Um estudo populacional australiano e neozelandês com 283.048 pacientes demonstrou sobrevida mediana de apenas 2,8 anos após hospitalização por IC aguda, com somente 17,1% dos pacientes vivos aos 10 anos.⁷ Em uma coorte dinamarquesa com 194.997 pacientes acompanhados por 25 anos, a redução da mortalidade em 5 anos foi substancialmente menor em indivíduos ≥ 80 anos do que em pacientes mais jovens.⁸ Metanálise de 38 países envolvendo 1,5 milhão de pacientes demonstrou mortalidade em um ano de 23,3% e taxas de reospitalização de 35,7%.⁹ Esses dados reforçam que a mortalidade continua representando a expressão clínica final da progressão da IC.

A mortalidade foi o desfecho primário em 9 de 16 estudos de ICFEr pré-2015, mas em nenhum dos estudos fundamentais publicados após 2015.³ A otimização da terapia de base reduziu substancialmente os eventos fatais: análise comparativa estimou redução de 50% na mortalidade cardiovascular com terapia quádrupla,¹⁰ enquanto metanálise contemporânea confirmou ganho estimado de 5,3 anos de vida.¹¹

Além disso, estudos orientados a eventos utilizam seguimentos mais curtos, nos quais hospitalizações ocorrem mais precocemente do que óbitos.³ A redução progressiva da razão morte/hospitalização também dificulta a demonstração de benefício em sobrevida.³ Outro fator relevante são períodos de run-in que excluem pacientes de maior risco, como observado no PARADIGM-HF.¹²

Além dos aspectos clínicos e metodológicos, a transição para desfechos alternativos provavelmente também reflete limitações econômicas e operacionais dos estudos contemporâneos. À medida que a redução da mortalidade se tornou mais difícil de demonstrar, ensaios clínicos passaram a demandar amostras maiores, maior tempo de seguimento e custos significativamente mais elevados, tornando desfechos não fatais e métodos analíticos com maior eficiência estatística opções progressivamente mais atrativas.^3-20

Métodos para análise de eventos recorrentes, win ratio e a estrutura de estimands tornaram-se alternativas pragmáticas para aumentar a eficiência analítica em estudos contemporâneos de IC. Contudo, ganho de eficiência estatística não necessariamente corresponde à demonstração de benefício clínico de maior relevância prognóstica.³

Em análise de quatro estudos com iSGLT2, modelos para eventos recorrentes produziram intervalos de confiança mais amplos e menor significância estatística do que modelos tradicionais de Cox em três dos quatro estudos.¹³ O win ratio incorpora hierarquia clínica ao priorizar morte sobre hospitalização, mas pode gerar resultados semelhantes aos obtidos pela análise do primeiro evento.¹³

A estrutura de estimands proposta pelo ICH E9(R1) representa importante avanço metodológico, mas não elimina limitações de poder estatístico para detectar diferenças em mortalidade.¹⁴ Estratégias como while on treatment e hypothetical também foram criticadas por potencialmente reduzirem o aproveitamento das informações de participantes randomizados após eventos intercorrentes.¹⁵

Na prática contemporânea, metanálises e sistemas de gradação de evidência como o GRADE passaram progressivamente a sustentar recomendações terapêuticas com base predominante em desfechos não fatais — mesmo na ausência de demonstração robusta de benefício em mortalidade.^3,18

Os iSGLT2 ilustram claramente essa dissociação entre desfechos. Metanálise de cinco estudos randomizados demonstrou redução de hospitalização por IC em 28%, enquanto os efeitos sobre morte cardiovascular e mortalidade total foram proporcionalmente menores.¹⁶ Em ICFEr, metanálise de DAPA-HF e EMPEROR-Reduced confirmou redução de 14% em morte cardiovascular.¹⁷ Em ICFEp, o benefício foi predominantemente relacionado à redução de hospitalizações, com efeito limítrofe sobre morte cardiovascular.¹⁶ Revisão sistemática adicional classificou a evidência para mortalidade como de baixa certeza, apesar da alta certeza para hospitalizações.¹⁸ Em conjunto, esses achados demonstram que reduções consistentes em desfechos não fatais podem ocorrer mesmo na ausência de benefício proporcional em mortalidade, reforçando a importância de continuar avaliando a sobrevida como desfecho central nos estudos em IC.

Estudos futuros em IC devem ser planejados para avaliar mortalidade de forma mais consistente, com seguimento adequado, inclusão de mortalidade como desfecho primário ou coprimário e seleção de populações com maior risco basal. A razão entre mortalidade e hospitalização pode auxiliar na estimativa de viabilidade para demonstração de benefício em sobrevida. Desfechos alternativos, particularmente os funcionais, sintomáticos e aqueles centrados no paciente, permanecem relevantes para quantificar carga clínica e benefício terapêutico. Entretanto, sua interpretação deve ocorrer no contexto dos desfechos clinicamente mais relevantes e irreversíveis, especialmente a mortalidade, devendo ser considerados preferencialmente complementares, e não substitutos, da avaliação de sobrevida. Não por acaso, FDA, EMA e PMDA continuam avaliando separadamente os componentes de maior relevância clínica dos desfechos compostos, com especial atenção aos efeitos sobre mortalidade e outros desfechos irreversíveis.^3,19-21

Desfechos alternativos são importantes para avaliar aspectos clínicos relevantes, como carga sintomática, hospitalizações e qualidade de vida. Contudo, em uma doença crônica de elevada letalidade como a IC, benefícios em desfechos não fatais não necessariamente se acompanham de redução proporcional da mortalidade. Por isso, a demonstração de benefício em sobrevida continua sendo fundamental para a avaliação do impacto clínico global das intervenções terapêuticas.^3,19,20

A mortalidade ainda importa – e sempre importará – nos estudos clínicos em IC (Figura Central).