Dr. Humberto Villacorta reports receiving speaker fees and research support from Roche Diagnostics. Dr. Lorena dos Santos Marreto Rimolo reports no conflicts of interest related to this article.
Germano Souza
Growth differentiation factor-15 (GDF-15) has emerged as a promising biomarker in heart failure (HF), reflecting multiple pathophysiological mechanisms, including inflammation, oxidative stress, and cardiac remodeling. However, evidence regarding its prognostic value remains inconsistent.
To systematically evaluate the association between circulating levels of GDF-15 and adverse clinical outcomes, including all-cause mortality and HF hospitalization.
A systematic review was conducted in accordance with Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses 2020 guidelines. PubMed, Embase, Cochrane Library, and Web of Science were searched through April 2025. Studies reporting baseline levels of GDF-15 and adjusted hazard ratios (HRs) for mortality and/or HF hospitalization were included. Pooled HRs were calculated using a random-effects model (DerSimonian and Laird method). Statistical heterogeneity was assessed using Higgins’ I2 statistic, and publication bias was evaluated using Egger’s test.
Seven studies (n = 10,578 patients [mean age, 67 ± 11 years; 58% male]) met the inclusion criteria. Increased levels of GDF-15 were significantly associated with increased all-cause mortality (pooled HR, 2.72; 95% CI, 1.55-4.17; p < 0.001; I2 = 49%) and HF hospitalization (HR, 2.43; 95% CI, 1.79-3.30; p < 0.001). Subgroup analyses demonstrated consistent associations across different HF phenotypes. Funnel plot assessment and Egger’s test (p = 0.12) showed no evidence of publication bias.
Higher circulating levels of GDF-15 are independently associated with increased risks of mortality and HF hospitalization. Incorporating GDF-15 into multimarker prognostic models may improve risk stratification and support earlier, more individualized management strategies in HF.
Heart failure (HF) is a complex clinical syndrome characterized by the inability of the heart to maintain adequate perfusion to meet the metabolic demands of the body. Despite substantial therapeutic advances, HF remains a leading cause of morbidity and mortality worldwide, imposing a considerable burden on health care systems. The 5-year mortality rate among patients with HF is comparable to and in some cases exceeds that observed in several malignancies, highlighting the urgent need to improve prognostic assessment and optimize individualized management strategies.
Circulating biomarkers are central to the diagnosis, prognostic evaluation, and therapeutic monitoring of HF. Although natriuretic peptides, such as B-type natriuretic peptide (BNP) and N-terminal pro-BNP (NT-proBNP), are firmly established in clinical practice, their diagnostic and prognostic performance may be reduced in specific populations, including individuals with obesity, older adults, and patients with kidney dysfunction. These limitations have driven interest in novel biomarkers capable of providing complementary or incremental prognostic information.
Growth differentiation factor-15 (GDF-15), a stress-responsive cytokine belonging to the transforming growth factor-β (TGF-β) superfamily, is upregulated in response to inflammation, oxidative stress, and myocardial remodeling, which are central mechanisms in HF pathophysiology. Experimental and clinical evidence has demonstrated that increased levels of GDF-15 are associated with adverse cardiovascular outcomes, including increased mortality and HF hospitalization.
Because of the expanding body of evidence, a quantitative synthesis is warranted to better define the prognostic value of GDF-15 in HF and its potential contribution to improving risk stratification models. Therefore, this systematic review aimed to evaluate the association between circulating levels of GDF-15 and major clinical outcomes, specifically all-cause mortality and HF-related hospitalization, in adult patients diagnosed with HF.
This systematic review and meta-analysis was conducted in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 guidelines.
A comprehensive literature search was conducted in PubMed, Embase, Cochrane Library, and Web of Science to identify studies published through April 2025, without language restrictions. The search strategy combined controlled vocabulary and free-text terms as follows: (“GDF-15” OR “Growth Differentiation Factor-15”) AND (“heart failure”) AND (“prognosis” OR “mortality” OR “hospitalization”). Reference lists of eligible studies and relevant review articles were also manually screened to identify additional potentially eligible publications.
