Análise da Randomização Mendeliana

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Artigo Original

Investigando o Papel Causal das Citocinas Inflamatórias no Desenvolvimento de Doenças Cardiovasculares, Renais e Metabólicas

Mengjin Hu et al. Zhaoting Gong Xiaosong Li Chunlin Yin

Resumo

Fundamento

Estudos observacionais têm relacionado citocinas inflamatórias a distúrbios cardiometabólicos; no entanto, ainda não está claro se essas associações refletem efeitos causais em sistemas orgânicos interconectados.

Objetivos

Este estudo de randomização mendeliana (RM) investiga a causalidade entre 91 citocinas inflamatórias e disfunção multiorgânica nos sistemas cardiovascular, renal e metabólico na era da síndrome cardiovascular-renal-metabólica (CKM).

Métodos

Foram obtidos instrumentos genéticos associados a 91 citocinas inflamatórias do painel Olink Target Inflammation em 11 grupos de ascendência europeia.A método da foi considerado a principal análise, complementadas por análises de sensibilidade, incluindo os métodos MR-Egger e da mediana ponderada.

Resultados

Os níveis de citocinas inflamatórias previstos geneticamente mostraram amplas associações causais em diversas características relacionadas à matriz extracelular (CKM). Especificamente, 31 citocinas foram associadas a desfechos cardiovasculares, 26 a características renais, 10 a características relacionadas à obesidade e 21 a características relacionadas ao diabetes, totalizando 60 citocinas com pelo menos uma associação significativa. Notavelmente, FGF5 e IL6 emergiram como reguladores paradoxais, exercendo efeitos opostos em diferentes sistemas orgânicos, enquanto o MCSF foi consistentemente identificado como um amplificador de risco pan-vascular para doenças cardiovasculares.

Conclusões

Esta análise abrangente de RM revela uma heterogeneidade causal substancial nos efeitos das citocinas inflamatórias nos sistemas cardiovascular, renal e metabólico. Esses achados destacam a importância clínica da modulação inflamatória específica para cada tecido e contexto, apoiando o desenvolvimento de estratégias terapêuticas de precisão para a síndrome de CKM.

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Editorial

Evidências Genéticas Reforçam o Papel Causal do Tabagismo na Parada Cardíaca

José S. L. Patané et al. Fernando R. Giugni

Indo além da associação – mas não além da incerteza

Uma inovação central deste estudo é o uso de RM para avaliar o papel causal tanto do tabagismo quanto da poluição do ar na parada cardíaca. As abordagens epidemiológicas convencionais frequentemente têm dificuldade em isolar o efeito de uma única exposição, pois múltiplos fatores de risco tendem a ocorrer simultaneamente. Por exemplo, viver em um ambiente poluído está frequentemente associado a um nível socioeconômico mais baixo, acesso limitado a serviços de saúde e condições de vida precárias. Da mesma forma, o tabagismo é comumente relacionado a outros comportamentos prejudiciais à saúde, incluindo alimentação inadequada e redução da atividade física.

A RM supera essas limitações utilizando polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) como variáveis instrumentais. Como as variantes genéticas são alocadas aleatoriamente na concepção e permanecem fixas ao longo da vida, elas são em grande parte independentes de fatores confundidores ambientais e comportamentais. Essa estrutura simula efetivamente um experimento aleatório natural, permitindo uma estimativa mais precisa dos efeitos da exposição ao longo da vida e fortalecendo a interpretação causal.

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Artigo Original

Associação Causal entre Células Imunes Mediadas por Metabólitos Plasmáticos e Infarto do Miocárdio: Um Estudo de Randomização Mendeliana

Yue Liu et al. Xing Chen Yingzhi Liu Yvwen Lu … Yun Zhu Lingli Chen Jie Li

Resumo

Fundamento

O infarto do miocárdio (IM), um evento cardiovascular agudo, tem sido associado, em estudos anteriores, a respostas imunes e metabólitos. No entanto, a relação causal entre células imunes e IM, bem como o papel mediador dos metabólitos plasmáticos, ainda não foram claramente confirmados.

Objetivos

Análise sistemática da associação causal entre 731 células imunes e IM, bem como os papéis mediadores de 1400 metabólitos plasmáticos.

