ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; NO: óxido nítrico; ROS: espécies reativas de oxigênio; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona; TAE: tecido adiposo epicárdico; TAV: tecido adiposo visceral.
Ana Karyn Ehrenfried de Freitas - Participation in events/classes for Astra and Bayer.
Germano Souza
Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFpEF) is currently the most prevalent subtype of HF, particularly among older women with multiple metabolic comorbidities. Despite recent therapeutic advances, its pathophysiology remains incompletely understood and markedly heterogeneous. In 2025, Milton Packer proposed a new conceptual framework: the adipokine hypothesis. According to this hypothesis, HFpEF is a condition primarily driven by the expansion and dysfunction of visceral adipose tissue. This remodeling of adipose tissue results in altered secretion of adipokines, which are biologically active molecules with endocrine and paracrine effects on the heart, kidneys, and vascular system. The imbalance between cardioprotective and proinflammatory adipokines promotes systemic inflammation, sodium retention, volume overload, myocardial hypertrophy, and fibrosis, ultimately leading to diastolic dysfunction and exercise intolerance, which are hallmarks of HFpEF. This article reviews the main pathophysiological foundations of this hypothesis as well as the experimental and clinical evidence and therapeutic implications, which propose a unifying paradigm for understanding and managing HFpEF.
ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; NO: óxido nítrico; ROS: espécies reativas de oxigênio; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona; TAE: tecido adiposo epicárdico; TAV: tecido adiposo visceral.
Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (EF) (HFpEF) accounts for approximately half of HF cases worldwide and currently represents the most prevalent subtype of the syndrome.
In contrast to HF with reduced EF (HFrEF), whose pathophysiology is well established and largely explained by the neurohormonal hypothesis, HFpEF has traditionally been considered a multifactorial syndrome. In this model, conditions such as hypertension, diabetes mellitus, obesity, aging, and systemic inflammation act relatively independently, promoting myocardial remodeling and diastolic dysfunction.
Hypothesis
Pathophysiological mechanisms
Observational/Experimental evidence
Proposed preatment
Therapeutic evidence (trials)
Hypertension induces myocardial hypertrophy
Hypertension is predominantly associated with HFrEF, although experimental studies suggest an association with HFpEF in early stages
Strict blood pressure control
CHARM-Preserved, PEP-CHF, and I-Preserve did not demonstrate significant mortality reduction, only modest symptomatic improvement65-67
Microvascular inflammation with reduced NO, cGMP, and PKG, favoring hypertrophy and interstitial fibrosis
It is not clearly established how comorbidities (diabetes, dyslipidemia, and COPD) trigger selective coronary microvascular inflammation
Drugs that increase NO or cGMP (isosorbide mononitrate, inorganic nitrite); stimulators of the cGMP pathway (vericiguat, praliciguat)
NEAT-HFpEF did not demonstrate improvement in exercise tolerance with isosorbide mononitrate; meta-analyses showed no benefit with inorganic nitrite; VITALITY-HFpEF and CAPACITY-HFpEF were negative for vericiguat and praliciguat67,72-74
Associated comorbidities (diabetes mellitus, hypertension, and CKD) considered determinants of distinct HFpEF subphenotypes
Phenotypic categorization into subgroups has not demonstrated consistent reproducibility
Phenotype-directed treatment (atrial phenotype: rhythm control; metabolic: SGLT2 inhibitors; vascular: antihypertensives)
EMPEROR-Preserved and DELIVER demonstrated benefit of SGLT2 inhibitors regardless of ejection fraction, suggesting an effect on the metabolic/inflammatory phenotype47,48
Increased proinflammatory and profibrotic adipokines (leptin, resistin, TNF-α, IL-6) and reduced adiponectin, promoting systemic inflammation, endothelial dysfunction, increased cardiomyocyte stiffness, and extracellular matrix remodeling; paracrine effect of epicardial adipose tissue
Central adiposity is present in > 95% of patients with HFpEF, associated with disease development and severity
Interventions that reduce visceral adiposity and modulate adipokine production
STEP-HFpEF (semaglutide) and DELIVER/EMPEROR-Preserved (dapagliflozin, empagliflozin) demonstrated improvement in symptoms and functional capacity, reinforcing the metabolic-adipose role47-49
The adipokine hypothesis has thus emerged as a potential unifying axis.
The adipokine hypothesis does not replace previous models but rather integrates them into a broader immunometabolic framework. HFpEF is characterized by chronic systemic inflammation sustained by several sources, including VAT, endothelial dysfunction, cellular senescence, kidney and bowel alterations, and persistent immunometabolic activation.
The hypothesis of a central role for adiposity in HFpEF was initially supported by clinical observations showing that most patients with this syndrome present central obesity associated with systemic inflammation. Longitudinal studies, such as the UK Biobank and the Framingham Heart Study, have demonstrated that visceral adiposity, assessed by imaging methods or by the waist-to-height ratio (WHtR), is an independent predictor of HFpEF development, but not of HFrEF.
In 2018, Milton Packer et al. described the leptin-aldosterone-neprilysin axis as one of the main mediators of the interaction between adipose tissue and the cardiovascular system. This axis helps explain classic manifestations of HFpEF, such as sodium retention, volume overload, and myocardial fibrosis.
Therefore, the aim of this article is to comprehensively review the main inflammatory pathways involved in the development and progression of HFpEF, placing the adipokine hypothesis within the broader context of the immunometabolic processes that characterize this syndrome.
Current evidence indicates that HFpEF is more strongly associated with central adiposity, often assessed by a WHtR ≥ 0.5, than with the traditional obesity criterion based on body mass index (BMI).
VAT constitutes an important endocrine organ and, under conditions of nutritional excess, becomes metabolically active and proinflammatory. Adipocyte expansion leads to tissue hypoxia, macrophage activation, and the secretion of adipokines with endocrine and paracrine effects. Among the systemic consequences are increased kidney and splanchnic sympathetic activity, activation of the renin-angiotensin-aldosterone system, sodium retention, volume expansion, and the development of systemic and pulmonary hypertension.
