MicroRNAs

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Editorial

Cardiomiopatia Diabética: Desvendando Mecanismos Fisiopatológicos por Meio de RNAs não Codificantes

Elida Paula Benquique Ojopi et al. Éder Anderson Rodrigues Gustavo Augusto Ferreira Mota Marina Politi Okoshi Luana Urbano Pagan

A cardiomiopatia diabética (CMD) é uma complicação grave do diabetes mellitus (DM) caracterizada por alterações que resultam em remodelamento cardíaco com disfunção ventricular e, eventualmente, insuficiência cardíaca, na ausência de outras condições como hipertensão arterial, valvopatias, doença arterial coronariana e cardiopatias congênitas. A CMD se desenvolve independentemente de outros fatores de risco cardiovasculares e está associada a alterações metabólicas, incluindo hiperglicemia e hiperlipidemia. Vários mecanismos contribuem para a patogênese da CMD, tais como sinalização insulínica cardíaca desregulada, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, inflamação e alterações no equilíbrio de cálcio. Apesar de sua crescente prevalência, os mecanismos pelos quais a CMD se desenvolve permanecem amplamente não elucidados, e um tratamento eficaz ainda é necessário.

RNAs não codificantes (ncRNAs) são produtos da transcrição que não são traduzidos em proteínas, apresentando uma ampla diversidade quanto à biogênese, tamanho, forma e função. Os ncRNAs mais extensivamente estudados são os microRNAs (miRNAs) e os RNAs longos não codificantes (lncRNAs). Atualmente, é amplamente aceito que ncRNAs com mais de 200 nucleotídeos de comprimento são classificados como lncRNAs. Os miRNAs pertencem a uma classe mais ampla de ncRNAs conhecida como “pequenos RNAs”, definidos por seu tamanho (20–28 nucleotídeos) e associação com proteínas da família Argonauta (Ago). Esses pequenos RNAs atuam como guias, direcionando as proteínas Ago para ácidos nucleicos-alvo, a fim de induzir o silenciamento gênico. miRNAs e lncRNAs regulam diversos processos envolvidos na CMD, incluindo estresse oxidativo, inflamação, apoptose e autofagia. Por isso, têm sido explorados como potenciais biomarcadores e alvos terapêuticos.^,

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ABC

Artigo Original

Biomarcadores Potenciais na Fibrose Miocárdica: Uma Análise Bioinformática

Wang Cheng-Mei et al. Gang Luo Ping Liu Wei Ren Sijin Yang

Resumo

Fundamento

A fibrose miocárdica (FM) ocorre durante o início e a progressão da doença cardiovascular, e o diagnóstico precoce da FM é benéfico para melhorar a função cardíaca, mas há uma falta de pesquisa sobre biomarcadores precoces da FM.

Objetivos

Utilizando técnicas de bioinformática, identificamos potenciais biomarcadores para FM.

Métodos

Os conjuntos de dados relacionados à FM foram obtidos do banco de dados Gene Expression Omnibus (GEO). Após o processamento dos dados, genes diferencialmente expressos foram rastreados. Genes diferencialmente expressos foram enriquecidos e, subsequentemente, interação proteína-proteína (PPI) foi realizado para analisar os genes diferenciais. Os miRNAs associados e fatores de transcrição foram previstos para esses genes centrais. Finalmente, a validação ROC foi realizada nos genes centrais para determinar sua especificidade e sensibilidade como potenciais biomarcadores. O nível de significância adotado foi de 5% (p < 0,05).

Resultados

Um total de 91 genes diferencialmente expressos foram identificados, e a análise PPI produziu 31 genes centrais. A análise de enriquecimento mostrou que apoptose, colágeno, matriz extracelular, adesão celular e inflamação estavam envolvidos na FM. Cento e quarenta e dois miRNAs potenciais foram identificados. Os fatores de transcrição JUN, NF-κB1, SP1, RELA, SRF e STAT3 foram enriquecidos na maioria dos alvos principais. Por fim, IL11, GADD45B, GDF5, NOX4, IGFBP3, ACTC1, MYOZ2 e ITGB8 tiveram maior precisão diagnóstica e sensibilidade na predição de FM com base na análise da curva ROC.

