abchf abchf ABC Heart Fail Cardiomyop ABC Heart Fail Cardiomyop 2764-3107 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 10.36660/abchf.20250026i Review Article Reverse Remodeling and Genetics: A Review Based on a Clinical Case Description that Challenges Current Evidence and Logic 0009-0000-6787-814X Bernardi Helena Garcia Betinardi Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for intellectual content 1 2 0000-0001-8727-0940 Furquim Silas Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for intellectual content 1 Hames Renata Lopes Acquisition of data Statistical analysis 2 Koroishi Jorge Henrique Yoschimoto Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for intellectual content 2 Pinheiro Jairo Alves Junior Critical revision of the manuscript for intellectual content 2 0000-0002-4492-9714 Martins Stevan Krieger Critical revision of the manuscript for intellectual content 2 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Hospital do Coração São Paulo SP Brazil Hospital do Coração, São Paulo, SP – Brazil Helena Garcia Betinardi Bernardi Hospital do Coração (Hcor) – Associação Beneficente Síria. Rua Desembargador Eliseu Guilherme, 147. Postal Code 04004-030, Paraíso, São Paulo, SP – Brazil E-mail: helenagbbernardi@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 31 12 2025 2025 5 4 e20250026 02 10 2025 21 12 2025 26 02 2026 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Abstract

Cardiac remodeling, present in heart failure (HF), is a compensatory biological process following an initial myocardial injury that gradually becomes maladaptive, leading to clinical deterioration and chronic HF. Reverse remodeling (RR), which has been increasingly addressed, occurs when the geometry and/or function of the left ventricle recover in response to treatment, approaching normal cardiac structure. RR is associated with a better prognosis. Factors associated with RR include female sex, non-ischemic etiology, mild to moderate HF, lower fibrotic burden, elevated blood pressure permitting medical optimization, shorter disease duration, and preserved renal function. However, growing knowledge of genetic factors in HF etiology has provided important insights into their role in treatment response and prognosis. To illustrate and discuss these emerging topics, we report a case of advanced HF involving RR and a genetic variant, reviewing current recommendations for management.

 Keywords: Heart Failure Heart Transplantation Reverse Remodeling Dilated Cardiomyopathy Genetics Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.

Reverse Remodeling and Genetics: A Review Based on a Clinical Case Description that Challenges Current Evidence and Logic Reverse remodeling and genetics. ARB: angiotensin II receptor blocker; ARNI: angiotensin receptor–neprilysin inhibitor; BB: beta-blocker; DCM: dilated cardiomyopathy; EF: ejection fraction; HF: heart failure; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; LVEF: left ventricular ejection fraction; MRA: mineralocorticoid receptor antagonist; SGLT2i: sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors.

Introduction

Cardiac remodeling is an adaptive, compensatory biological process, defined as any change in the geometry and function of the cardiac chamber, which may occur in response to an initial myocardial insult with sustained physiological or pathophysiological stimuli, such as cardiac injury, hemodynamic changes, and inflammation or neurohormonal activation. Gradually, cardiac remodeling becomes maladaptive, causing clinical deterioration and chronic heart failure (HF).1,2

Guideline-recommended pharmacological treatment aims to interrupt this deleterious chain caused by the initial event, with the purpose of clinical improvement and patient survival, and may occasionally result in recovery of ventricular function.

For many years, HF was treated as an incurable and immutable chronic disease. However, years of observation and studies provided evidence that both outcomes and ventricular function could improve, prompting the European guideline to introduce the term “heart failure with recovered ejection fraction” in 2021.3

Studies of explants from heart transplant recipients after a period of mechanical circulatory support with left ventricular assist devices showed, for the first time, that the end-diastolic pressure-to-volume ratio of end-stage human hearts can substantially return to normal values. However, it is still unclear whether this reversal of the remodeling process truly represents restoration of detailed aspects of cardiac chamber structure, as well as permanent chemical and cellular normalization.4

Still defined as a chronic disease, HF is currently recognized as a dynamic and recoverable condition. To this end, the Brazilian, American, and European guidelines have recommended early optimization of pharmacological treatment, as reinforced by Mebazaa et al. in the STRONG-HF study.3,5-7

In parallel, growing knowledge has highlighted the genetic substrate of HF. The influence of the genetic substrate on response to standard HF treatment, reverse remodeling (RR), and clinical management recommendations represents an important field for further research and new evidence.