Concurrently, inflammatory mediators promote impairment of the coronary microcirculation and remodeling of the extracellular matrix. As a result, there is increased ventricular stiffness and decreased diastolic compliance, without significant loss of myocytes, which is a hallmark of HFpEF.
VAT acts as an initial trigger of systemic inflammation and neurohormonal dysregulation, establishing the substrate for subsequent cardiovascular alterations.
Adipokines correspond to a group of bioactive molecules secreted by adipocytes, with endocrine and paracrine actions, including the subtypes described in
Class
Subtypes/Description
Adiponectin, leptin, and other proteins with endocrine and paracrine functions
Aldosterone, prostaglandins, and leukotrienes
Products derived from lipolysis, such as free fatty acids
Metabolites derived from cellular energy metabolism with signaling activity
Extracellular nanovesicles containing proteins and microRNAs that modulate gene expression in distant tissues
Cells derived from adipose tissue or bone marrow progenitors, with the ability to interact with cardiac tissue
The leptin-angiotensin II-aldosterone axis is hyperactivated in central obesity. Leptin stimulates adrenal aldosterone production and may also be locally secreted by hypertrophied adipocytes through a calcineurin-dependent pathway.
Simultaneously, there is increased tubular sodium reabsorption mediated by kidney sympathetic hyperactivity. Patients with obesity exhibit decreased levels of natriuretic peptides, attributed to increased neprilysin expression and enhanced peptide clearance.
Within the vascular bed, leptin and aldosterone promote increased arterial stiffness and dysfunction of perivascular adipose tissue.
Franssen et al. demonstrated that, in HFpEF, there is coronary endothelial hyperactivation, increased oxidative stress, and uncoupling of endothelial nitric oxide (NO) synthase, which begins to produce reactive oxygen species instead of NO. As a result, there is a significant reduction in NO bioavailability in the left ventricular (LV) myocardium.
This process, characterized by accelerated cellular senescence, is known as inflammaging and has been associated with the pathophysiology of HFpEF.
Cytokines and proteases amplify tissue damage, promoting hypertrophy, apoptosis, fibrosis, and abnormal myocardial repair. Endothelial inflammation is also associated with increased p53 acetylation, a pathway that plays a critical role in the transition from compensatory hypertrophy to HF. In addition, cytokine release may induce senescence in adjacent cells, establishing a feedback loop that links systemic inflammation, microvascular dysfunction, and increased ventricular stiffness, which are central mechanisms in the pathophysiology of HFpEF
The convergence of inflammatory mechanisms results in three main alterations: endothelial dysfunction of the coronary microcirculation with capillary rarefaction, progressive interstitial fibrosis, and loss of LV lusitropic reserve.
Endothelial inflammation reduces NO bioavailability and impairs the NO-cGMP-PKG pathway, which is essential for adequate titin phosphorylation, resulting in increased cardiomyocyte stiffness.
In parallel, impairment of the lusitropic pathway limits the diastolic capacity to accommodate increases in preload, particularly during exercise.
The leptin-aldosterone-neprilysin axis predisposes to sodium retention, volume overload, and myocardial fibrosis.
Leptin, angiotensin II, and aldosterone activate prohypertrophic and profibrotic pathways and promote increased ventricular mass.
Thus, obesity promotes increased volume overload through sodium retention and decreased venous capacitance, while simultaneously reducing the myocardium’s adaptive capacity to this overload due to stimulation of hypertrophy and fibrosis.
Experimental studies demonstrate that the development of HFpEF is associated with increased levels of specific proinflammatory adipokines in adipose tissue. Conversely, selective modulation of these adipokines may be associated with clinical improvement. In addition to preceding the development of the syndrome, alterations in levels of adipokine are also associated with greater disease severity and have prognostic value in this group of patients.
The contemporary understanding of HFpEF has evolved to incorporate not only inflammation and microvascular dysfunction but also a profound disruption of energy-sensing pathways. Adipokines and their associated pathways thus emerge as a direct link between nutrient excess, metabolic dysfunction, and the maladaptive cardiac response.
Under conditions of nutrient scarcity, adipose tissue functions as an energy reservoir, and its capacity for regeneration and maintenance depends on mesenchymal stem cell homeostasis. Low-energy sensors, including SIRT1, AMPK, and PGC-1α, are then activated. These pathways promote gluconeogenesis and ketogenesis, preserve mitochondrial stability, reduce oxygen consumption, and stimulate autophagy, thereby ensuring cellular renewal.
In contrast, in states of nutrient excess, expansion of VAT promotes downregulation of these pathways, resulting in oxidative stress and functional alterations of local mesenchymal cells. Consequently, adipokines are released that sustain the activation of proliferative, prohypertrophic, proinflammatory, and profibrotic pathways, both locally and systemically.
Another important regulator of cellular longevity is the PI3K/Akt/mTOR axis, which is essential for growth signaling and cellular proliferation.
Energy-sensing pathways are highly interconnected and inversely regulated. Activation of the Akt/mTOR axis, associated with suppression of SIRT1/PGC-1α pathways modulated by adipokines released in the context of nutrient excess, shows a remarkable parallel with the alterations observed in cardiomyocytes in HFpEF.
These metabolic alterations help explain why adipokine imbalance is not merely a marker but a central mediator of inflammation, fibrosis, and cardiac dysfunction. In this context, the model proposed by Milton Packer integrates coherently into the pathophysiological framework of HFpEF by classifying adipokines into three functional domains
In visceral obesity, there is suppression of Domain I adipokines, compensatory upregulation of Domain II adipokines, and overexpression of Domain III adipokines. This imbalance establishes a proinflammatory and profibrotic hormonal environment that integrates metabolic (e.g., insulin resistance), hemodynamic (e.g., volume expansion and increased vascular resistance), and structural (e.g., myocardial hypertrophy and stiffness) alterations observed in HFpEF and its associated comorbidities. These changes may precede the clinical development of the syndrome by years, and the magnitude of adipokine imbalance correlates with disease severity and prognosis.
In lean individuals, adipocytes secrete small amounts of Domain II adipokines. In visceral obesity, however, there is a marked increase in their production. Despite their cardioprotective effects, these adipokines become insufficient to prevent the development of HFpEF due to obesity-induced resistance to their biological actions. Nevertheless, patients with established HF and increased levels of these adipokines exhibit a relatively more favorable prognosis.