Conclusão

Oito genes, IL11, GADD45B, GDF5, NOX4, IGFBP3, ACTC1, MYOZ2 e ITGB8, podem servir como biomarcadores candidatos para FM. Processos como apoptose celular, síntese de proteína de colágeno, formação de matriz extracelular, adesão celular e inflamação estão implicados no desenvolvimento da FM.

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IJCS

Viewpoint

The Role of MicroRNAs in the Pathogenesis of Chagas Disease

Cristiane Tefe-Silva et al. Laura de Oliveira Teixeira Laura Ramos Durigan Maria Clara Silva Cardoso … Maria Laura de Castro Davi Paula Altieri Pin Stephanie Milanez Veronica Cestari Lourenço Thálita Cristina de Sousa Beine Eloisa Yara Araujo Clemente

Abstract

Chagas disease (CD) is caused by the protozoan Trypanosoma cruzi and affects about six to seven million individuals worldwide. The distribution of cases is concentrated mainly throughout Latin America, especially in rural areas. This study aims to evaluate microRNAs (miRNAs) as indicators in CD diagnosis for possible contributions to its management. This is a literature review study, carried out in the PubMed, SciELO, Bireme Library, NCBI, Science Direct, and Embase databases, through which a total of 12 articles were included for qualitative analysis. The discussion of this review was based on the thematic axes regarding the modulation of T. cruzi in the immune system and the expression of miRNAs, their production and action, the modulation mechanism of host gene expression, how they act as biomarkers, the importance of miRNAs in the diagnosis of CD, and how their regulation occurs in Chronic Chagas Cardiomyopathy (CCC). Moreover, T. cruzi infection is associated with the downregulation of several miRNAs, which directly related to the findings of hypertrophy and fibrosis. When quantified, these could be used as consistent indicators for CD to support the diagnosis of patients with CD complications, as well as a possible therapeutic target. However, the need for clinical studies that evaluate the usefulness of this biomarker in humans is emphasized, considering that in the present study, only experimental in vitro studies were evaluated, reflecting a lack of studies with practical applicability.

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IJCS

Original Article

miR-27a/b Level is Associated with ABCA1 Expression and is a Potential PBMC-Based Biomarker for Coronary Artery Disease

Farshad Mirzavi et al. Safieh Ebrahimi Arezoo Rajabian Hossein Hosseini Behnam Alipoor

Abstract

Background:

Coronary artery disease (CAD) is the most common form of cardiac disease with high morbidity and mortality rates.

Objectives:

In this study, we evaluated the expression of miR-27a and miR-27b as biomarkers in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of patients with CAD and investigated its correlation with cholesterol-efflux transporter, ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1).

Method:

This study was performed on 54 men with CAD and 51 healthy, sex- and age-matched control participants. The expression of miR-27a/b and ABCA1 genes in PBMCs were measured by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). The protein expression of ABCA1 was assessed by Western blotting. Concurrently, the specificity and sensitivity of miR-27a/b was evaluated through receiver operating characteristic (ROC) curve. The significance level adopted in the statistical analysis was 5%.

Results:

We found that miR-27a and miR-27b expression were significantly increased, while both mRNA and protein expression of ABCA1 were markedly reduced in the PBMCs of CAD patients in comparison to non-CAD controls. miR-27a/27b expression was also shown to be inversely correlated with ABCA1. ROC analysis showed that the miR-27a had an area under the ROC curve (AUC) of about 92.6 (sensitivity 83.3٪ and specificity 86.6٪) and miR-27b had an AUC of about 93.0 (sensitivity 86.6٪ and specificity 80.0 (%, suggesting the diagnostic potential of miR-27a/b in CAD patients.

