Desde a década de 1970,^, em estudos observacionais e, mais recentemente, em testes randomizados controlados por placebo,^, tem-se demonstrado que o uso de antagonistas dos receptores beta-1 adrenérgicos no miocárdio mitiga os efeitos da insuficiência cardíaca com redução fração de ejeção (ICFER). A mortalidade foi reduzida em 34 a 65%, segundo tais estudos. No entanto, a inibição da ação do sistema nervoso simpático (SNS) periférico pelo bloqueio dos receptores alfa-1 ou pela estimulação dos receptores alfa-2 revelou resultados negativos, ou mesmo um aumento da mortalidade, apesar da redução dos níveis plasmáticos de norepinefrina.^– Isso indica que os efeitos do SNS nos receptores miocárdicos, mais do que nos periféricos, desempenham um papel fundamental na fisiopatologia da ICFER.

A hiperativação do SNS e do eixo renina-angiotensina-aldosterona, juntamente com o aumento de peptídeos dependentes de carga e ativação de cascatas inflamatórias constituem a teoria neuro-humoral da progressão da ICFER. A resposta neuro-humoral neutraliza e compensa um insulto inicial do miocárdio, mas a longo prazo, ela contribui para a progressão da doença, de tal forma que, sem tratamento adequado, a homeostase cardiovascular eventualmente sucumbe. Por esse motivo, é fácil entender porque terapias visando controlar essa resposta neuro-humoral mudaram dramaticamente a história natural da ICFER.

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