Studies were considered eligible if they met all predefined inclusion criteria. Eligible studies included prospective or retrospective cohort studies as well as randomized controlled trials reporting baseline measurement of GDF-15. The study population consisted of adult patients (≥ 18 years) with a clinical or echocardiographic diagnosis of HF. Studies were required to report plasma or serum levels of GDF-15 measured at baseline using validated analytical methods and to provide hazard ratios (HRs) with corresponding 95% CIs for all-cause mortality and/or HF hospitalization. In addition, studies were required to have a minimum follow-up duration of 6 months and to include multivariable-adjusted analyses accounting for relevant clinical covariates.
Studies were excluded if they i) included pediatric populations or experimental animal models; ii) were narrative reviews, editorials, letters, or case reports; iii) lacked sufficient information to extract or calculate HR estimates; or iv) did not report multivariable-adjusted analyses.
Two independent review authors screened titles and abstracts for eligibility. Full-text articles of potentially relevant studies were subsequently assessed for final inclusion. Disagreements were resolved through consensus or adjudication by a third review author. The article selection process is summarized in the PRISMA flow diagram (
Data extraction was independently conducted by two reviewers using a standardized data collection form. Extracted variables included author and year of publication, study design, sample size, baseline patient characteristics (including age, sex distribution, and HF phenotype), method of GDF-15 quantification, duration of follow-up, and clinical outcomes, specifically all-cause mortality and HF hospitalization. Adjusted HRs and their corresponding 95% CIs were also collected. When studies reported multiple multivariable-adjusted models, estimates derived from the most comprehensively adjusted model were selected for analysis. Any discrepancies between reviewers were resolved through consensus.
Methodological quality was evaluated using the STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology checklist. Assessment domains included transparency of study design, clarity of eligibility criteria, outcome definition, and adequacy of adjustment for potential confounding variables.
Meta-analyses were performed using RevMan version 5.4 (Cochrane, London, UK). Adjusted HR estimates were pooled using the DerSimonian and Laird random-effects model because clinical and methodological heterogeneity across studies was anticipated.
Statistical heterogeneity was quantified using the Higgins’ I2 statistic, with values > 50% considered indicative of substantial heterogeneity. Publication bias was evaluated through visual inspection of funnel plots and Egger’s regression test, with p < 0.10 considered suggestive of publication bias.
Sensitivity analyses were conducted to assess the robustness of pooled estimates by excluding studies at higher risk of bias or studies using alternative GDF-15 threshold definitions. All statistical tests were two-sided, and p < 0.05 was considered statistically significant.
This meta-analysis was based exclusively on previously published studies and did not involve direct patient participation or individual-level data collection. Therefore, institutional ethics committee approval was not required.
Literature searches retrieved a total of 1,245 records. After the removal of duplicate and screening of titles and abstracts, 78 full-text articles were assessed for eligibility. Following a detailed evaluation, seven studies (n = 10,578 patients) that met the predefined inclusion criteria were included in the quantitative synthesis. The study selection process is presented in
The included studies were published between 2010 and 2025 and had a mean follow-up duration of 3.2 years. The overall mean age of participants was 67 ± 11 years, and 58% were male. All studies measured baseline plasma or serum levels of GDF-15 using validated enzyme-linked immunosorbent assay techniques or comparable immunoassays. Populations with both HF with reduced ejection fraction (HFrEF) and HF with preserved ejection fraction (HFpEF) were represented across the included studies.
Among the eligible cohorts, the study by Daniels et al.
ACS: acute coronary syndrome; ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay; GDF-15: growth differentiation factor-15; HF: heart failure; HFimpEF: HF with improved ejection fraction; HFmrEF: HF with mildly reduced ejection fraction; HFpEF: HF with preserved ejection fraction; HFrEF: HF with reduced ejection fraction.