Conclusions:

Our data suggested a possible role of miR-27a/b in CAD pathogenesis. Additionally, we proposed that miR-27a/b expression in PBMCs may have potential clinical implications in the diagnosis of CAD patients, but further validations in large cohorts are required.

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ABC

Revisão

Treinamento com Exercício Físico e Doença de Chagas: Função Potencial dos MicroRNAs

Alex Cleber Improta-Caria et al. Roque Aras Júnior

Resumo

A doença de Chagas (DC) é causada pelo Trypanosoma Cruzi. Esse parasita pode infectar vários órgãos do corpo humano, especialmente o coração, causando inflamação, fibrose, arritmias e remodelação cardíaca, e promovendo a cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) no longo prazo. Entretanto, poucas evidências científicas elucidaram os mecanismos moleculares que regulam os processos fisiopatológicos nessa doença. Os microRNAs (miRNAs) são reguladores de expressão gênica pós-transcricional que modulam a sinalização celular, participando de mecanismos fisiopatológicos da DC, mas o entendimento dos miRNAs nessa doença é limitado. Por outro lado, há muitas evidências científicas demonstrando que o treinamento com exercício físico (TEF) modula a expressão de miRNAs, modificando a sinalização celular em indivíduos saudáveis. Alguns estudos também demonstram que o TEF traz benefícios para indivíduos com DC, porém esses não avaliaram as expressões de miRNA. Dessa forma, não há evidências demonstrando o papel do TEF na expressão dos miRNAs na DC. Portanto, essa revisão teve o objetivo de identificar os miRNAs expressos na DC que poderiam ser modificados pelo TEF.

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Editorial

Exercício e Modulação de MicroRNA do Alho Envolvidos na Cardiopatia Diabética

Aline Regina Ruiz Lima

O diabetes melito (DM) é um importante fator de risco para distúrbios cardiovasculares e desenvolvimento de AVC e está associado ao aumento da morbidade e mortalidade. A prevalência de diabetes está aumentando em um ritmo alarmante em todo o mundo. Na verdade, de acordo com estimativas da International Diabetes Federation, espera-se que 552 milhões de pessoas sejam diabéticas em 2030. Embora uma cura definitiva, com um manejo adequado, não esteja prevista, os pacientes diabéticos podem atenuar o desenvolvimento de complicações sérias que reduzem a qualidade e a expectativa de vida. Diante de uma taxa considerável de complicações de ocorrência e prognóstico, estudos com foco em tratamentos de alta eficiência e baixa toxicidade são de grande importância.

Os microRNA são pequenos RNA não codificantes que controlam a expressão gênica e participam de muitos processos fisiopatológicos. Atualmente, essas pequenas moléculas estão recebendo muita atenção, pois são universalmente reconhecidas como reguladores importantes da expressão gênica e como principais controladores de vários processos biológicos e patológicos. São mediadores intracelulares essenciais em vários processos celulares, como inflamação, metabolismo mitocondrial, apoptose, entre outros. Portanto, os miRNA podem ser alvos potenciais para o tratamento de algumas doenças crônicas. Além disso, essas moléculas também podem ser utilizadas como biomarcadores precoces, uma vez que são liberadas na urina e no sangue quando em presença de lesão tecidual. Recentemente, verificou-se que os miRNA também estão envolvidos em distúrbios cardiovasculares, sendo que especialmente aqueles que prejudicaram a angiogênese foram observados.

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ABC

Original Article

O Efeito do Alho e de Exercícios Físicos Voluntários na Angiogênese Cardíaca no Diabetes: O Papel do miRNA-126 e do miRNA-210

Roya Naderi et al. Gisou Mohaddes Mustafa Mohammadi Alireza Alihemmati … Amirmahdi Khamaneh Rafighe Ghyasi Rana Ghaznavi

Resumo

Fundamento:

O diabetes mellitus (DM) é um dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares, levando à disfunção endotelial e inibição da angiogênese. O miRNA-126 e o miRNA-210 promovem a resposta angiogênica em células endoteliais.