Métodos

A análise de randomização mendeliana (RM) bidirecional foi utilizada para explorar a relação causal entre células imunes e IM, e análises de mediação em uma e duas etapas foram realizadas para identificar metabólitos plasmáticos. Os métodos de análise incluíram variância inversa ponderada (VIP) (p<0,05), mediana ponderada (p<0,05), moda simples (p<0,05), moda ponderada (p<0,05), regressão MR-Egger (p0,05) e MR-PRESSO (p>0,05) para avaliar a confiabilidade dos resultados. Os SNPs associados a células imunes e metabólitos foram submetidos à seleção de genes utilizando o banco de dados STRING, seguida por análise de enriquecimento.

Resultados

Um total de 44 células imunes foram identificadas com associação causal com o IM (p<0,05), dentre as quais o HLA DR em células dendríticas (ebi-a-GCST90002106) apresentou a significância mais forte (p0,05). Metabólitos plasmáticos, incluindo os níveis de glicuronídeo de ácido deoxicólico, a razão fosfato/N-acetilneuraminato e a glicosilceramida, desempenharam um papel mediador entre as células imunes e o IM, com efeitos de mediação de 7,0%, 4,6% e 6,6%, respectivamente. A análise do banco de dados STRING identificou oito genes-chave e uma via de sinalização que potencialmente conectam os fenótipos imunes e os três metabólitos (p<0,05).

Conclusões

Este estudo identificou uma relação causal entre células imunes e IM. Os metabólitos níveis de glicuronídeo de ácido deoxicólico, razão fosfato/N-acetilneuraminato e glicosilceramida desempenharam um papel mediador parcial nessa relação causal.

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Artigo Original

Relação Causal entre Características das Células Sanguíneas e Doença Cardíaca Valvar: Um Estudo de Randomização Mendeliana com Duas Amostras

Xiaoli Wu et al. Yufeng Li Jinyu Tian

Resumo

Fundamento

A patogênese da doença cardíaca valvar (DCV) permanece incerta, o que destaca a necessidade de mais pesquisas sobre os fatores de risco.

Objetivos

Explorar as possíveis relações causais entre as características das células sanguíneas e quatro tipos de doenças valvares cardíacas: doença cardíaca reumática, doença da válvula mitral, doença da válvula aórtica e doença da válvula tricúspide.

Métodos

Este estudo utilizou estatísticas resumidas de GWAS em larga escala e uma abordagem de randomização mendeliana de duas amostras, analisando treze características de células sanguíneas como exposições e quatro fenótipos de DCV como desfechos. O principal método de randomização mendeliana foi a variância inversa ponderada (IVW), complementada pelos métodos MR-Egger, mediana ponderada e moda ponderada, com extensas análises de sensibilidade para verificar a confiabilidade dos resultados, onde um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Dentre as treze características das células sanguíneas examinadas, a contagem de neutrófilos apresentou associação causal positiva com doença da valva mitral (OR = 1,46, IC 95%: 1,16-1,85, p < 0,001) utilizando o método IVW. Esse achado foi corroborado pelo método MR-Egger (OR = 1,73, IC 95%: 1,09-2,75, p = 0,02), reforçando a evidência dessa relação causal. Para essa análise, 253 variantes genéticas robustas foram utilizadas como variáveis instrumentais. Adicionalmente, o volume corpuscular médio (VCM) apresentou associação causal negativa com doença da valva tricúspide (OR = 0,65, IC 95%: 0,44-0,96, p = 0,03) utilizando o método IVW, com base em 268 variáveis instrumentais. Outras características das células sanguíneas não apresentaram relações causais significativas com a DCV. Uma análise de sensibilidade abrangente corroborou a robustez dos nossos resultados.

Conclusões

Os resultados deste estudo sugerem um possível envolvimento causal da contagem de neutrófilos e do VCM no desenvolvimento de doenças da válvula mitral e da válvula tricúspide, respectivamente.

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Artigo Original

Um Estudo de Randomização Mendeliana de Duas Amostras sobre Poluição do Ar/Tabagismo e Parada Cardíaca

Xuelin Tian et al. Yu Wang Qingzhao Tan Liying Liu

Resumo

Fundamento

Estudos observacionais sugeriram uma ligação entre poluição do ar/tabagismo e parada cardíaca (PC); no entanto, o papel causal da poluição do ar/tabagismo na PC permanece incerto.

Objetivos

Este estudo teve como objetivo elucidar a associação causal entre poluição do ar/tabagismo e PC usando uma abordagem de randomização mendeliana (RM) de duas amostras.

