Gilbert Saraiva da Silva Maia Rosiane Viana Zuza Diniz Carla Karini R. A. Costa … Beatriz Andrade da Costa Fabio Mastrocola

Introdução

As filaminas interligam os filamentos de actina e formam uma ampla rede em células dos músculos cardíaco e esquelético ao ancorar proteínas de membrana ao citoesqueleto. A filamina C, codificada pelo gene FLNC, é uma das três proteínas relacionadas à filamina, e se liga a várias proteínas no disco Z do sarcômero. Mutações no FLNC foram inicialmente relacionadas a miopatia miofibrilar esquelética, mas atualmente são reconhecidas como associadas a fenótipos de cardiomiopatia dilatada (CMD) e arritmogênica, com herança autossômica dominante e penetrância estimada em 92-97%, e estão incluídas no rastreio genético de pacientes com cardiopatia arritmogênica e morte súbita. A prevalência de variantes patogênicas da FLNC é de 1–4,5% entre pacientes com CMD e até 6% em pacientes com cardiomiopatia arritmogênica.^,

Descrevemos o caso de um paciente com uma nova variante truncada no gene da filamina C com fenótipo de CMD que, durante acompanhamento clínico e investigação etiológica, apresentou exames de imagem mimetizando amiloidose cardíaca.

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Review Article

Genética das Cardiomiopatias: Uma Revisão para o Cardiologista

Fernando Luis Scolari et al. Henrique Iahnke Garbin Thais Mariel Andara Beuren Felipe Cerqueira Matheus … Ricardo Mourilhe-Rocha Marcelo Imbroinise Bittencourt

Resumo

Cardiomiopatias, doenças miocárdicas sem outros fatores causais como hipertensão ou doença arterial coronária, já foram consideradas raras, mas têm visto um aumento de diagnósticos devido aos avanços em imagem e à conscientização clínica. Categorizações recentes baseadas em fenótipos predominantes, como cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia ventricular esquerda não dilatada, cardiomiopatia restritiva e cardiomiopatia ventricular direita arritmogênica destacam sua complexidade. A caracterização do fenótipo é desafiadora devido às características sobrepostas entre diferentes cardiomiopatias, tornando o teste genético indispensável, pois oferece insights sobre etiologia, riscos e tratamentos orientadores. Avanços na acessibilidade de testes e diretrizes de classificação padronizadas facilitaram a detecção precoce, permitindo intervenções como modificações no estilo de vida e regimes de medicamentos direcionados para mitigar riscos. As diretrizes atuais recomendam testes genéticos para todos os pacientes com cardiomiopatia. Esta revisão elucida variantes genéticas subjacentes aos distintos fenótipos de cardiomiopatia, permitindo diagnósticos e tratamentos precisos.

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Revisão

Desafios e Aplicações dos Testes Genéticos na Cardiomiopatia Dilatada: Genótipo, Fenótipo e Implicações Clínicas

Silas Ramos Furquim et al. Bianca Linnenkamp Natália Quintella Sangiorgi Olivetti Fernando Rabioglio Giugni … Layara Fernanda Vicente Pereira Lipari Fernanda Almeida Andrade José Eduardo Krieger

Resumo

Os testes genéticos para cardiomiopatia dilatada (CMD) apresentam uma positividade de até 40%, mas há uma grande heterogeneidade genética e outros desafios decorrentes de expressividade variável e penetrância incompleta. O heredograma é fundamental para diferenciar os casos de CMD esporádica e familiar, por meio da avaliação do histórico familiar. A CMD familiar apresenta um rendimento maior nos testes genéticos, mas a CMD esporádica não exclui a possibilidade de causa genética. Alguns genes têm fenótipos específicos, sendo o gene da Lamina ( LMNA ) o mais fortemente associado a um fenótipo de arritmias malignas e quadros de insuficiência cardíaca (IC) avançada. A presença de uma variante genética causal também pode ajudar na avaliação prognóstica, identificando quadros mais graves e com menores taxas de remodelamento reverso em comparação com indivíduos com genótipo negativo. As diretrizes atuais recomendam a avaliação e aconselhamento genético em indivíduos com CMD, além do rastreamento em cascata nos familiares de primeiro grau nos casos em que há uma ou mais variantes identificadas, sendo uma oportunidade para o diagnóstico e tratamento precoces. Familiares com genótipo positivo e fenótipo negativo são candidatos à avaliação seriada, com periodicidade que varia conforme a idade. O genótipo também auxilia na indicação individualizada de cardiodesfibrilador implantável e em recomendações quanto à atividade física e planejamento familiar. Estudos em curso esclarecem progressivamente os detalhes das relações genótipo/fenótipo de um grande número de variantes e fazem com que a genética molecular esteja cada vez mais presente na prática clínica.