Leptin is the most extensively studied of the Domain III adipokines. Under physiological conditions, it has beneficial short-term effects, such as promoting satiety, decreasing blood pressure, and protecting cardiomyocytes. However, in chronic hyperleptinemia, these effects become maladaptive, leading to the activation of the adrenergic system, increased tubular sodium reabsorption, and the induction of systemic inflammatory responses. These responses include ventricular hypertrophy, diastolic dysfunction, endothelial dysfunction, and myocardial fibrosis.
The coordinated activation of the leptin-angiotensin II-aldosterone-neprilysin axis in obesity, together with the mutual amplification of its effects and signaling pathways, plays a central role in mediating the causal impact of obesity on HFpEF.
Therapeutic interventions targeting the reduction of visceral adiposity, suppression of Domain III adipokines, or activation of SIRT1/AMPK/PGC-1α pathways have demonstrated clinical and prognostic benefits in HFpEF. Among these strategies are bariatric surgery, incretin receptor agonists, SGLT2 inhibitors, mineralocorticoid receptor antagonists, and neprilysin and renin-angiotensin system inhibitors.
Chronic activation of the inflammatory cascade, often originating from cardiometabolic comorbidities, promotes coronary endothelial dysfunction, increased vascular permeability, fibroblast activation, and interstitial remodeling, resulting in ventricular stiffness and diastolic dysfunction, as previously discussed.
IL-6 is a pleiotropic cytokine produced by multiple cell types, including adipocytes, macrophages, endothelial cells, and stressed cardiomyocytes.
In a multicenter study of 374 patients with HFpEF, higher levels of IL-6 were associated with higher BMI, greater prevalence of obesity, higher levels of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), worse kidney function, lower levels of hemoglobin, and higher levels of hs-CRP and TNF-α as well as a higher prevalence of diabetes. Such patients also exhibited lower peak VO2 and shorter distance in the 6-minute walk test,
Additional evidence is provided by a study involving 1,086 patients (506 with HFpEF and 580 with HFrEF), conducted by Berger et al.
In a prospective study, patients recently hospitalized for HFpEF who had increased levels of IL-6 at discharge exhibited a higher risk of rehospitalization and mortality at 180 days.
TNF-α in turn is a central cytokine of the inflammatory response, produced mainly by activated macrophages, T lymphocytes, and endothelial cells. It acts by promoting cardiomyocyte apoptosis, fibroblast activation, and mitochondrial dysfunction.
hs-CRP is an acute-phase protein synthesized by the liver in response to IL-6. Despite its low specificity, hs-CRP is widely used as an accessible marker of systemic inflammation and demonstrates modest but consistent prognostic value in HFpEF. In the meta-analysis by Lakhani et al., which included 19 studies and more than 4,000 patients, increased levels of hs-CRP were associated with increased cardiovascular and all-cause mortality.
Most of the evidence linking IL-6, TNF-α, and hs-CRP to prognosis in HFpEF derives from observational studies, cohort analyses, and substudies of clinical trials. These designs allow identification of consistent associations but do not, in isolation, establish a direct causal relationship. Therefore, increase of such biomarkers should be interpreted as an expression of a chronic systemic inflammatory state, closely related to the cardiometabolic comorbidities that characterize HFpEF.
Definitive confirmation of the causal role of these mediators requires randomized clinical trials specifically designed for this population. In the case of IL-6, however, this limitation is partially mitigated by the convergence of multiple lines of evidence, including experimental studies demonstrating the impact of modulation of this pathway on key processes in HFpEF pathophysiology (e.g., interstitial fibrosis, endothelial dysfunction, and increased myocardial stiffness) and genetic data associating functional variants of the IL-6 receptor with decreased levels of NT-proBNP in patients with HFpEF.
The identification of the central role of inflammation in HFpEF has, over the past two decades, driven the development of therapeutic strategies aimed at blocking proinflammatory cytokines. The evolution of these approaches reflects an important conceptual shift: from systemic and nonspecific blockade (anti-TNF) to more selective and targeted interventions (anti-IL-1β and anti-IL-6).
TNF-α was the first therapeutic target investigated in patients with chronic HF. In the early 2000s, two major clinical trials evaluated agents blocking this pathway: etanercept (RENEWAL) and infliximab (ATTACH).
Similarly, the ATTACH study evaluated the monoclonal antibody infliximab in 150 patients with advanced HF.
In light of these results, the therapeutic focus shifted to the IL-1β/IL-6 pathway. The CANTOS trial evaluated selective IL-1β blockade with canakinumab in 10,061 patients with established atherosclerotic disease and hs-CRP ≥ 2 mg/L.
Experimental models support these findings. In a preclinical study, pharmacological IL-6 blockade in mice subjected to subtotal nephrectomy and salt overload significantly decreased cardiac inflammatory infiltration and interstitial fibrosis, with improvement in diastolic function and reduction in oxidative stress.
Among IL-6-targeted therapies, the monoclonal antibody ziltivekimab stands out, as it selectively blocks this pathway. The RESCUE study demonstrated a significant reduction in levels of hs-CRP and fibrinogen in patients with chronic kidney disease (CKD) and persistent inflammation.
To date, data on clinical outcomes in patients with HFpEF treated with anti-IL-1 or anti-IL-6 therapies remain limited, as most evidence derives from secondary analyses, intermediate studies, or trials conducted in broader HF populations. Thus, the results of the HERMES study will be essential to determine whether selective cytokine inhibition translates into consistent clinical benefit in a population characterized by high clinical and pathophysiological heterogeneity.
The adipokine hypothesis redefines the therapeutic target in HFpEF, shifting the focus from the myocardium to VAT. Strategies that modulate this tissue have demonstrated clinically relevant benefits.
Among these approaches are SGLT2 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, selective mineralocorticoid receptor antagonists (e.g., finerenone), and interventions that promote sustained weight loss. All have shown evidence of reducing inflammatory markers, such as IL-6, TNF-α, and hs-CRP.