Objetivo:

O presente estudo buscou explorar o efeito do alho e de exercícios físicos voluntários, isoladamente ou em conjunto, nas expressões do miRNA-126 e do miR-210 e na angiogênese cardíaca em ratos com diabetes tipo 1.

Métodos:

Ratos Wistar machos foram divididos em cinco grupos (n = 7): Controle, Diabetes, Diabetes+Alho, Diabetes+Exercícios e Diabetes+Alho+Exercícios. Introduziu-se diabetes nos animais por estreptozotocina (ip, 50 mg/kg). Os ratos foram então alimentados com homogenato de alho fresco cru (250 mg/kg), ou foram submetidos a exercícios voluntários, ou a uma combinação de alho e exercícios voluntários, durante 6 semanas. As expressões do miRNA-126 e do miRNA-210 no miocárdio foram determinadas por PCR em tempo real, e o perfil lipídico sérico foi medido por kits enzimáticos. A angiogênese foi avaliada por imunocoloração por PECAM-1/CD31 no miocárdio

Resultados:

O diabetes reduziu a expressão do miRNA-126 cardíaco e da angiogênese (p < 0,05). Por outro lado, houve um aumento da expressão do miRNA-210 no miocárdio dos animais diabéticos (p < 0,001). No entanto, tais efeitos foram revertidos com alho ou exercícios voluntários (p < 0,01). Além disso, o tratamento de ratos diabéticos conjuntamente com alho e exercícios voluntários teve um efeito adicional sobre as expressões do miRNA-126 e do miRNA-210 (p < 0,001). Além disso, tanto os exercícios voluntários quanto o alho melhoraram significativamente os perfis lipídicos séricos (p < 0,001).

Conclusões:

A indução de diabetes diminuiu a angiogênese no miocárdio, enquanto nosso tratamento com exercícios voluntários de longa duração e alho melhorou a angiogênese miocárdica. Estas alterações devem-se, possivelmente, ao aumento das expressões do miRNA-126 e do miRNA no miocárdio.

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ABC

Artigo de Pesquisa

Papel dos microRNAs 221/222 na Liberação de Óxido Nítrico Induzida por Estatinas em Células Endoteliais Humanas

Alvaro Cerda et al. Cristina Moreno Fajardo Rodrigo Gouveia Basso Mario Hiroyuki Hirata Rosario Dominguez Crespo Hirata

Fundamento:

O óxido nítrico (NO) tem sido amplamente associado com proteção cardiovascular através de melhoria da função endotelial. Recentemente, novas evidências sobre a modulação do NO na liberação de microRNAs (miRs) têm sido relatadas, o que poderia estar envolvido com efeitos pleiotrópicos dependentes de estatinas, incluindo propriedades anti-inflamatórias relacionadas com a função do endotélio vascular.

Objetivo:

Avaliar os efeitos dos medicamentos redutores de colesterol, incluindo os inibidores da síntese de colesterol, atorvastatina e sinvastatina, e o inibidor da absorção de colesterol, ezetimiba, na liberação de NO, expressão do mRNA do NOS3 e miRs potencialmente envolvidos na biodisponibilidade do NO.

Métodos:

Células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC) foram expostas à atorvastatina, sinvastatina ou ezetimiba (0 a 5,0 μM). As células foram submetidas à extração do RNA total e quantificação relativa de mRNA do NOS3 e dos miRs-221,-222 e -1303 por qPCR. A liberação de NO foi medida em sobrenadantes por ozônio-quimioluminescência.

Resultados:

Ambas as estatinas aumentaram os níveis de NO e a expressão do mRNA do NOS3, mas nenhum efeito foi observado em relação ao tratamento com ezetimiba. A atorvastatina, sinvastatina e ezetimiba regularam negativamente a expressão do miR-221, enquanto que o miR-222 reduziu somente após o tratamento com atorvastatina. A magnitude da redução de miR-221 e miR-222 após tratamento com estatinas correlacionou com o incremento nos níveis de mRNA do NOS3. Nenhuma influência foi observada sobre a expressão do miR-1303 após os tratamentos.