 Case Report

We report the case of a 48-year-old male patient with no known prior comorbidities. He was admitted to the emergency room on June 1, 2024, complaining of dyspnea on minimal exertion for 4 days, paroxysmal nocturnal dyspnea, and malaise. He denied chest pain and syncope. During anamnesis, he reported a mild viral respiratory infection approximately 4 weeks prior, without other memorable symptoms. He had a history of active smoking with a smoking load of approximately 10 pack-years, denied alcoholism or use of other drugs, and was sedentary.

Physical examination revealed a heart rate of 58 bpm, blood pressure of 137/100 mmHg, oxygen saturation of 95%, signs of congestion characterized by jugular vein distension and hepatojugular reflux, and bibasilar crackles. Electrocardiogram (ECG) showed sinus rhythm, signs of left ventricular hypertrophy, and slow R wave progression in precordial leads (V1 to V3). Laboratory test results included NT-proBNP 13,000 pg/mL and creatinine 1.38 mg/dL.

Management for acute HF was initiated in the emergency room, with a satisfactory response to diuretics, and concomitant etiological investigation was performed. Transthoracic echocardiography (TTE) showed biventricular dysfunction with thrombus in the left ventricle (LV), enlarged left chambers, eccentric hypertrophy, and diffuse hypokinesia that was predominant in the apical and inferior wall of the LV. The patient was started on dapagliflozin 10 mg/day, sacubitril/valsartan 50 mg every 12 hours (which was not tolerated due to hypotension), and spironolactone 25 mg.

The patient was admitted to the coronary care unit, with continued diuretic therapy, non-invasive positive pressure ventilation, and the need for low-flow nasal oxygen. Due to signs of low cardiac output, dobutamine 2.5 mcg/kg/min was started, with dose titration. On the second day of hospitalization, the patient developed atrial fibrillation with rapid ventricular response, controlled with amiodarone (intravenous loading dose of 150 mg, followed by continuous infusion of 900 mg/24 hours), achieving rate and rhythm control.

Regarding etiological investigation, coronary computed tomography angiography was initially scheduled. However, due to high heart rate, cardiac catheterization was chosen, which did not show significant obstructive coronary lesions. Cardiac magnetic resonance imaging (CMR) showed late mid-wall enhancement in the septal, inferior, and mid-basal lateral segments, consistent with non-ischemic myocardial fibrosis, absence of edema, no abnormalities on tissue mapping, left ventricular ejection fraction (LVEF) of 8%, and a fractional area change of 19%. CMR also revealed a thrombus measuring 1.5 × 1.2 × 0.5 cm adhering to the medial anteroseptal segment of the LV (Figure 1).

– Cardiac magnetic resonance imaging showing late mid-wall enhancement in the septal, inferior, and mid-basal lateral segments, consistent with non-ischemic myocardial fibrosis. Source: Patient data.

The etiological diagnosis was defined as dilated cardiomyopathy (DCM). During hospitalization, the patient’s condition progressed; he became dependent on inotropic agents and experienced 3 failed weaning attempts. He was listed for heart transplantation, remaining in INTERMACS 3 on metoprolol succinate 50 mg every 12 hours, losartan 50 mg every 12 hours, spironolactone 25 mg, furosemide (with transition from intravenous to oral form), and dobutamine 7.5 mcg/kg/min.

His clinical progression was favorable, without secondary organ dysfunction, undergoing daily physiotherapy and cardiac rehabilitation twice a week.