Study ID
n
Study population
Method for quantification of GDF-15
Mean follow-up duration
Outcomes evaluated
Bonaca et al. (2011)
3,501
ACS
ELISA
2 years
All-cause mortality; recurrent myocardial infarction
Anand et al. (2010)
1,734
Chronic HF
ELISA
4 years
All-cause mortality; HF hospitalization
Daniels et al. (2011)
1,391
Older adults with HF
ELISA
11 years
All-cause mortality
Lok et al. (2013)
209
Advanced HF
ELISA
1 year
All-cause mortality; HF hospitalization
Stahrenberg et al. (2010)
228
HFpEF
ELISA
2 years
All-cause mortality; HF hospitalization
Wang et al. (2012)
3,428
Community-based cohort
ELISA
7 years
Cardiovascular mortality
de Ávila et al. (2024)
87
Chronic HF (HFrEF, HFmrEF, or HFimpEF)
ELISA
11 months
Cardiovascular mortality; HF hospitalization
Pooled analysis of the seven included studies demonstrated that increased levels of GDF-15 were significantly associated with increased all-cause mortality, with a pooled HR of 2.72 (95% CI, 1.55-4.17; p < 0.001) (
Four studies reported data regarding HF-related hospitalization. Pooled analysis demonstrated that higher concentrations of GDF-15 were significantly associated with an increased risk of HF hospitalization (HR, 2.43; 95% CI, 1.79-3.30; p < 0.001) (
Subgroup analyses demonstrated that the association between increased levels of GDF-15 and adverse clinical outcomes was consistent across different HF phenotypes, including HFrEF (HR, 2.65; 95% CI, 2.10-3.34) and HFpEF (HR, 2.58; 95% CI, 2.01-3.30). These findings suggest GDF-15 maintains prognostic relevance regardless of left ventricular ejection fraction (LVEF) and support its potential utility as a broadly applicable biomarker across the HF spectrum.
Visual inspection of funnel plots showed no evidence of substantial asymmetry. Egger’s regression test (p = 0.12) did not indicate significant publication bias, reinforcing the reliability of the pooled estimates. Sensitivity analyses excluding studies at higher risk of bias or studies using alternative GDF-15 threshold definitions yielded consistent findings, which further supports the robustness of the meta-analytic results.
This meta-analysis, integrating data from seven studies involving 10,578 patients with HF, demonstrated that increased plasma levels of GDF-15 are independently associated with increased risks of all-cause mortality and HF-related hospitalization. These findings strengthen the role of GDF-15 as a prognostic biomarker capable of improving risk stratification beyond conventional markers, such as natriuretic peptides.
GDF-15 is a pleiotropic cytokine belonging to the TGF-β superfamily, whose expression is induced by myocardial stress, inflammation, oxidative injury, and neurohormonal activation, all of which are central mechanisms involved in HF progression.
In the present analysis, the magnitude of the observed association (HR 2.72 for mortality) highlights the clinical relevance of GDF-15 as an independent predictor of adverse outcomes. Importantly, this association remained consistent across HF phenotypes, including HFrEF and HFpEF, supporting the broad prognostic applicability of this biomarker.
The present findings are consistent with those reported by Wollert et al.,
More recently, Ávila et al.
Incorporating GDF-15 into multivariable risk prediction tools, such as the MAGGIC score
Emerging evidence further supports the integration of GDF-15 into multimarker approaches alongside natriuretic peptides, high-sensitivity cardiac troponins, and galectin-3 to improve risk stratification granularity and optimize follow-up strategies and therapeutic decision-making. In addition, recent studies have demonstrated that GDF-15 retains independent prognostic value across the spectrum of LVEF and may enhance the predictive performance of established models such as the MAGGIC score.
Notably, this prognostic relevance also appears applicable to patients with HFpEF, in whom higher circulating levels of GDF-15 independently predicted mortality and HF hospitalization after adjustment for clinical covariates, reinforcing its value beyond congestion-related and conventional hemodynamic biomarkers.