The EMPEROR-Preserved and DELIVER trials demonstrated that empagliflozin and dapagliflozin, respectively, reduce the composite outcome of HF hospitalization and cardiovascular death in patients with HFpEF.
GLP-1 receptor agonists have also demonstrated benefits in patients with obesity-related HFpEF. In the STEP-HFpEF study, semaglutide improved functional capacity by 20%, with a significant increase in the 6-minute walk test distance (21.5 m), in addition to marked reductions in hs-CRP (–39%) and IL-6 (–26%) after 52 weeks.
Finerenone, a nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist, has demonstrated antifibrotic and anti-inflammatory effects in patients with HF associated with CKD. In the FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD studies, significant reductions in inflammatory markers (IL-6, hs-CRP, and MCP-1) and major cardiovascular events were observed, reinforcing its potential as an indirect anti-inflammatory therapy in HFpEF.
Recent proteomic analyses have expanded the understanding of its molecular effects. In a FIGARO-DKD substudy, finerenone decreased biomarkers associated with fibrosis (e.g., osteopontin and fibronectin), inflammation, and remodeling (e.g., ANGPTL2 and CD69), in addition to suppressing neuropeptide Y, which is associated with sympathetic activation and progression of cardiac remodeling.
Finally, reduction of VAT represents one of the main determinants of inflammatory modulation in HFpEF. Studies demonstrate that sustained weight loss, whether through dietary intervention or bariatric surgery, reduces levels of hs-CRP and IL-6, accompanied by improvement in diastolic function and myocardial stiffness. Reductions of approximately 10% in body weight may decrease serum levels of IL-6 by up to 30%, demonstrating a dose-dependent relationship between visceral adiposity and inflammation.
Bariatric surgery in turn decreased visceral adipose mass, increased adiponectin, and decreased leptin, PAI-1, and Gal-3, and is associated with improved functional capacity and regression of ventricular hypertrophy.
The understanding of HFpEF pathophysiology has evolved significantly in recent decades, accompanying the emergence of new paradigms in response to its high degree of conceptual and therapeutic complexity. After successive attempts to explain the condition based predominantly on hemodynamic or structural mechanisms, accumulating evidence has redirected the focus of investigation: HFpEF is not exclusively a myocardial disease but rather the cardiac manifestation of a systemic inflammatory-metabolic syndrome, in which the pathological process originates outside the heart.
The adipokine hypothesis proposed by Milton Packer represents an important conceptual milestone in understanding HFpEF. Chronic low-grade inflammation, primarily sustained by VAT dysfunction and endothelial dysfunction, provides a unifying axis capable of integrating the clinical manifestations and comorbidities associated with the syndrome. This perspective allows the interrelationship between obesity, systemic inflammation, and HF to be understood within a single pathophysiological framework.
Within this integrative model, IL-6 stands out not only as a biomarker but also as a potential active mediator of diastolic dysfunction, myocardial fibrosis, and neurohormonal activation, with direct impact on disease prognosis. Complementarily, TNF-α/TNFR and hs-CRP, although less specific, reinforce the existence of a complex and interdependent systemic inflammatory network.
Analogous to the transformative impact of the neurohormonal hypothesis on the management of HFrEF, the adipokine hypothesis has the potential to redefine therapeutic strategies in HFpEF. However, consolidation of this new paradigm depends on evidence from randomized clinical trials specifically designed to evaluate interventions targeting visceral adiposity and associated systemic inflammation. Studies such as CANTOS and HERMES represent initial steps in this direction by investigating the clinical effects of targeted anti-inflammatory therapies.
At the same time, indirect therapies (e.g., SGLT2 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, mineralocorticoid receptor antagonists, and interventions aimed at reducing visceral adiposity, including weight loss and bariatric surgery) demonstrate that metabolic modulation can lead to decreased systemic inflammation and functional improvement.
Taken together, these findings reinforce the notion that understanding and managing HFpEF require an integrated approach in which metabolism, inflammation, hemodynamics, and microvascular function represent interdependent components of a single systemic syndrome.
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
There were no external funding sources for this study.
Ana Karyn Ehrenfried de Freitas - Participação em eventos/aulas para Astra e Bayer.
Germano Souza
A insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção preservada (ICFEP) é atualmente o subtipo mais prevalente de IC, sobretudo em mulheres idosas com múltiplas comorbidades metabólicas. Apesar dos recentes avanços terapêuticos, sua fisiopatologia permanece incompletamente elucidada e marcadamente heterogênea. Em 2025, Milton Packer propôs uma nova estrutura conceitual: a hipótese das adipocinas. Segundo essa hipótese, a ICFEP seria uma condição primariamente impulsionada pela expansão e disfunção do tecido adiposo visceral. Essa remodelação do tecido adiposo resulta em uma secreção alterada de adipocinas, que são moléculas biologicamente ativas com efeitos endócrinos e parácrinos sobre o coração, os rins e o sistema vascular. O desequilíbrio entre adipocinas cardioprotetoras e pró-inflamatórias favorece a inflamação sistêmica, a retenção de sódio, a sobrecarga volêmica, a hipertrofia e a fibrose miocárdica, culminando na disfunção diastólica e na intolerância ao exercício, que são características da ICFEP. Este artigo revisa os principais fundamentos fisiopatológicos dessa hipótese, bem como as evidências experimentais e clínicas e as implicações terapêuticas, que propõem um paradigma unificador para a compreensão e o tratamento da ICFEP.
A insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção (FE) preservada (ICFEP) é responsável por aproximadamente metade dos casos de IC no mundo, constituindo atualmente o subtipo mais prevalente da síndrome.
Ao contrário da IC com FE reduzida (ICFER), cuja fisiopatologia é bem estabelecida e amplamente explicada pela hipótese neuro-hormonal, a ICFEP tem sido tradicionalmente considerada como uma síndrome multifatorial. Nesse modelo, condições como hipertensão arterial, diabetes melito, obesidade, envelhecimento e inflamação sistêmica atuariam de forma relativamente independente, promovendo remodelamento miocárdico e disfunção diastólica.