Métodos

Este estudo utilizou dados resumidos de estudos de associação genômica ampla (GWAS). A análise primária empregou o método de ponderação pela variância inversa (IVW), complementado pelos métodos MR-Egger, mediana ponderada e moda ponderada. Para a análise de sensibilidade, os métodos MR-Egger e MR-PRESSO foram utilizados para lidar com a pleiotropia horizontal. O teste Q de Cochran foi usado para avaliar a heterogeneidade, e a análise de leave-one-out foi aplicada para identificar a influência de outliers. Um valor de p bicaudal < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo para as estimativas causais.

Resultados

O método IVW mostrou uma associação significativa entre o status de tabagismo e a PC (OR = 2,182, IC de 95%:1,137– 4.188, p = 0,019). Não foram encontradas associações causais significativas para nenhuma das métricas de poluição do ar ou outras características relacionadas ao tabagismo. Os resultados dos métodos MR Egger e mediana ponderada revelaram uma associação causal insignificante entre poluição do ar/tabagismo e PC. Pleiotropia horizontal ou outliers não foram detectados pelos testes de sensibilidade.

Conclusões

Os resultados deste estudo de randomização mendeliana indicam que o tabagismo tem um efeito causal na incidência do desenvolvimento de PC. No entanto, os resultados nulos para a poluição do ar devem ser interpretados com cautela, visto que o poder estatístico para detectar efeitos modestos foi limitado. Mais estudos são necessários para verificar os resultados deste estudo.

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Original Article

A Relação Causal entre Microbiota Intestinal e Fibrilação Atrial: Um Estudo de Randomização Mendeliana de Duas Amostras

Yuan Zhou et al. Xuan Wang Jiongchao Guo Lei Zhang Huangsheng Zheng

Resumo

Fundamento

Estudos anteriores caracterizaram adequadamente a microbiota intestinal (MI) na fibrilação atrial (FA). No entanto, a causalidade precisa entre a MI e a FA permanece obscura.

Objetivos

O presente estudo utilizou dados públicos de estudos de associação genômica ampla para explorar a causalidade entre MI e FA.

Métodos

Na primeira de duas rodadas de análise de randomização mendeliana (RM), as variáveis instrumentais (VIs) incluíram polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) que ficaram abaixo do limite de significância estatística de todo o genoma (5 × 10^-8). Para chegar a uma conclusão mais abrangente e inclusiva, selecionamos ainda SNPs abaixo do nível de significância de todo o lócus (1 × 10^-5) como VIs para o segundo grupo. A análise de RM considerou o efeito causal estatisticamente significativo entre MI específica e FA quando p 0,05 não indicou heterogeneidade nem pleiotropia.

Resultados

No limiar de significância de todo o lócus, os resultados demonstraram um impacto causal da MI no risco de FA. O método de ponderação de variância inversa indicou que Actinobacteria, Firmicutes, Alloprevotella, Bifidobacterium, Blautia, Eggerthella, Howardella, Ruminococcaceae UCG004 e Ruminococcus1 foram negativamente correlacionados com FA, ao passo que Pasteurellales, Pasteurellaceae, Oxalobacter, Ruminiclostridium5 e Turicibacter foram positivamente correlacionados. Além disso, no limiar de significância de todo o genoma, Actinobacteria, Bifidobacteriaceae e Bifidobacterium foram fatores de proteção para o risco de desenvolver FA, ao passo que Oxalobacteraceae e Erysipelatoclostridium foram fatores de risco para FA. Entretanto, análises de sensibilidade mostraram heterogeneidade ou pleiotropia horizontal nos resultados para Actinobacteria, Howardella, Oxalobacter e Firmicutes.

Conclusões

Este estudo fornece evidências da existência de causalidade favorável e desfavorável da MI no risco de FA.

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Editorial

Esta é uma Relação Causal? Randomização Mendeliana como um Método Estatístico para Desvendar Conexões

Lucas Vieira Lacerda Pires

A Randomização Mendeliana (RM) é uma ferramenta estatística poderosa para inferir uma relação causal entre a presença de variantes genéticas e diferentes características e fenótipos.^, É particularmente útil ao tentar elucidar relações causais entre exposições e desfechos com base em dados observacionais. Este método se baseia no princípio da aleatoriedade de como as variantes genéticas podem se segregar durante o processo de meiose, o princípio mendeliano de sortimento independente.

Desde as últimas décadas, à medida que nosso conhecimento sobre a arquitetura genética dos seres humanos foi aprimorado, o desafio é entender como variantes genéticas podem contribuir para o desenvolvimento de fenótipos e características. Aprendemos com essa compreensão crescente que, à medida que a complexidade genética de uma característica específica aumenta, ela pode ser menos hereditária, e nosso poder preditivo se reduz.