A progressive reduction in cardiac area was observed on chest radiography (Figure 2). Repeat TTE was performed 3 months later, while still on dobutamine 7.5 mcg/kg/min, with LV diameters of 56 × 46 mm and LVEF of 38%. Medications for HF were optimized to maximum tolerance, and complete weaning from dobutamine occurred after 90 days of hospitalization.

– Serial chest X-ray findings. A: Admission (June 1, 2024); B: During hospitalization, on dobutamine (September 4, 2025); C: Outpatient follow-up (February 12, 2025). Source: Patient data.

A new TTE, 1 month later, off inotropic support, showed LV diastolic diameter of 59 mm and LVEF of 27%. The patient was asymptomatic and clinically stable, achieving 105% of predicted 6-minute walk test distance. He was discharged from the hospital on October 15, 2024, using metoprolol succinate 50 mg every 12 hours, dapagliflozin 10 mg, spironolactone 25 mg, captopril 25 mg every 8 hours, atorvastatin 20 mg, lipidil 160 mg, and warfarin 2.5 mg 5 times a week.

The patient returned for an outpatient consultation 15 days later, and captopril was switched to sacubitril/valsartan after a washout. The patient continues with cardiac rehabilitation twice a week, in New York Heart Association functional class I, without complications. The patient was using metoprolol succinate 50 mg every 12 hours, sacubitril/valsartan 100 mg every 12 hours (started on an outpatient basis in October 2024), spironolactone 25 mg/day, and dapagliflozin 10 mg/day. CMR, performed on November 18, 2025, showed normal chamber sizes, LVEF of 48%, and no evidence of edema, fibrosis, or LV thrombus (Figure 3). The anticoagulant was discontinued, and the patient was delisted from the transplant waiting list.

– Cardiac magnetic resonance imaging showing normal-sized chambers and absence of fibrosis. Source: Patient data.

The last TTE performed in May 2025 showed fully recovered biventricular function and normal chamber diameters. Table 1 displays the patient’s echocardiographic progress.

– Serial echocardiography findings during patient treatment and follow-up
  Echocardiography findings
  June 2024 September 9, 2024 (with dobutamine 7.5 mcg/kg/min) September 23, 2024 (with dobutamine 5 mcg/kg/min) September 24, 2024 October 2, 2024 February 2025 May 2025
LVEF (%) 18 38 39 37 27 43 59
RV function Preserved Mild dysfunction Preserved Preserved Preserved Preserved Preserved
LVEDD (mm) 71 56 56 57 59 55 46
LA (mm) 46 42 38 36 37 35 34
LAVi (mL/m2) 43 39 27.6 26.3 27 31.8 26
LVMI (g/m2) 166 121.1 104.6 116 98.4 94.6 74.6
MR Mild Minimal Minimal Minimal Minimal Minimal Minimal

LA: left atrial diameter; LAVi: left atrial volume indexed by body surface area; LVEDD: left ventricular diastolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVMI: left ventricular mass index; MR: mitral regurgitation; RV: right ventricle. Source: Patient data.

During etiological investigation, a genetic panel was collected for DCM, showing a variant in the TTN gene, NM_133378.4:c.98465C>Gip.(Ser32822*), classified as probably pathogenic by the American College of Medical Genetics. Genetic counseling and family screening were performed.

Definition

Recognizing that LVEF can improve substantially in a subgroup of patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) treated with medical therapies or devices has led to intense interest in their outcomes and clinical management, as well as in understanding how these patients differ from those with more modest responses or little impact on LVEF (non-responders).4

Ventricular remodeling, although initially compensatory, is related to the progression of cardiac dysfunction if left untreated. RR, with normalization of geometry and function, is associated with better prognosis and can be considered a surrogate endpoint in clinical studies.8 Imaging tools, circulating biomarkers (NT-proBNP and high-sensitivity troponin), and clinical criteria should be integrated into HF monitoring, aiming for early and personalized intervention.2

