Santiago Alonso Tobar Leitão et al. Fernando Luis Scolari Jefferson Luís Vieira Peter Libby
Introdução
Os numerosos processos que contribuem para doenças relacionadas à idade incluem a teoria dos radicais livres, proposta por Harman, encurtamento dos telômeros, inflammaging e a teoria do acúmulo de mutações de Medewar, especialmente em neoplasias hematológicas., Conforme envelhecemos, as células-tronco hematopoéticas (CTH) podem adquirir mutações, algumas das quais podem modular sua função, proliferação ou sobrevida a fim de ampliar o número de células mutantes no sangue, um processo denominado hematopoiese clonal (clonal hematopoiesis, CH). Se a esse processa a contribuição de outras mutações, as células com CH podem evoluir para síndrome mielodisplásica (MDS) e leucemia mieloide aguda (LMA) em índices que variam de 0,5 a 1% por ano. Conhecem-se dezenas de genes causadores de CH, um subgrupo dos genes causadores de leucemia conhecidos, sendo os mais frequentes DMNT3A, TET2, ASXL1 e JAK2, que correspondem a aproximadamente 80% das mutações causadoras de CH. A ocorrência de CH aumenta com a idade, de forma que 10% dos indivíduos de 70 anos de idade terão mais de 2% das células (frequência alélica da variante, Variant Allele Fraction, VAF) com tais mutações. De fato, novas técnicas de sequenciamento dirigido altamente sensíveis demonstraram a quase ubiquidade das mutações CH na população adulta acima de 30 anos.
Embora os indivíduos com CH apresentem um risco 10 vezes maior de desenvolver neoplasias hematológicas, a maioria das pessoas com CHIP não apresentará manifestações evidentes, daí o surgimento do termo: Hematopoiese Clonal de Potencial Indeterminado (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, CHIP). Surpreedentemente, pessoas com CHIP que apresentam esses clones de leucócitos que carregam mutações nos genes causadores de leucemia apresentam risco acentuado de desenvolvimento e/ou progressão de condições não hematológicas de várias outras doenças relacionadas à idade, tais como demência, osteoporose, acidente vascular cerebral (AVC) e doenças cardiovasculares. Vários mecanismos se relacionam a essas doenças associadas a CHIP, incluindo resposta inflamatória excessiva devido à ativação do inflamassoma com aumento da expressão de citocinas inflamatórias como IL-1β e IL-6, aumento do potencial trombótico e comprometimento da reparação do DNA.–
[…]