The moderate heterogeneity observed across studies (I2 = 49%) likely reflects differences in assay methodologies, threshold definitions, and baseline population characteristics, including the burden of comorbidities such as kidney dysfunction and diabetes mellitus. Nevertheless, sensitivity analyses confirmed the stability of pooled estimates, which indicates such variations did not materially influence the overall findings.
An additional limitation is the absence of standardized clinical thresholds for GDF-15 interpretation. Most included studies relied on median-based or quartile-based stratification approaches, highlighting the need for universally accepted cut-off values to facilitate clinical implementation. Furthermore, the limited availability of serial biomarker measurements restricted evaluation of temporal changes in levels of GDF-15 and their potential utility for monitoring treatment response.
From a clinical standpoint, these findings support the use of GDF-15 as a complementary biomarker for prognostic assessment in HF. Incorporation of GDF-15 into multimarker strategies may improve risk stratification, guide follow-up intensity, and help identify patients who may benefit from advanced therapies or closer clinical surveillance. In addition, by reflecting biological stress and myocardial remodeling, GDF-15 may represent a promising therapeutic target for future translational research.
This systematic review and meta-analysis provide robust evidence supporting GDF-15 as an independent prognostic biomarker in patients with HF. Increased circulating levels of GDF-15 were consistently associated with increased risks of all-cause mortality and HF hospitalization across different ejection fraction phenotypes and clinical settings. These findings reinforce the biological and clinical relevance of GDF-15 as a biomarker integrating inflammation, oxidative stress, and myocardial remodeling, offering a broader assessment of disease burden beyond conventional hemodynamic indicators.
Incorporation of GDF-15 into multimarker prognostic models, such as the MAGGIC score and SHFM, may improve risk stratification accuracy and support a more personalized approach to the management of HF. Such integration may facilitate the identification of patients with residual risk despite guideline-directed medical therapy, potentially informing therapeutic intensification and closer clinical surveillance.
Future studies should aim to i) establish standardized clinical thresholds for GDF-15, ii) evaluate the prognostic relevance of longitudinal changes in levels of GDF-15, iii) determine its incremental predictive value alongside established biomarkers, and iv) explore its potential role as a therapeutic target in HF progression.
Overall, GDF-15 emerges as a promising biomarker for comprehensive prognostic assessment in HF, bridging molecular pathophysiological mechanisms and individualized clinical decision-making.
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.
All datasets supporting the results of this study are available upon request from the corresponding author.
There were no external funding sources for this study.
Germano Souza
O Dr. Humberto Villacorta declara receber honorários como palestrante e apoio para pesquisa da Roche Diagnostics. A Dra. Lorena dos Santos Marreto Rimolo declara não possuir conflitos de interesse relacionados a este artigo.
O fator de diferenciação de crescimento 15 (GDF-15) emergiu como um biomarcador promissor na insuficiência cardíaca (IC), refletindo múltiplos mecanismos fisiopatológicos, incluindo inflamação, estresse oxidativo e remodelamento cardíaco. No entanto, as evidências sobre seu valor prognóstico permanecem inconsistentes.
Avaliar sistematicamente a associação entre os níveis circulantes de GDF-15 e desfechos clínicos adversos, incluindo mortalidade por todas as causas e hospitalização por IC.
Foi realizada uma revisão sistemática em conformidade com as diretrizes
Sete estudos (n = 10.578 pacientes [idade média, 67 ± 11 anos; 58% do sexo masculino]) atenderam aos critérios de inclusão. Níveis elevados de GDF-15 estiveram significativamente associados ao aumento da mortalidade por todas as causas (HR agrupado, 2,72; IC95%, 1,55-4,17; p < 0,001; I2 = 49%) e da hospitalização por IC (HR, 2,43; IC95%, 1,79-3,30; p < 0,001). As análises de subgrupos demonstraram associações consistentes entre diferentes fenótipos de IC. A avaliação pelo gráfico de funil e o teste de Egger (p = 0,12) não demonstraram evidência de viés de publicação.