The definition of RR, however, is not yet uniform. Terms such as HF with “recovered” or “improved” ejection fraction (EF) are used, but there is no consensus on the minimum EF increase required.8,9 The 2021 international consensus (AHA/ESC/JHFS) proposed the term “HF with improved EF” for patients with baseline EF ≤ 40%, an increase ≥ 10 percentage points, and a subsequent EF > 40%.10 A similar definition was published by JACC in 2020, including the distinction between partial recovery (EF 40% to 50%) and complete recovery (> 50%).8 The 2022 ACC/AHA guideline adopts only initial EF ≤ 40% and final EF > 40%, whereas the 2021 European guideline uses final EF ≥ 50%, without establishing a minimum interval between examinations.3,10

The prevalence of RR is related to the etiology of cardiomyopathy and the diagnostic criteria adopted.2 In HFrEF studies, it varies between 26% and 46%.11 Metabolic, toxic, and inflammatory insults are among the main triggers, especially tachycardia-induced cardiomyopathy, takotsubo syndrome, and thyrotoxicosis, in which complete recovery may reach 60% to 100% of cases.10

Relevant RR rates have also been observed in peripartum cardiomyopathy and acute lymphocytic myocarditis. Another favorable scenario for RR is when cardiotoxic agents, such as alcohol and certain chemotherapeutic agents (anthracyclines, tyrosine kinase inhibitors, and monoclonal antibodies), are discontinued.2

 Predictors

LVEF generally increases in response to medical treatment and, in some cases, to device therapy, according to established guidelines.1

Although studies use varying definitions of RR, the following factors consistently appear as predictors associated with greater likelihood of LVEF recovery: non-ischemic etiology, shorter duration of HF, absence of late gadolinium enhancement on CMR, lower degree of initial remodeling, female sex, elevated blood pressure permitting medical optimization, preserved renal function, and reduced BNP levels during pharmacological therapy.12,13

The Heart Failure Optimization Study (HF-OPT), conducted with patients with HFrEF and LVEF ≤ 35% between 2017 and 2022, showed that 68% experienced functional recovery in less than 6 months, and 77% achieved LVEF > 35% within 1 year. The use of recommended therapies was high: 97% with beta-blockers, 94% with angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers/angiotensin receptor–neprilysin inhibitors, and 62% with mineralocorticoid antagonists. However, only 9% achieved the target dose for all three classes, which was significantly associated with improved LVEF (p = 0.048).14

 Genetics

Clinical assessment identifies 30% to 50% of patients with DCM as having an affected or likely affected relative, implying a genetic cause. Nonetheless, pathogenic or likely pathogenic variants have been found in only 20% to 30% of cases.15

A complete 3-generation family history is always recommended for patients with non-ischemic DCM, regardless of LVEF or clinical trajectory, as there are implications for the patient’s prognosis and recovery, as well as for descendants and other first-degree relatives. It is advisable for physicians to apply a low threshold for performing genetic testing, even among those with recovered DCM, because the results can provide information on prognosis, recovery durability, risk of HF recurrence or sudden death, atrial arrhythmias, and familial HF risk.8

Prognosis in genetic DCM varies according to the genetic group affected. Truncating variants in the titin gene (TTNtv) are more likely to respond favorably to guideline-directed medical therapy and achieve heart failure with improved ejection fraction (HFiEF), whereas mutations in the LMNA gene are less likely to respond and confer a high risk of sudden death.8

In 2012, Herman et al. reported that 15% to 25% of DCM cases were associated with rare TTNtvs. Titin is the largest protein in the heart, spanning the entire length of the sarcomere, from the Z-disc to the M-band, and it functions as a molecular spring that regulates contraction.16

In contrast to other known genetic etiologies of DCM, TTNtvs have been associated with recovery after exposure to optimized medical treatment and left ventricular assist device decompression; however, it is worth emphasizing that the sustainability of these improvements has not been completely characterized.8