Hipótese
Mecanismos fisiopatológicos
Evidências observacionais/experimentais
Tratamento proposto
Evidências terapêuticas (ensaios)
Hipertensão arterial induz hipertrofia miocárdica
A hipertensão associa-se predominantemente à ICFER, embora estudos experimentais sugiram associação com ICFEP em fases iniciais
Controle rigoroso da pressão arterial
CHARM-Preserved, PEP-CHF e I-Preserve não demonstraram redução significativa de mortalidade, apenas melhora sintomática discreta65-67
Inflamação microvascular com redução de NO, cGMP e PKG, favorecendo hipertrofia e fibrose intersticial
Não está claramente estabelecido como comorbidades (diabetes, dislipidemia e DPOC) desencadeiam inflamação seletiva da microcirculação coronariana
Fármacos que aumentam NO ou cGMP (mononitrato de isossorbida, nitrito inorgânico); estimuladores da via cGMP (vericiguat, praciliguat)
NEAT-HFpEF não demonstrou melhora na tolerância ao exercício com mononitrato de isossorbida; metanálises não evidenciaram benefício com nitrito inorgânico; VITALITY-HFpEF e CAPACITY-HFpEF foram negativos para vericiguat e praciliguat67,72-74
Comorbidades associadas (diabetes melito, HAS e DRC) consideradas determinantes de subfenótipos distintos de ICFEP
A categorização fenotípica em subgrupos não demonstrou reprodutibilidade consistente
Tratamento direcionado por fenótipo (fenótipo atrial: controle de ritmo; metabólico: inibidores da SGLT2; vascular: anti-hipertensivos)
EMPEROR-Preserved e DELIVER demonstraram benefício dos inibidores da SGLT2 independentemente da fração de ejeção, sugerindo efeito sobre o fenótipo metabólico/inflamatório47,48
Aumento de adipocinas pró-inflamatórias e pró-fibróticas (leptina, resistina, TNF-α, IL-6) e redução de adiponectina, promovendo inflamação sistêmica, disfunção endotelial, aumento da rigidez miocitária e remodelamento da matriz extracelular; efeito parácrino do tecido adiposo epicárdico
A adiposidade central está presente em > 95% dos paciente com ICFEP, associando-se ao desenvolvimento e à gravidade da doença
Intervenções que reduzem a adiposidade visceral e modulam a produção de adipocinas
STEP-HFpEF (semaglutida) e DELIVER/EMPEROR-Preserved (dapagliflozina, empagliflozina) demonstraram melhora de sintomas e capacidade funcional, reforçando o papel metabólico-adipocitário47-49
Nesse contexto, a hipótese das adipocinas emergiu como um possível eixo unificador.
A hipótese das adipocinas não substitui os modelos prévios, mas os integra em um arcabouço imunometabólico mais abrangente. A ICFEP caracteriza-se por inflamação sistêmica crônica, sustentada por múltiplas fontes, incluindo TAV, disfunção endotelial, senescência celular, alterações renais e intestinais, além de ativação imunometabólica persistente.
A hipótese de um papel central da adiposidade na ICFEP foi inicialmente sustentada por observações clínicas de que a maioria dos pacientes com essa síndrome apresenta obesidade central associada à inflamação sistêmica. Estudos longitudinais, como o UK Biobank e o Framingham Heart Study, demonstraram que a adiposidade visceral, avaliada por métodos de imagem ou pela razão cintura-altura (RCA), constitui preditor independente para o desenvolvimento de ICFEP, mas não de ICFER.
Em 2018, Milton Packer et al. descreveram o eixo leptina-aldosterona-neprilisina como um dos principais mediadores da interação entre tecido adiposo e sistema cardiovascular. Esse eixo contribui para explicar manifestações clássicas da ICFEP, como a retenção de sódio, a sobrecarga volêmica e a fibrose miocárdica.
Portanto, o objetivo deste artigo é revisar, de forma abrangente, as principais vias inflamatórias envolvidas no desenvolvimento e na progressão da ICFEP, contextualizando a hipótese das adipocinas no âmbito mais amplo dos processos imunometabólicos que caracterizam essa síndrome.
As evidências atuais indicam que a ICFEP está mais fortemente associada à adiposidade central, frequentemente avaliada pela RCA ≥ 0,5, do que ao critério tradicional de obesidade baseado no índice de massa corporal (IMC).
O TAV constitui um importante órgão endócrino e, em condições de excesso nutricional, torna-se metabolicamente ativo e pró-inflamatório. A expansão dos adipócitos leva à hipóxia tecidual, à ativação de macrófagos e à secreção de adipocinas com efeitos endócrinos e parácrinos. Entre as repercussões sistêmicas, destacam-se o aumento da atividade simpática renal e esplâncnica, a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a retenção de sódio, a expansão volêmica e o desenvolvimento de hipertensão sistêmica e pulmonar.
Paralelamente, mediadores inflamatórios promovem comprometimento da microcirculação coronariana e remodelamento da matriz extracelular. Como consequência, observa-se aumento da rigidez ventricular e redução da complacência diastólica, sem perda significativa de miócitos, que é uma característica marcante da ICFEP.
O TAV atua como gatilho inicial da inflamação sistêmica e da desregulação neuro-hormonal, estabelecendo o substrato para as alterações cardiovasculares subsequentes.
As adipocinas correspondem a um conjunto de moléculas bioativas secretadas pelos adipócitos, com ação endócrina e parácrina, incluindo os subtipos descritos na
Classe
Subtipos/Descrição
Adiponectina, leptina e outras proteínas com função endócrina e parácrina
Aldosterona, prostaglandinas e leucotrienos
Produtos derivados da lipólise, como ácidos graxos livres
Metabólitos derivados do metabolismo energético celular com ação sinalizadora
Nanovesículas extracelulares contendo proteínas e microRNAs que modulam a expressão gênica em tecidos distantes
Células derivadas do tecido adiposo ou progenitoras da medula óssea, com capacidade de interação com o tecido cardíaco
O eixo leptina-angiotensina II-aldosterona encontra-se hiperativado na obesidade central. A leptina estimula a produção adrenal de aldosterona e pode também ser secretada localmente por adipócitos hipertrofiados por via dependente de calcineurina.
