Transtirretina

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Editorial

Silenciar ou Estabilizar: Eis a Questão

A cardiomiopatia por transtirretina amiloide (ATTR-CM) era anteriormente considerada uma doença progressiva inevitável, com desfechos devastadores. Os médicos frequentemente a desconsideravam, visto que o arsenal terapêutico disponível era muito limitado. Historicamente, os tratamentos ofereciam principalmente alívio sintomático, sem alterar a progressão da doença. Felizmente, a última década nos trouxe tratamentos modificadores da doença com o potencial de transformar o curso da ATTR-CM.

Em nível molecular, a ATTR-CM se desenvolve quando a transtirretina (TTR), geralmente uma proteína transportadora estável para tiroxina e vitamina A, se dissocia de sua configuração tetramérica em monômeros e fibrilas amiloides que se acumulam no miocárdio. Duas classes principais de fármacos têm sido estudadas para o tratamento da ATTR-CM: estabilizadores e silenciadores. Estabilizadores, como tafamidis e acoramidis, atuam estabilizando a configuração tetrâmera da TTR, prevenindo assim sua degradação e subsequente deposição de fibrilas amiloides.^, Em contraste, silenciadores, como patisiran e vutrisiran, inibem a produção hepática de TTR por meio de mecanismos de interferência de RNA, reduzindo essencialmente a fonte do precursor amiloide.^, Historicamente, o estudo ATTR-ACT foi o primeiro ensaio de Fase III a demonstrar que um medicamento para ATTR-CM, o tafamidis, poderia reduzir a mortalidade por todas as causas, dando aos estabilizadores uma vantagem competitiva. No entanto, com classes de medicamentos mais novas, qual opção é a melhor para nossos pacientes?

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ABC

Editorial

Patisirana no Tratamento da Amiloidose Cardíaca: Bom para o Mundo e Bom para o Brasil

Humberto Villacorta

Patisirana é um agente terapêutico de interferência de RNA usado no tratamento da amiloidose mediada por transtirretina (amiloidose ATTR), uma condição caracterizada pelo acúmulo de fibrilas amiloides da proteína transtirretina (TTR) mal dobradas nos tecidos.^– Conforme mostrado na , o mecanismo de ação difere de medicamentos anteriores, como o tafamidis, que promove a estabilização da proteína TTR, em vez da inibição da síntese.^, Patisirana usa um mecanismo que envolve um pequeno RNA de interferência para atingir especificamente o RNA mensageiro (mRNA) responsável pela produção da proteína TTR no fígado. Ele ativa o complexo de silenciamento induzido por RNA, que promove a degradação do mRNA da TTR. Ao degradar o mRNA da TTR, a patisirana reduz efetivamente a síntese da proteína TTR no fígado. Isso leva à diminuição dos níveis das formas normal e mutante da TTR.^–

Os efeitos da patisirana na amiloidose cardíaca foram avaliados no estudo APOLLO B, que foi um ensaio clínico de fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo envolvendo 360 pacientes diagnosticados com amiloidose ATTR hereditária ou selvagem com cardiomiopatia, com o objetivo de avaliar os efeitos do tratamento na função cardíaca e na qualidade de vida. O desfecho primário foi uma alteração em relação ao valor basal na capacidade funcional avaliada pelo teste de caminhada de 6 minutos (TC6) em 12 meses. A distância percorrida no TC6 diminuiu ao longo do tempo em ambos os grupos, mas foi atenuada no grupo patisirana (alteração média −8,15 vs −21,35 m, no grupo patisirana e placebo, respectivamente). A qualidade de vida avaliada pelo Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City – Resumo Geral (KCCQ-OS) melhorou no grupo Patisirana e declinou no grupo placebo. Em uma análise de desfecho secundário, não foi observada diferença no desfecho combinado de morte por qualquer causa, eventos cardiovasculares ou alteração no TC6. Uma análise exploratória constatou que a patisirana atenuou o aumento dos biomarcadores cardíacos NT-proBNP e troponina I.