 Prognosis

Although RR is generally associated with favorable prognosis, it is not considered a cure, and patients remain at risk of relapse. Therefore, some authors have adopted terms such as remission and myocardial recovery to differentiate cases where the insult is permanent, with a risk of decreased LVEF, from cases where sustained recovery is expected.16

Clinical assessment of symptoms and ECG can identify patients with HFiEF at higher risk of relapse, patients who require persistent diuretic therapy, and those with left bundle branch block, representing higher-risk subgroups.17,18 The absence of late gadolinium enhancement on CMR is a strong predictor of recovery and is associated with a better prognosis. Elevated extracellular volume values (suggestive of edema or fibrosis) can also improve the diagnostic assessment of specific cardiomyopathies.19-24 Higher absolute global longitudinal strain values (e.g., > 16%) have been associated with stable LVEF in short-term follow-up, and even among dilated hearts, higher global longitudinal strain has been associated with achieving HFiEF status.25,26

In the case reported, the initial CMR showed mid-wall late enhancement in the septal, inferior, and mid-basal lateral segments, which represents a negative predictor of RR; nonetheless, the patient’s genetic factors combined with optimized medical therapy may have prevailed. CMR after remodeling, showing recovered LVEF and absence of fibrosis, confirmed the clinical improvement. However, the reversal of late enhancement is not the typical behavior of true myocardial scarring, and this observation suggests that the substrate could be predominantly inflammatory or functional, rather than necessarily fibrotic. Furthermore, it highlights an important area of uncertainty in the prognostic interpretation of fibrosis, since its presence and subsequent disappearance challenge the traditional notion that late enhancement always represents irreversible damage.

Ultimately, this finding emphasizes that late enhancement should be interpreted in the clinical, temporal, and therapeutic context and that myocardial tissue may, in certain scenarios, have a greater capacity for recovery than previously supposed.

A recent Brazilian study identified predictors of long-term RR maintenance, both clinical (fewer symptoms, higher systolic blood pressure, and non-use of furosemide) and echocardiographic (greater LVEF gain, greater reduction in left ventricular systolic diameter, and larger septum), which may contribute to understanding and managing this situation. However, few cohorts have addressed genetic assessment as a predictor in RR maintenance.26

Greater reductions in NT-proBNP with neurohormonal therapy for HF are associated with improvements in LV structure and function, as well as better clinical outcomes. An increase in NT-proBNP in patients with HFrEF may precede HF relapse. There are still gaps in early cohort studies aimed at better understanding the natural history of HFrEF, and additional clinical trials are needed to define which clinical treatment elements are important to maintain clinical remission, as well as basic studies to better define its biology in order to develop new therapeutic targets.

 Conclusion

Over the past two decades, we have made significant progress in understanding the biology, epidemiology, clinical predictors, and outcomes associated with RR in HF. However, knowledge about the natural history and long-term outcomes of patients with HFiEF remains limited, particularly considering the genetic component and the wide phenotypic heterogeneity involved.

The case reported in this manuscript strikingly demonstrates how clinical behavior can diverge from trajectories predicted in the literature. This dissociation between genotype and phenotype, although rare, broadens the discussion regarding the influence of genetic variants on therapeutic response, stimulating critical reflection on our approaches to risk stratification, follow-up, and interpretation of treatment responses.

Future research will be strengthened by more refined phenotyping of patients, deepened genomic studies, and improved understanding of the mechanisms that modulate structural recovery. Advances in this direction will allow us not only to better understand the natural history of HFiEF, but also to identify which components of treatment are essential to induce and maintain clinical remission and to define subgroups of patients with the potential for unexpected recovery.

In summary, the reported case illustrates the increasing complexity of contemporary cardiomyopathy management, challenges established paradigms, and demonstrates the extent to which we still need to evolve in order to integrate genetics, phenotype, and therapeutic response accurately in clinical practice.