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Review Article

Medicina de Precisão em Cardiomiopatias

Fernando Rabioglio Giugni et al. José Eduardo Krieger

Resumo

A Medicina de Precisão é uma abordagem clínica inovadora que se utiliza de uma ampla gama de dados para avaliar pacientes, incluindo informações genéticas e moleculares. Graças ao avanço tecnológico e à redução de custos, novas tecnologias têm sido incorporadas à prática clínica, como os métodos de sequenciamento de nova geração. Recentemente, as diretrizes clínicas recomendam o uso de testes genéticos em pacientes com cardiomiopatias, o que pode ter um grande impacto no diagnóstico etiológico, prognóstico, tratamento e rastreamento familiar. Além disso, biomarcadores obtidos através de exames de imagem, wearables e ômicas estão se tornando cada vez mais relevantes na prática clínica, trazendo benefícios significativos para pacientes com cardiomiopatias. Perspectivas promissoras para novos tratamentos utilizando RNA de interferência, células pluripotentes e edição gênica devem fazer parte do arsenal terapêutico nas próximas décadas. No entanto, ainda existem desafios a serem superados, como a necessidade de capacitação profissional, a implementação de fluxos adequados no sistema de saúde e o custeamento das tecnologias. Com base nesse contexto, esta revisão tem como objetivo abordar diferentes aspectos da Medicina de Precisão e sua relevância para a área de Cardiomiopatias.

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Artigo Original

Rastreamento para Hipercolesterolemia Familiar em Pequenos Municípios: A Experiência do Programa HipercolBrasil em 11 Municípios Brasileiros

Cinthia Elim Jannes et al. Júnea Paolucci Paiva Silvino Pãmela Rodrigues de Souza Silva Isabella Ramos Lima … Mauricio Teruo Tada Theo Gremen Mimary Oliveira Raul D. Santos José Eduardo Krieger Alexandre da Costa Pereira

Resumo

Fundamento

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética dominante que se caracteriza por níveis sanguíneos elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), e está associada à ocorrência de doença cardiovascular precoce. No Brasil, o HipercolBrasil, que é atualmente o maior programa de rastreamento em cascata para HF, já identificou mais de 2.000 indivíduos com variantes genéticas causadoras de HF. A abordagem padrão baseia-se no rastreamento em cascata de casos índices referidos, indivíduos com hipercolesterolemia e suspeita clínica de HF.

Objetivos

Realizar rastreamento direcionado de 11 pequenos municípios brasileiros com suspeita de alta prevalência de indivíduos com HF.

Métodos

A seleção dos municípios ocorreu de 3 maneiras: 1) municípios em que houve suspeita de efeito fundador (4 municípios); 2) municípios em uma região com altas taxas de infarto do miocárdio precoce, conforme descrito pelo banco de dados do Sistema Único de Saúde (2 municípios); e 3) municípios geograficamente próximos a outros municípios com alta prevalência de indivíduos com HF (5 municípios). A significância estatística foi considerada como valor p < 0,05.

Resultados

Foram incluídos 105 casos índices e 409 familiares de primeiro grau. O rendimento dessa abordagem foi de 4,67 familiares por caso índice, o qual é significativamente melhor (p < 0,0001) do que a taxa geral do HipercolBrasil (1,59). Identificamos 36 CIs com variante patogênica ou provavelmente patogênica para HF e 240 familiares de primeiro grau afetados. Conclusão: Nossos dados sugerem que, uma vez detectadas, regiões geográficas específicas justificam uma abordagem direcionada para a identificação de aglomerações de indivíduos com HF.