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ABC

Artigo Original

Tratamento com Patisirana na Subpopulação Brasileira do Estudo de Fase 3 APOLLO-B em Amiloidose por Transtirretina com Cardiomiopatia: Análise Post Hoc

Claudio Tinoco Mesquita et al. Pedro Schwartzmann Edileide Barros Correia Marcus V. Simões … Andreia Biolo Daniel Rodriguez Duque Patrick Y. Jay Fábio Fernandes

Resumo

Fundamento

A patisirana reduziu rapidamente a transtirretina e preservou a capacidade funcional em pacientes com amiloidose por transtirretina com cardiomiopatia (ATTR-CM) no estudo Fase 3 APOLLO-B (NCT03997383).

Objetivos

Avaliar a eficácia e segurança da patisirana (análise post hoc) na subpopulação brasileira do APOLLO-B.

Métodos

Pacientes foram randomizados 1:1 para patisirana 0,3 mg/kg ou placebo uma vez a cada 3 semanas por 12 meses. O desfecho primário foi a alteração em relação ao período basal (ARPB) na capacidade funcional (teste de caminhada de 6 minutos [6MWT]) no mês 12. Desfechos secundários incluíram ARPB no mês 12 do escore Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS). Desfechos exploratórios incluíram ARPB em biomarcadores cardíacos e na escala de Perugini durante cintilografia com 99m-Tecnécio pirofosfato.

Resultados

Quarenta e dois pacientes foram incluídos no Brasil (patisirana, n=20; placebo, n=22). Patisirana demonstrou benefício no 6MWT e nos escores KCCQ-OS vs. placebo; ARPB (intervalo de confiança [IC] de 95%) no 6MWT (mediana) e escores KCCQ-OS (média dos mínimos quadrados) foram -2,0 m (-58,5; 42,9) e 9,37 (1,93; 16,81) pontos com patisirana vs. -30,1 m (-72,2; 3,5) e 2,62 (-4,68; 9,92) pontos para o placebo. Para biomarcadores cardíacos, a alteração média da razão em relação ao período basal (IC 95%) para peptídeo natriurético tipo B pró-hormonal N-terminal e troponina I foi de 1,31 (1,06; 1,61) e 1,12 (0,94; 1,34) para patisirana e 1,71 (1,39; 2,10) e 1,28 (1,08; 1,53) para placebo, respectivamente. A escala de Perugini melhorou em 11/18 (61,1%) pacientes e 0/10 pacientes com patisirana e placebo, respectivamente. Não houve mortes no grupo patisirana vs. 3 mortes no grupo placebo.

Conclusão

A eficácia e a segurança da patisirana em pacientes brasileiros com ATTR-CM foram consistentes com as da população global do APOLLO-B. Os achados são descritivos devido ao pequeno número de pacientes.

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Editorial

ATTRv: uma Doença Multissistêmica Requer uma Abordagem Multiprofissional

Carolina Lavigne Moreira et al. Wilson Marques Júnior

Variantes patogênicas do gene da transtiretina (TTRv) resultam na produção de fibrilas amiloidogênicas que se depositam no espaço extracelular de muitos tecidos, resultando em uma doença multissistêmica amiloidogênica (ATTRv). Podem ser afetados diversos tecidos em diferentes combinações, incluindo os nervos periféricos e o sistema cardíaco, que tipicamente são os principais alvos, mas também os rins, olhos, sistema gastrointestinal, sistema nervoso central e estruturas musculoesqueléticas.

A ATTRv é uma doença progressiva que resulta em óbito, aproximadamente, num período de 8 a 15 anos após o início da doença, ainda mais rapidamente quando o sistema cardíaco é envolvido precocemente. Porém, a história natural da doença tem mudado com a introdução de tratamentos que, por meio de diferentes mecanismos, diminuem a produção de fibrilas amiloides.

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Silenciar ou Estabilizar: Eis a Questão

Patisirana no Tratamento da Amiloidose Cardíaca: Bom para o Mundo e Bom para o Brasil

Tratamento com Patisirana na Subpopulação Brasileira do Estudo de Fase 3 APOLLO-B em Amiloidose por Transtirretina com Cardiomiopatia: Análise Post Hoc

Resumo

Fundamento

Objetivos

Métodos

Resultados

Conclusão

ATTRv: uma Doença Multissistêmica Requer uma Abordagem Multiprofissional

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