 References 1. Kim GH, Uriel N, Burkhoff D. Reverse Remodelling and Myocardial Recovery in Heart Failure. Nat Rev Cardiol. 2018;15(2):83-96. doi: 10.1038/nrcardio.2017.139. Kim GH Uriel N Burkhoff D Reverse Remodelling and Myocardial Recovery in Heart Failure Nat Rev Cardiol 2018 15 2 83 96 10.1038/nrcardio.2017.139 2. Aimo A, Gaggin HK, Barison A, Emdin M, Januzzi JL Jr. Imaging, Biomarker, and Clinical Predictors of Cardiac Remodeling in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2019;7(9):782-94. doi: 10.1016/j.jchf.2019.06.004. Aimo A Gaggin HK Barison A Emdin M Januzzi JL Jr Imaging, Biomarker, and Clinical Predictors of Cardiac Remodeling in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction JACC Heart Fail 2019 7 9 782 794 10.1016/j.jchf.2019.06.004 3. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure: Developed by the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC). With the Special Contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2022;24(1):4-131. doi: 10.1002/ejhf.2333. McDonagh TA Metra M Adamo M Gardner RS Baumbach A Böhm M et al 2021 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure: Developed by the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC). With the Special Contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC Eur J Heart Fail 2022 24 1 4 131 10.1002/ejhf.2333 4. Levin HR, Oz MC, Chen JM, Packer M, Rose EA, Burkhoff D. Reversal of Chronic Ventricular Dilation in Patients with End-Stage Cardiomyopathy by Prolonged Mechanical Unloading. Circulation. 1995;91(11):2717-20. doi: 10.1161/01.cir.91.11.2717. Levin HR Oz MC Chen JM Packer M Rose EA Burkhoff D Reversal of Chronic Ventricular Dilation in Patients with End-Stage Cardiomyopathy by Prolonged Mechanical Unloading Circulation 1995 91 11 2717 2720 10.1161/01.cir.91.11.2717 5. Marcondes-Braga FG, Moura LAZ, Issa VS, Vieira JL, Rohde LE, Simões MV, et al. Emerging Topics Update of the Brazilian Heart Failure Guideline - 2021. Arq Bras Cardiol. 2021;116(6):1174-212. doi: 10.36660/abc.20210367. Marcondes-Braga FG Moura LAZ Issa VS Vieira JL Rohde LE Simões MV et al Emerging Topics Update of the Brazilian Heart Failure Guideline - 2021 Arq Bras Cardiol 2021 116 6 1174 1212 10.36660/abc.20210367 6. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022;145(18):e895-e1032. doi: 10.1161/CIR.0000000000001063. Heidenreich PA Bozkurt B Aguilar D Allen LA Byun JJ Colvin MM et al 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines Circulation 2022 145 18 e895 e1032 10.1161/CIR.0000000000001063 7. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G, et al. Safety, Tolerability and Efficacy of Up-Titration of Guideline-Directed Medical Therapies for Acute Heart Failure (STRONG-HF): A Multinational, Open-Label, Randomised, Trial. Lancet. 2022;400(10367):1938-52. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02076-1. Mebazaa A Davison B Chioncel O Cohen-Solal A Diaz R Filippatos G et al Safety, Tolerability and Efficacy of Up-Titration of Guideline-Directed Medical Therapies for Acute Heart Failure (STRONG-HF): A Multinational, Open-Label, Randomised, Trial Lancet 2022 400 10367 1938 1952 10.1016/S0140-6736(22)02076-1 8. Wilcox JE, Fang JC, Margulies KB, Mann DL. Heart Failure with Recovered Left Ventricular Ejection Fraction: JACC Scientific Expert Panel. J Am Coll Cardiol. 