Simultaneamente, houve aumento da reabsorção tubular de sódio mediado por hiperatividade simpática renal. Pacientes com obesidade apresentam níveis reduzidos de peptídeos natriuréticos, atribuídos à maior expressão de neprilisina e ao aumento da depuração desses peptídeos.
No leito vascular, leptina e aldosterona promovem aumento da rigidez arterial e disfunção da adiposidade perivascular.
Franssen et al. demonstraram que, na ICFEP, há hiperativação endotelial coronariana, aumento do estresse oxidativo e desacoplamento do óxido nítrico (NO) sintase endotelial, que passa a produzir espécies reativas de oxigênio em vez de NO. Como consequência, ocorre redução significativa da biodisponibilidade de NO no miocárdio do ventrículo esquerdo (VE).
Esse processo, caracterizado pela aceleração da senescência celular, é conhecido como
Citocinas e proteases amplificam o dano tecidual, promovendo a hipertrofia, a apoptose, a fibrose e a cicatrização miocárdica anormal. A inflamação endotelial também está associada ao aumento da acetilação de p53, via que desempenha papel crítico na transição da hipertrofia compensatória para IC. Além disso, a liberação de citocinas pode induzir senescência em células adjacentes, estabelecendo um ciclo de retroalimentação que conecta a inflamação sistêmica, a disfunção microvascular e o aumento da rigidez ventricular, que são mecanismos centrais na fisiopatologia da ICFEP
A convergência dos mecanismos inflamatórios resulta em três alterações principais: disfunção endotelial da microcirculação coronariana com rarefação capilar, fibrose intersticial progressiva e perda da reserva lusitrópica do VE.
A inflamação endotelial reduz a biodisponibilidade de NO e compromete a via NO-cGMP-PKG , fundamental para a adequada fosforilação da titina, resultando em aumento da rigidez do cardiomiócito.
Em paralelo, o comprometimento da via lusitrópica limita a capacidade diastólica de acomodar aumentos de pré-carga, especialmente durante o exercício.
O eixo leptina-aldosterona-neprilisina predispõe à retenção de sódio, sobrecarga volêmica e fibrose miocárdica.
Leptina, angiotensina II e aldosterona ativam vias pró-hipertróficas e pró-fibróticas e promovem o aumento da massa ventricular.
Dessa forma, a obesidade promove aumento da sobrecarga volêmica por retenção de sódio e redução da capacitância venosa e simultaneamente reduz a capacidade adaptativa do miocárdio a essa sobrecarga, devido ao estímulo à hipertrofia e à fibrose.
Estudos experimentais demonstram que o desenvolvimento da ICFEP está associado ao aumento de adipocinas pró-inflamatórias específicas no tecido adiposo. Por outro lado, a modulação seletiva dessas adipocinas pode estar relacionada à melhora clínica. Além de precederem o desenvolvimento da síndrome, alterações nos níveis de adipocinas também se associam à maior gravidade e possuem valor prognóstico nesse grupo de pacientes.
O entendimento contemporâneo da ICFEP evoluiu para incorporar não apenas a inflamação e a disfunção microvascular, mas também um profundo desarranjo das vias de sensoriamento energético. As adipocinas e suas vias associadas então emergem como elo direto entre o excesso de nutrientes, a disfunção metabólica e a resposta cardíaca desadaptativa.
Em condições de escassez de nutrientes, o tecido adiposo atua como reserva energética, e sua capacidade de regeneração e manutenção depende da homeostase das células-tronco mesenquimais. Nesse cenário, ocorre ativação de sensores de baixa energia, incluindo SIRT1, AMPK e PGC-1α. Essas vias promovem gliconeogênese e cetogênese, preservam a estabilidade mitocondrial, reduzem o consumo de oxigênio e estimulam a autofagia, assegurando a renovação celular.
Em contraste, em estados de excesso de nutrientes, a expansão do TAV promove a regulação negativa dessas vias, resultando em estresse oxidativo e alterações funcionais das células mesenquimais locais. Como consequência, há liberação de adipocinas que sustentam a ativação de vias proliferativas, pró-hipertróficas, pró-inflamatórias e pró-fibróticas, tanto local quanto sistemicamente.
Outro importante regulador da longevidade celular é o eixo PI3K/Akt/mTOR, essencial para a sinalização de crescimento e proliferação celular.
As vias de sensoriamento energético são altamente interconectadas e reguladas de forma inversa. A ativação do eixo Akt/mTOR, associada à supressão das vias SIRT1/PGC-1α, moduladas por adipocinas liberadas em contextos de excesso nutricional, apresenta paralelismo notável com as alterações observadas nos cardiomiócitos na ICFEP.
Essas alterações metabólicas permitem compreender por que o desequilíbrio de adipocinas não representa apenas um marcador, mas um mediador central da inflamação, da fibrose e da disfunção cardíaca. Nesse contexto, o modelo proposto por Packer integra-se de forma coerente ao arcabouço fisiopatológico da ICFEP, ao classificar as adipocinas em três domínios funcionais
Na obesidade visceral, observa-se supressão das adipocinas do Domínio I, aumento compensatório das adipocinas do Domínio II e superexpressão das adipocinas do Domínio III. Esse desequilíbrio estabelece um ambiente hormonal pró-inflamatório e pró-fibrótico, que integra alterações metabólicas (p.ex., resistência à insulina), hemodinâmicas (p.ex., expansão volêmica e aumento da resistência vascular) e estruturais (p.ex., hipertrofia e rigidez miocárdica) observadas na ICFEP e em suas comorbidades associadas. Essas alterações podem preceder o desenvolvimento clínico da síndrome por anos, e a magnitude do desequilíbrio de adipocinas correlaciona-se com a gravidade e o prognóstico da doença.
Em indivíduos magros, os adipócitos secretam pequenas quantidades de adipocinas do Domínio II. Na obesidade visceral, entretanto, há aumento expressivo dessa produção. Apesar de seus efeitos cardioprotetores, tais adipocinas tornam-se insuficientes para prevenir o desenvolvimento da ICFEP, em virtude da resistência às suas ações biológicas induzida pela obesidade. Ainda assim, pacientes com IC estabelecida e níveis elevados dessas adipocinas apresentam prognóstico relativamente mais favorável.