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Artigo Original

Relação Causal entre Tempo de Exibição de Televisão, Doenças Cardiovasculares e Mecanismos Potenciais

Mengjin Hu et al. Boyu Li Jinggang Xia Chunlin Yin Yuejin Yang

Resumo

Fundamento:

Como comportamento sedentário predominante no lazer, foi documentado que assistir televisão aumenta as doenças cardiovasculares em estudos observacionais, mas a relação causal e os mecanismos potenciais ainda precisam ser determinados.

Objetivos:

Investigar sistematicamente a relação causal entre o tempo de exibição de televisão, doenças cardiovasculares e mecanismos potenciais.

Métodos:

Realizamos uma análise de randomização mendeliana (RM) de duas amostras para estimar associações causais com doenças cardiovasculares e biomarcadores de risco cardiometabólico. O método aleatório ponderado pela variância inversa foi utilizado como estimativa primária. Para contabilizar múltiplas comparações, um valor P de correção de Bonferroni para doenças cardiovasculares e biomarcadores de risco cardiometabólico foi 0,0045 e 0,0024, respectivamente.

Resultados:

O tempo de visualização de televisão geneticamente instrumentado foi associado a riscos mais elevados de diabetes tipo 2 (odd ratio [OR]=2,51; intervalo de confiança [IC] de 95%: 1,89-3,33; p<0,00001), hipertensão (OR=2,11; IC 95%: 1,67-2,66; p<0,00001), doença coronariana (OR=1,53; IC 95%: 1,23-1,91; p=0,00015) e insuficiência cardíaca (OR=1,42; IC 95%: 1,18-1,70; p=0,00017). Evidências sugestivas de associações prejudiciais também foram observadas para doença arterial periférica (OR=1,58; IC 95%: 1,07-2,34; p=0,02253) e acidente vascular cerebral isquêmico (OR=1,34; IC 95%: 1,10-1,63; p=0,00328). Biomarcadores de risco cardiometabólico, incluindo interleucina 10, leptina, adiposo visceral, adiposo subcutâneo abdominal, gordura hepática, índice de massa corporal, circunferência da cintura, triglicerídeos e proteína C reativa, estavam aumentados. A pressão arterial sistólica, a frequência cardíaca, a lipoproteína de baixa densidade e o colesterol total foram potencialmente aumentados, enquanto a lipoproteína de alta densidade diminuiu. No entanto, o tempo de visualização da televisão não teve efeito sobre o tromboembolismo venoso ou a embolia pulmonar.

Conclusão:

O tempo de exibição de televisão foi causalmente associado ao aumento do risco de doenças cardiovasculares, o que pode ser explicado por mecanismos metabólicos e inflamatórios.

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Artigo Original

Duração do Sono e Risco de Aterosclerose: Um Estudo Mendeliano de Randomização

Xiaozhuo Xu et al. Yilin Huang Jing Liu Xu Han

Resumo

Fundamento:

A associação entre a duração do sono e a aterosclerose foi relatada em muitos estudos observacionais. No entanto, pouco se sabe sobre a sua importância como fator de risco para aterosclerose ou como consequência negativa da aterosclerose.

Objetivo:

Este estudo teve como objetivo avaliar a associação causal entre a duração do sono e o risco de aterosclerose usando estatísticas resumidas de estudos de associação genômica ampla (GWAS) disponíveis publicamente.

Métodos:

Empregamos um método de randomização mendeliana (RM) de duas amostras com 2 coortes do MRC-IEU (n = 460.099) e do UK Biobank (n = 361.194) para investigar a associação causal entre a duração do sono e o risco de aterosclerose. Três métodos, incluindo a técnica de variância inversa ponderada (IVW), escore de perfil ajustado robusto (RAPS) e abordagem de mediana simples e ponderada, foram usados para obter resultados confiáveis, e uma razão de chances com intervalo de confiança (IC) de 95% foi calculada. P<0,05 foi considerado diferença estatística. Além disso, foram utilizadas análises de regressão: MR-Egger regression, Radial MR, MR-PRESSO e leave-one-out para avaliar os possíveis efeitos de pleiotropia.

Resultados:

Não foi encontrada associação causal entre duração do sono e aterosclerose [OR (IC95%): 0,90 (0,98-1,00), p = 0,186]. As análises Leave-one-out, MR-Egger, e MR-PRESSO não conseguiram detectar pleiotropia horizontal.

Conclusões:

Esta análise de RM não indicou nenhuma associação causal entre a duração do sono geneticamente prevista e a aterosclerose nas populações europeias.

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