Conclusão:

A liberação de NO pelas células endoteliais é aumentada por estatinas, mas não pelo inibidor da absorção de colesterol ezetimiba. Nossos resultados fornecem novas evidências sobre a participação dos miRs regulatórios 221/222 na liberação de NO mediada por estatinas. Embora a ezetimiba não tenha modulado os níveis de NO, a regulação negativa do miR-221 poderia envolver efeitos potenciais sobre a função endotelial.

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ABC

Revisão

Exercício físico e microRNAs: novas fronteiras na insuficiência cardíaca

Miguel Morita Fernandes-Silva et al. Vagner Oliveira Carvalho Guilherme Veiga Guimarães Fernando Bacal Edimar Alcides Bocchi

Embora recentemente tenha sido questionado o impacto do exercício na sobrevida de pacientes com insuficiência cardíaca, o treinamento físico melhora a qualidade de vida, a capacidade funcional, a inflamação, a função autonômica e a função endotelial. Nos últimos anos, vem crescendo o interesse em um grupo de pequenos RNAs não codificadores de proteína chamados microRNAs. Estudos têm demonstrado que a expressão dessas moléculas se modifica em diversas condições patológicas, como a hipertrofia miocárdica, a isquemia miocárdica e a insuficiência cardíaca, e, quando ocorre melhora clínica, elas parecem se normalizar. Com o potencial de aplicabilidade prática, já foram identificados marcadores que poderão ser úteis na avaliação diagnóstica e prognóstica da insuficiência cardíaca, como o miR-423-5p. Além disso, resultados de estudos experimentais indicam haver possíveis efeitos terapêuticos dos microRNAs. Implicados na regulação da expressão genética durante o desenvolvimento fetal e no indivíduo adulto, os microRNAs aumentam ou diminuem no coração em resposta a estresse fisiológico, injúria ou sobrecarga hemodinâmica. Assim, o estudo do comportamento dessas moléculas no exercício físico vem trazendo informações importantes quanto aos efeitos dessa modalidade terapêutica e representa uma nova era no entendimento da insuficiência cardíaca. Esta revisão tem por objetivo integrar as evidências sobre microRNAs na insuficiência cardíaca com maior relevância no estudo do exercício físico.

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ABC

Revisão

MicroRNAs: um novo paradigma no tratamento e diagnóstico da insuficiência cardíaca?

Vagner Oliveira-Carvalho et al. Vitor Oliveira Carvalho Miguel Morita Silva Guilherme Veiga Guimarães Edimar Alcides Bocchi

MicroRNAs (miRNAs) são um grupo recém-descoberto de pequenos RNAs, não codificantes, que representam uma das áreas mais estimulantes da ciência médica moderna por modularem uma enorme e complexa rede regulatória da expressão dos genes.Recentemente, linhas de evidências sugerem que os miRNAs desempenham um papel crucial na patogênese da insuficiência cardíaca. Alguns miRNAs altamente expressos no coração como o miR-1, miR-133 e miR-208 estão fortemente associados ao desenvolvimento da hipertrofia cardíaca, enquanto o exato papel de miR-21 no sistema cardiovascular permanece controverso. Os níveis séricos de miRNAs circulantes como o miR-423-5p estão sendo avaliados como potenciais biomarcadores no diagnóstico e prognóstico da insuficiência cardíaca.Por outro lado, a manipulação dos níveis de miRNAs usando técnicas como os mimetizadores de miRNAs (miRmimics) e miRNAs antagônicos(antagomiRs) está tornando cada vez mais evidente o enorme potencial dos miRNAs como promissoras estratégias terapêutica sna insuficiência cardíaca.

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