Entre as adipocinas do Domínio III, a leptina é a mais amplamente estudada. Em condições fisiológicas, exerce efeitos benéficos de curto prazo, como promoção da saciedade, redução da pressão arterial e proteção dos cardiomiócitos. No entanto, na hiperleptinemia crônica, esses efeitos tornam-se desadaptativos, com ativação do sistema adrenérgico, aumento da reabsorção tubular de sódio e indução de respostas inflamatórias sistêmicas, incluindo hipertrofia ventricular, disfunção diastólica, disfunção endotelial e fibrose miocárdica.
A ativação coordenada do eixo leptina-angiotensina II-aldosterona-neprilisina na obesidade, associada à amplificação mútua de seus efeitos e vias de sinalização, desempenha papel central na mediação do impacto causal da obesidade sobre a ICFEP.
Intervenções terapêuticas direcionadas à redução da adiposidade visceral, à supressão das adipocinas do Domínio III ou à ativação das vias SIRT1/AMPK/PGC-1α têm demonstrado benefícios clínicos e prognósticos na ICFEP. Entre essas estratégias destacam-se a cirurgia bariátrica, os agonistas do receptor de incretina, os inibidores do SGLT2, os antagonistas de receptores mineralocorticoides e os inibidores da neprilisina e do sistema renina-angiotensina.
A ativação crônica da cascata inflamatória, frequentemente originada em comorbidades cardiometabólicas, promove disfunção endotelial coronariana, aumento da permeabilidade vascular, ativação de fibroblastos e remodelamento intersticial, resultando em rigidez ventricular e disfunção diastólica, conforme discutido previamente.
A IL-6 é uma citocina pleiotrópica produzida por diversos tipos celulares, incluindo adipócitos, macrófagos, células endoteliais e cardiomiócitos sob estresse.
Em um estudo multicêntrico com 374 pacientes com ICFEP, níveis mais elevados de IL-6 estiveram associados a maior IMC, maior prevalência de obesidade, níveis mais elevados de fragmento N-terminal do pró-peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP), pior função renal, menores níveis de hemoglobina e níveis mais elevados de PCR-us e TNF-α, além de maior prevalência de diabetes. Esses pacientes também apresentaram menor VO2 pico e menor distância no teste de caminhada de 6 minutos,
Evidência adicional é fornecida por estudo envolvendo 1.086 pacientes (506 com ICFEP e 580 com ICFER), conduzido por Berger et al.
Em estudo prospectivo, pacientes recentemente hospitalizados por ICFEP que apresentavam níveis elevados de IL-6 no momento da alta apresentaram maior risco de reinternação e mortalidade em 180 dias.
O TNF-α, por sua vez, é uma citocina central da resposta inflamatória, produzida principalmente por macrófagos ativados, linfócitos T e células endoteliais. Atua promovendo apoptose de cardiomiócitos, ativação de fibroblastos e disfunção mitocondrial.
A PCR-us é uma proteína de fase aguda sintetizada pelo fígado em resposta à IL-6. Apesar de sua baixa especificidade, é amplamente utilizada como marcador acessível de inflamação sistêmica e apresenta valor prognóstico modesto, porém consistente, na ICFEP. Na metanálise de Lakhani et al., que incluiu 19 estudos e mais de 4.000 pacientes, níveis elevados de PCR-us associaram-se a maior mortalidade cardiovascular e por todas as causas.
A maior parte das evidências que relacionam IL-6, TNF-α e PCR-us ao prognóstico na ICFEP deriva de estudos observacionais, análises de coorte e subestudos de ensaios clínicos. Esses delineamentos permitem identificar associações consistentes, mas não estabelecem, de forma isolada, relação causal direta. Assim, a elevação desses biomarcadores deve ser interpretada como expressão de um estado inflamatório sistêmico crônico, intimamente relacionado às comorbidades cardiometabólicas que caracterizam a ICFEP.
A confirmação definitiva do papel causal desses mediadores requer ensaios clínicos randomizados especificamente desenhados para essa população. No caso da IL-6, entretanto, essa limitação é parcialmente mitigada pela convergência de múltiplas linhas de evidência, incluindo estudos experimentais que demonstram o impacto da modulação dessa via em processos centrais da fisiopatologia da ICFEP (p.ex., fibrose intersticial, disfunção endotelial e aumento da rigidez miocárdica) e dados genéticos que associam variantes funcionais do receptor de IL-6 a níveis reduzidos de NT-proBNP em pacientes com ICFEP.
A identificação do papel central da inflamação na ICFEP motivou, nas últimas duas décadas, o desenvolvimento de estratégias terapêuticas voltadas ao bloqueio de citocinas pró-inflamatórias. A evolução dessas abordagens reflete uma transição conceitual relevante: do bloqueio sistêmico e inespecífico (anti-TNF) para intervenções mais seletivas e direcionadas (anti-IL-1β e anti-IL-6).
O TNF-α foi o primeiro alvo terapêutico investigado em pacientes com IC crônica. No início dos anos 2000, dois grandes ensaios clínicos avaliaram agentes bloqueadores dessa via: etanercepte (RENEWAL) e infliximabe (ATTACH).
Similarmente, o estudo ATTACH avaliou o anticorpo monoclonal infliximabe em 150 pacientes com IC avançada.
Diante desses resultados, o foco terapêutico deslocou-se para a via IL-1β/IL-6. O ensaio CANTOS avaliou o bloqueio seletivo da IL-1β com canaquinumabe em 10.061 pacientes com doença aterosclerótica estabelecida e PCR-us ≥ 2 mg/l.
Modelos experimentais corroboram esses achados. Em estudo pré-clínico, o bloqueio farmacológico da IL-6 em camundongos submetidos à nefrectomia subtotal e sobrecarga salina reduziu significativamente a infiltração inflamatória cardíaca e a fibrose intersticial, com melhora da função diastólica e redução do estresse oxidativo.