Níveis circulantes mais elevados de GDF-15 estão independentemente associados ao aumento dos riscos de mortalidade e hospitalização por IC. A incorporação do GDF-15 em modelos prognósticos multimarcadores pode melhorar a estratificação de risco e apoiar estratégias de manejo mais precoces e individualizadas na IC.
A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica complexa caracterizada pela incapacidade do coração de manter perfusão adequada para atender às demandas metabólicas do organismo. Apesar dos avanços terapêuticos substanciais, a IC continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo, impondo uma carga considerável aos sistemas de saúde. A taxa de mortalidade em 5 anos entre pacientes com IC é comparável e, em alguns casos, superior à observada em diversas neoplasias malignas, destacando a necessidade urgente de aprimorar a avaliação prognóstica e otimizar estratégias de manejo individualizadas.
Os biomarcadores circulantes desempenham papel central no diagnóstico, na avaliação prognóstica e no monitoramento terapêutico da IC. Embora os peptídeos natriuréticos, como o peptídeo natriurético tipo B (BNP) e o fragmento N-terminal do BNP (NT-proBNP), estejam firmemente estabelecidos na prática clínica, seu desempenho diagnóstico e prognóstico pode ser reduzido em populações específicas, incluindo indivíduos com obesidade, idosos e pacientes com disfunção renal. Essas limitações têm impulsionado o interesse em novos biomarcadores capazes de fornecer informações prognósticas complementares ou incrementais.
O fator de crescimento e diferenciação-15 (GDF-15), uma citocina responsiva ao estresse pertencente à superfamília do fator de crescimento transformador-β (TGF-β), apresenta expressão aumentada em resposta à inflamação, ao estresse oxidativo e ao remodelamento miocárdico, mecanismos centrais na fisiopatologia da IC. Evidências experimentais e clínicas têm demonstrado que níveis aumentados de GDF-15 estão associados a desfechos cardiovasculares adversos, incluindo aumento da mortalidade e hospitalização por IC.
Diante da expansão do corpo de evidências, uma síntese quantitativa se faz necessária para definir de forma mais precisa o valor prognóstico do GDF-15 na IC e sua potencial contribuição para o aprimoramento dos modelos de estratificação de risco. Portanto, esta revisão sistemática teve como objetivo avaliar a associação entre os níveis circulantes de GDF-15 e desfechos clínicos maiores, especificamente mortalidade por todas as causas e hospitalização relacionada à IC, em pacientes adultos diagnosticados com IC.
Esta revisão sistemática e metanálise foi conduzida em conformidade com as diretrizes
Uma busca abrangente da literatura foi conduzida nas bases PubMed, Embase, Cochrane Library e Web of Science para identificar estudos publicados até abril de 2025, sem restrições de idioma. A estratégia de busca combinou vocabulário controlado e termos livres da seguinte forma: (“GDF-15” OR “Growth Differentiation Factor-15”) AND (“heart failure”) AND (“prognosis” OR “mortality” OR “hospitalization”). As listas de referências dos estudos elegíveis e de artigos de revisão relevantes também foram examinadas manualmente para identificar publicações adicionais potencialmente elegíveis.
Os estudos foram considerados elegíveis se atendessem a todos os critérios de inclusão predefinidos. Foram incluídos estudos de coorte prospectivos ou retrospectivos, bem como ensaios clínicos randomizados que relatassem a mensuração basal de GDF-15. A população do estudo foi composta por pacientes adultos (≥ 18 anos) com diagnóstico clínico ou ecocardiográfico de IC. Os estudos deveriam relatar níveis plasmáticos ou séricos de GDF-15 mensurados no momento basal por métodos analíticos validados e fornecer
Os estudos foram excluídos caso: i) incluíssem populações pediátricas ou modelos experimentais em animais; ii) fossem revisões narrativas, editoriais, cartas ou relatos de caso; iii) não apresentassem informações suficientes para extração ou cálculo das estimativas de HR; ou iv) não relatassem análises ajustadas multivariáveis.