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Viewpoint

Teste Genético na Amiloidose: Para quem?

Paulo Vinicius Ramos Souza et al. Fabio Fernandes Felix José Alvarez Ramires

Nos últimos anos, o reconhecimento do acometimento cardíaco pela deposição de substância amiloide vem ganhando destaque. A então chamada amiloidose cardíaca (AC) tem se mostrado causa de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada mais prevalente do que em outras décadas, ainda que seu diagnóstico seja um desafio constante.

Com a evolução do conhecimento fisiopatológico dessa doença e os relevantes progressos nos seus métodos diagnósticos, particularmente no campo da imagem cardiovascular, houve uma contribuição significativa para a identificação mais precoce da AC, assim como uma mudança consistente no curso natural da doença, uma vez que assistimos ao surgimento de terapias capazes de prolongar a sobrevida destes pacientes.

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Artigo Original

Preditores de Recrutamento Familiar em um Programa de Rastreamento Genético em Cascata para Hipercolesterolemia Familiar

Pãmela Rodrigues de Souza Silva et al. Cinthia Elim Jannes Theo G. M. Oliveira Luz Marina Gómez Gómez … José E. Krieger Raul D. Santos Alexandre Costa Pereira

Resumo

Fundamento:

O rastreamento genético em cascata é o método mais economicamente viável para a identificação de indivíduos com hipercolesterolemia familiar, mas as melhores estratégias para o recrutamento de indivíduos em risco em um programa de rastreamento deste tipo não são inteiramente conhecidas.

Objetivo:

Identificar os melhores preditores de recrutamento familiar em rastreamento genético, usando características derivadas de probandos testados.

Métodos:

Foram inscritos 183 casos índices com resultado genético positivo, que tiveram familiares rastreados de janeiro de 2011 a julho de 2015. A variável de resposta foi o número de familiares para cada caso índice inscrito. Todas as variáveis do estudo foram baseadas em características clínicas e socioeconômicas derivadas dos casos índices. O tamanho do efeito das variáveis preditoras foi obtido de modelo linear geral utilizando função de associação de regressão binomial negativa. A significância foi considerada com p < 0,05.

Resultados:

A média de idade dos casos índices ao ingressar no programa foi de 50 anos; 78,1% dos indivíduos relataram conhecimento de familiares com dislipidemia. O nível médio de LDL-colesterol inicial foi de 316 ± 90 mg/dL. Origem de referência por meio do site do programa em cascata vs. cuidados terciários, LDL-colesterol do caso índice e história familiar de níveis elevados de LDL-colesterol foram preditores independentes associados a um maior número de familiares inscritos.

Conclusões:

Programas de rastreamento genético em cascata da hipercolesterolemia familiar podem prever o recrutamento da família com base nas características do caso índice. Esta informação pode ser útil para criar abordagens de rastreamento melhores e mais eficazes para indivíduos em risco.

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Brief Communication

Heterozigose Composta no Gene SCN5A em Criança – Há Associação com Gravidade da Doença?

Luciana Sacilotto et al. Hindalis Ballesteros Epifanio Francisco Carlos da Costa Darrieux Fanny Wulkan … Theo Gremen Mimary Oliveira Denise Tessariol Hachul Alexandre da Costa Pereira Mauricio Ibrahim Scanavacca

Resumo

A heterozigose composta é descrita em arritmias hereditárias, geralmente associada a um fenótipo mais grave. Relatos dessa ocorrência em pacientes com síndrome de Brugada ainda são raros. Neste estudo, descrevemos o caso de uma criança com a combinação de duas novas variantes distintas no gene SCN5A, apresentando disfunção do nó sinusal, flutter e fibrilação atrial, intervalo HV prolongado, padrão tipo 1 espontâneo de Brugada na idade pré-puberal e história familiar de morte súbita.

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