Entre as terapias direcionadas à IL-6, destaca-se o anticorpo monoclonal ziltivekimabe, que bloqueia seletivamente essa via. O estudo RESCUE demonstrou redução significativa de PCR-us e fibrinogênio em pacientes com doença renal crônica (DRC) e inflamação persistente.
Até o momento, os dados sobre desfechos clínicos em pacientes com ICFEP tratados com terapias anti-IL-1 ou anti-IL-6 ainda são limitados, uma vez que a maior parte das evidências deriva de análises secundárias, estudos intermediários ou ensaios conduzidos em populações mais amplas de IC. Assim, os resultados do estudo HERMES serão fundamentais para determinar se a inibição seletiva de citocinas se traduz em benefício clínico consistente em uma população caracterizada por elevada heterogeneidade clínica e fisiopatológica.
A hipótese das adipocinas redefine o alvo terapêutico da ICFEP, deslocando o foco do miocárdio para o TAV. Estratégias que modulam esse tecido demonstram benefícios clínicos relevantes.
Entre essas abordagens destacam-se os inibidores do SGLT2, os agonistas do receptor de GLP-1, os antagonistas seletivos do receptor mineralocorticoide (p.ex., finerenona) e intervenções que promovem perda ponderal sustentada. Todas apresentam evidências de redução de marcadores inflamatórios, como IL-6, TNF-α e PCR-us.
Os ensaios EMPEROR-Preserved e DELIVER demonstraram que empagliflozina e dapagliflozina, respectivamente, reduzem o desfecho composto de hospitalização por IC e morte cardiovascular em pacientes com ICFEP.
Os agonistas do receptor de GLP-1 também demonstraram benefícios em pacientes com ICFEP associada à obesidade. No estudo STEP-HFpEF, a semaglutida promoveu melhora de 20% na capacidade funcional, com aumento significativo na distância do teste de caminhada de 6 minutos (21,5 m), além de reduções expressivas de PCR-us (–39%) e IL-6 (–26%) após 52 semanas.
A finerenona, antagonista não esteroidal do receptor mineralocorticoide, demonstrou efeitos antifibróticos e anti-inflamatórios em pacientes com IC associada à DRC. Nos estudos FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, observou-se redução significativa de marcadores inflamatórios (IL-6, PCR-us e MCP-1) e de eventos cardiovasculares maiores, reforçando seu potencial como terapia anti-inflamatória indireta na ICFEP.
Análises proteômicas recentes ampliam a compreensão de seus efeitos moleculares. Em subestudo do FIGARO-DKD, a finerenona reduziu biomarcadores associados à fibrose (p.ex., osteopontina e fibronectina), inflamação e remodelamento (p.ex., ANGPTL2 e CD69), além de suprimir o neuropeptídeo Y, relacionado à ativação simpática e progressão do remodelamento cardíaco.
Por fim, a redução do TAV constitui um dos principais determinantes da modulação inflamatória na ICFEP. Estudos demonstram que a perda ponderal sustentada, seja por intervenção dietética ou cirurgia bariátrica, reduz níveis de PCR-us e IL-6, acompanhada de melhora da função diastólica e da rigidez miocárdica. Reduções de aproximadamente 10% do peso corporal podem diminuir os níveis séricos de IL-6 em até 30%, evidenciando relação dose-dependente entre adiposidade visceral e inflamação.
A cirurgia bariátrica, por sua vez, promove redução da massa adiposa visceral, aumento de adiponectina e redução de leptina, PAI-1 e Gal-3, associando-se à melhora da capacidade funcional e regressão da hipertrofia ventricular.
A compreensão da fisiopatologia da ICFEP tem evoluído significativamente nas últimas décadas, acompanhando o surgimento de novos paradigmas diante de seu elevado grau de complexidade conceitual e terapêutica. Após sucessivas tentativas de explicação baseadas predominantemente em mecanismos hemodinâmicos ou estruturais, o avanço das evidências tem redirecionado o foco da investigação: a ICFEP não se configura exclusivamente como uma doença miocárdica, mas como a manifestação cardíaca de uma síndrome inflamatório-metabólica sistêmica, cujo processo patológico se inicia fora do coração.
A hipótese das adipocinas proposta por Milton Packer representa um marco conceitual relevante na compreensão da ICFEP. A inflamação crônica de baixo grau, sustentada principalmente pela disfunção do TAV e pela disfunção endotelial, oferece um eixo unificador capaz de integrar as manifestações clínicas e as comorbidades associadas à
síndrome. Essa perspectiva permite compreender, dentro de um mesmo arcabouço fisiopatológico, a inter-relação entre a obesidade, a inflamação sistêmica e a IC.
Nesse modelo integrador, a IL-6 destaca-se não apenas como biomarcador, mas como potencial mediador ativo da disfunção diastólica, da fibrose miocárdica e da ativação neuro-hormonal, com impacto direto no prognóstico da doença. Complementarmente, o TNF-α/TNFR e a PCR-us, embora menos específicos, reforçam a existência de uma rede inflamatória sistêmica complexa e interdependente.
De modo análogo ao impacto transformador da hipótese neuro-hormonal no manejo da ICFER, a hipótese das adipocinas apresenta potencial para redefinir as estratégias terapêuticas na ICFEP. No entanto, a consolidação desse novo paradigma depende de evidências provenientes de ensaios clínicos randomizados que avaliem, de forma específica, intervenções direcionadas à adiposidade visceral e à inflamação sistêmica associada. Estudos como CANTOS e HERMES representam passos iniciais nesse sentido, ao investigar os efeitos clínicos de terapias anti-inflamatórias direcionadas.
Paralelamente, terapias indiretas (p.ex., inibidores do SGLT2, agonistas do receptor de GLP-1, antagonistas do receptor mineralocorticoide e intervenções voltadas à redução da adiposidade visceral, incluindo perda ponderal e cirurgia bariátrica) demonstram que a modulação metabólica pode resultar em redução da inflamação sistêmica e melhora funcional.
Em conjunto, esses achados reforçam a noção de que a compreensão e o tratamento da ICFEP exigem uma abordagem integrada, na qual metabolismo, inflamação, hemodinâmica e função microvascular constituem componentes interdependentes de uma mesma síndrome sistêmica.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.