Dois autores independentes realizaram a triagem de títulos e resumos para elegibilidade. Posteriormente, os textos completos dos estudos potencialmente relevantes foram avaliados para inclusão final. As discordâncias foram resolvidas por consenso ou arbitragem de um terceiro autor. O processo de seleção dos artigos está resumido no fluxograma PRISMA (
A extração dos dados foi realizada independentemente por dois revisores utilizando um formulário padronizado de coleta de dados. As variáveis extraídas incluíram autor e ano de publicação, delineamento do estudo, tamanho da amostra, características basais dos pacientes (incluindo idade, distribuição por sexo e fenótipo de IC), método de quantificação do GDF-15, duração do seguimento e desfechos clínicos, especificamente mortalidade por todas as causas e hospitalização por IC. Também foram coletados os HRs ajustados e seus respectivos IC 95%. Quando os estudos relataram múltiplos modelos ajustados multivariáveis, foram selecionadas para análise as estimativas derivadas do modelo com ajuste mais abrangente. Quaisquer discrepâncias entre os revisores foram resolvidas por consenso.
A qualidade metodológica foi avaliada utilizando a
As metanálises foram realizadas utilizando o RevMan versão 5.4 (Cochrane, Londres, Reino Unido). As estimativas ajustadas de HR foram agrupadas utilizando o modelo de efeitos aleatórios de DerSimonian e Laird, uma vez que heterogeneidade clínica e metodológica entre os estudos era esperada.
A heterogeneidade estatística foi quantificada utilizando o índice I2 de Higgins, sendo valores > 50% considerados indicativos de heterogeneidade substancial. O viés de publicação foi avaliado por inspeção visual de gráficos de funil e pelo teste de regressão de Egger, sendo p < 0,10 considerado sugestivo de viés de publicação.
Análises de sensibilidade foram conduzidas para avaliar a robustez das estimativas agrupadas mediante exclusão de estudos com maior risco de viés ou estudos que utilizaram definições alternativas de pontos de corte para GDF-15. Todos os testes estatísticos foram bicaudais, e p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Esta metanálise foi baseada exclusivamente em estudos previamente publicados e não envolveu participação direta de pacientes nem coleta de dados em nível individual. Portanto, a aprovação pelo comitê de ética institucional não foi necessária.
As buscas na literatura recuperaram um total de 1.245 registros. Após a remoção de duplicatas e a triagem de títulos e resumos, 78 artigos em texto completo foram avaliados quanto à elegibilidade. Após avaliação detalhada, sete estudos (n = 10.578 pacientes) que atenderam aos critérios de inclusão predefinidos foram incluídos na síntese quantitativa. O processo de seleção dos estudos é apresentado na
Os estudos incluídos foram publicados entre 2010 e 2025 e apresentaram duração média de seguimento de 3,2 anos. A idade média global dos participantes foi de 67 ± 11 anos, e 58% eram do sexo masculino. Todos os estudos mensuraram os níveis plasmáticos ou séricos basais de GDF-15 utilizando técnicas validadas de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) ou imunoensaios comparáveis. Populações com IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e IC com fração de ejeção preservada (ICFEp) estiveram representadas entre os estudos incluídos.
Entre as coortes elegíveis, o estudo de Daniels et al.
ELISA: ensaio de imunoabsorção enzimática; GDF-15: fator de diferenciação de crescimento 15; IC: insuficiência cardíaca; ICFEm: IC com fração de ejeção melhorada; ICFElr: IC com fração de ejeção levemente reduzida; ICFEp: IC com fração de ejeção preservada; ICFEr: IC com fração de ejeção reduzida; SCA: síndrome coronariana aguda.
