O treinamento físico é bem consolidado como uma estratégia eficaz para aumentar as concentrações de colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C), especialmente em pessoas com triglicerídeos elevados e excesso de adiposidade visceral, sendo consistentemente associado a menor risco de doenças cardiovasculares (DCV). No entanto, a estratificação tradicional do risco de DCV baseada exclusivamente nos níveis de HDL-C tem sido cada vez mais questionada por evidências que destacam a importância de avaliar a funcionalidade da HDL, e não apenas os níveis de HDL-C. Essa mudança de paradigma ganhou particular atenção após os ensaios clínicos com inibidores da proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP), nos quais aumentos substanciais de HDL-C mediados farmacologicamente não se traduziram em melhores desfechos cardiovasculares. Os ensaios com inibidores de CETP relataram elevações acentuadas de HDL-C, variando de aproximadamente 31% a 133%, enquanto o treinamento físico normalmente induz um aumento mais modesto, da ordem de 2% a 5%.^– Apesar dessas diferenças quantitativas, ambas as intervenções demonstraram melhorar aspectos da funcionalidade das partículas de HDL. Em intervenções baseadas em treinamento físico, os aumentos de HDL-C são acompanhados por melhorias na captação de colesterol mediada pela HDL, comumente avaliada pela capacidade de efluxo de colesterol (CEC), uma métrica que reflete com mais precisão o transporte reverso de colesterol e o risco de DCV, em comparação com a concentração de HDL-C isoladamente.^– Mecanisticamente, a inibição da CETP também aumenta a CEC da HDL, indicando que as partículas de HDL farmacologicamente aumentadas podem reter propriedades funcionais. No entanto, efeitos adversos fora do alvo e a modulação artificial do metabolismo das lipoproteínas podem explicar parcialmente os desfechos cardiovasculares neutros ou desfavoráveis observados em diversos ensaios com inibidores de CETP.^,, Em conjunto, esses achados ressaltam que, embora tanto o treinamento físico quanto a inibição de CETP aumentem substancialmente o HDL-C em circulação, o contexto biológico, os efeitos qualitativos nas partículas de HDL e as implicações clínicas diferem fundamentalmente entre essas intervenções, reforçando a necessidade de ir além da quantidade de HDL-C ao avaliar o risco cardiovascular e as estratégias terapêuticas.

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