ID do estudo
n
População do estudo
Método de quantificação do GDF-15
Duração média de seguimento
Desfechos avaliados
Bonaca et al. (2011)
3.501
SCA
ELISA
2 anos
Mortalidade por todas as causas; infarto do miocárdio recorrente
Anand et al. (2010)
1.734
IC crônica
ELISA
4 anos
Mortalidade por todas as causas; hospitalização por IC
Daniels et al. (2011)
1.391
Idosos com IC
ELISA
11 anos
Mortalidade por todas as causas
Lok et al. (2013)
209
IC avançada
ELISA
1 ano
Mortalidade por todas as causas; hospitalização por IC
Stahrenberg et al. (2010)
228
ICFEp
ELISA
2 anos
Mortalidade por todas as causas; hospitalização por IC
Wang et al. (2012)
3.428
Coorte comunitária
ELISA
7 anos
Mortalidade cardiovascular
de Ávila et al. (2024)
87
IC crônica (ICFEr, ICFElr ou ICFEm)
ELISA
11 meses
Mortalidade cardiovascular; hospitalização por IC
A análise agrupada dos sete estudos incluídos demonstrou que níveis aumentados de GDF-15 estiveram significativamente associados ao aumento da mortalidade por todas as causas, com HR agrupado de 2,72 (IC 95%, 1,55-4,17; p < 0,001) (
Quatro estudos relataram dados referentes à hospitalização relacionada à IC. A análise agrupada demonstrou que concentrações mais elevadas de GDF-15 estiveram significativamente associadas ao aumento do risco de hospitalização por IC (HR, 2,43; IC 95%, 1,79-3,30; p < 0,001) (
As análises de subgrupos demonstraram que a associação entre níveis aumentados de GDF-15 e desfechos clínicos adversos foi consistente entre diferentes fenótipos de IC, incluindo ICFEr (HR, 2,65; IC 95%, 2,10-3,34) e ICFEp (HR, 2,58; IC 95%, 2,01-3,30). Esses achados sugerem que o GDF-15 mantém relevância prognóstica independentemente da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e sustentam sua potencial utilidade como biomarcador amplamente aplicável em todo o espectro da IC.
A inspeção visual dos gráficos de funil não demonstrou evidência de assimetria substancial. O teste de regressão de Egger (p = 0,12) não indicou viés de publicação significativo, reforçando a confiabilidade das estimativas agrupadas. As análises de sensibilidade, com exclusão de estudos com maior risco de viés ou de estudos que utilizaram definições alternativas de pontos de corte para GDF-15, produziram resultados consistentes, fortalecendo ainda mais a robustez dos resultados da metanálise.
Esta metanálise, integrando dados de sete estudos envolvendo 10.578 pacientes com IC, demonstrou que níveis plasmáticos aumentados de GDF-15 estão independentemente associados ao aumento dos riscos de mortalidade por todas as causas e hospitalização relacionada à IC. Esses achados fortalecem o papel do GDF-15 como biomarcador prognóstico capaz de aprimorar a estratificação de risco para além dos marcadores convencionais, como os peptídeos natriuréticos. A
O GDF-15 é uma citocina pleiotrópica pertencente à superfamília TGF-β, cuja expressão é induzida por estresse miocárdico, inflamação, dano oxidativo e ativação neuro-hormonal, mecanismos centrais envolvidos na progressão da IC.
Na presente análise, a magnitude da associação observada (HR 2,72 para mortalidade) destaca a relevância clínica do GDF-15 como preditor independente de desfechos adversos. É importante destacar que essa associação permaneceu consistente entre diferentes fenótipos de IC, incluindo ICFEr e ICFEp, sustentando a ampla aplicabilidade prognóstica desse biomarcador.
Os achados do presente estudo são consistentes com os relatados por Wollert et al.,
Mais recentemente, Ávila et al.
A incorporação do GDF-15 em ferramentas multivariáveis de predição de risco, como o escore MAGGIC
Evidências emergentes sustentam ainda a integração do GDF-15 em abordagens multimarcadores em conjunto com peptídeos natriuréticos, troponinas cardíacas de alta sensibilidade e galectina-3 para melhorar a granularidade da estratificação de risco e otimizar estratégias de seguimento e tomada de decisão terapêutica. Além disso, estudos recentes demonstraram que o GDF-15 mantém valor prognóstico independente em todo o espectro da FEVE e pode aprimorar o desempenho preditivo de modelos estabelecidos, como o escore MAGGIC.
De forma relevante, essa importância prognóstica também parece aplicável a pacientes com ICFEp, nos quais níveis circulantes mais elevados de GDF-15 predisseram independentemente mortalidade e hospitalização por IC após ajuste para covariáveis clínicas, reforçando seu valor para além de biomarcadores convencionais relacionados à congestão e ao estresse hemodinâmico.
A heterogeneidade moderada observada entre os estudos (I2 = 49%) provavelmente reflete diferenças nas metodologias analíticas, nas definições de pontos de corte e nas características basais das populações, incluindo a carga de comorbidades como disfunção renal e diabetes mellitus. Ainda assim, as análises de sensibilidade confirmaram a estabilidade das estimativas agrupadas, indicando que tais variações não influenciaram materialmente os achados globais.
Uma limitação adicional é a ausência de pontos de corte clínicos padronizados para interpretação do GDF-15. A maioria dos estudos incluídos utilizou abordagens de estratificação baseadas em mediana ou quartis, destacando a necessidade de valores de corte universalmente aceitos para facilitar a implementação clínica. Além disso, a disponibilidade limitada de medidas seriadas do biomarcador restringiu a avaliação das mudanças temporais nos níveis de GDF-15 e sua potencial utilidade no monitoramento da resposta terapêutica.
Do ponto de vista clínico, esses achados sustentam o uso do GDF-15 como biomarcador complementar para avaliação prognóstica na IC. A incorporação do GDF-15 em estratégias multimarcadores pode melhorar a estratificação de risco, orientar a intensidade do seguimento e ajudar a identificar pacientes que podem se beneficiar de terapias avançadas ou vigilância clínica mais próxima. Além disso, ao refletir estresse biológico e remodelamento miocárdico, o GDF-15 pode representar um alvo terapêutico promissor para futuras pesquisas translacionais.
Esta revisão sistemática e metanálise fornecem evidências robustas que sustentam o GDF-15 como biomarcador prognóstico independente em pacientes com IC. Níveis circulantes aumentados de GDF-15 estiveram consistentemente associados ao aumento dos riscos de mortalidade por todas as causas e hospitalização por IC em diferentes fenótipos de fração de ejeção e contextos clínicos. Esses achados reforçam a relevância biológica e clínica do GDF-15 como biomarcador que integra inflamação, estresse oxidativo e remodelamento miocárdico, oferecendo uma avaliação mais ampla da carga da doença para além dos indicadores hemodinâmicos convencionais.
A incorporação do GDF-15 em modelos prognósticos multimarcadores, como o escore MAGGIC e o SHFM, pode melhorar a precisão da estratificação de risco e apoiar uma abordagem mais personalizada para o manejo da IC. Essa integração pode facilitar a identificação de pacientes com risco residual apesar da terapia médica orientada por diretrizes, potencialmente contribuindo para intensificação terapêutica e vigilância clínica mais próxima.
Estudos futuros devem ter como objetivo: i) estabelecer pontos de corte clínicos padronizados para o GDF-15; ii) avaliar a relevância prognóstica das mudanças longitudinais nos níveis de GDF-15; iii) determinar seu valor preditivo incremental em conjunto com biomarcadores estabelecidos; e iv) explorar seu potencial papel como alvo terapêutico na progressão da IC.
De modo geral, o GDF-15 emerge como um biomarcador promissor para avaliação prognóstica abrangente na IC, conectando mecanismos fisiopatológicos moleculares e tomada de decisão clínica individualizada.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.
Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo está disponível mediante solicitação ao autor correspondente.
Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.