2020;76(6):719-34. doi: 10.1016/j.jacc.2020.05.075. Wilcox JE Fang JC Margulies KB Mann DL Heart Failure with Recovered Left Ventricular Ejection Fraction: JACC Scientific Expert Panel J Am Coll Cardiol 2020 76 6 719 734 10.1016/j.jacc.2020.05.075 9. Bozkurt B, Coats AJ, Tsutsui H, Abdelhamid M, Adamopoulos S, Albert N, et al. Universal Definition and Classification of Heart Failure: A Report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure. J Card Fail. 2021;27(4):387-413. doi: 10.1016/j.cardfail.2021.01.022. Bozkurt B Coats AJ Tsutsui H Abdelhamid M Adamopoulos S Albert N et al Universal Definition and Classification of Heart Failure: A Report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure J Card Fail 2021 27 4 387 413 10.1016/j.cardfail.2021.01.022 10. Hellawell JL, Margulies KB. Myocardial Reverse Remodeling. Cardiovasc Ther. 2012;30(3):172-81. doi: 10.1111/j.1755-5922.2010.00247.x. Hellawell JL Margulies KB Myocardial Reverse Remodeling Cardiovasc Ther 2012 30 3 172 181 10.1111/j.1755-5922.2010.00247.x 11. Florea VG, Rector TS, Anand IS, Cohn JN. Heart Failure with Improved Ejection Fraction: Clinical Characteristics, Correlates of Recovery, and Survival: Results from the Valsartan Heart Failure Trial. Circ Heart Fail. 2016;9(7):e003123. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003123. Florea VG Rector TS Anand IS Cohn JN Heart Failure with Improved Ejection Fraction: Clinical Characteristics, Correlates of Recovery, and Survival: Results from the Valsartan Heart Failure Trial Circ Heart Fail 2016 9 7 e003123 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003123 12. Gulati G, Udelson JE. Heart Failure with Improved Ejection Fraction: Is it Possible to Escape One's Past? JACC Heart Fail. 2018;6(9):725-33. doi: 10.1016/j.jchf.2018.05.004. Gulati G Udelson JE Heart Failure with Improved Ejection Fraction: Is it Possible to Escape One's Past? JACC Heart Fail 2018 6 9 725 733 10.1016/j.jchf.2018.05.004 13. Sanchez R, Duncker D, Colley B, Doering M, Gummadi S, Perings C, et al. The Heart Failure Optimization Study (HF-OPT): Rationale and Design. Herzschrittmacherther Elektrophysiol. 2023;34(1):52-8. doi: 10.1007/s00399-022-00920-5. Sanchez R Duncker D Colley B Doering M Gummadi S Perings C et al The Heart Failure Optimization Study (HF-OPT): Rationale and Design Herzschrittmacherther Elektrophysiol 2023 34 1 52 58 10.1007/s00399-022-00920-5 14. Herman DS, Lam L, Taylor MR, Wang L, Teekakirikul P, Christodoulou D, et al. Truncations of Titin Causing Dilated Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2012;366(7):619-28. doi: 10.1056/NEJMoa1110186. Herman DS Lam L Taylor MR Wang L Teekakirikul P Christodoulou D et al Truncations of Titin Causing Dilated Cardiomyopathy N Engl J Med 2012 366 7 619 628 10.1056/NEJMoa1110186 15. Mann DL, Barger PM, Burkhoff D. Myocardial Recovery and the Failing Heart: Myth, Magic, or Molecular Target? J Am Coll Cardiol. 2012;60(24):2465-72. doi: 10.1016/j.jacc.2012.06.062. Mann DL Barger PM Burkhoff D Myocardial Recovery and the Failing Heart: Myth, Magic, or Molecular Target? J Am Coll Cardiol 2012 60 24 2465 2472 10.1016/j.jacc.2012.06.062 16. Adamo L, Perry A, Novak E, Makan M, Lindman BR, Mann DL. Abnormal Global Longitudinal Strain Predicts Future Deterioration of Left Ventricular Function in Heart Failure Patients with a Recovered Left Ventricular Ejection Fraction. Circ Heart Fail. 2017;10(6):e003788. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003788. Adamo L Perry A Novak E Makan M Lindman BR Mann DL Abnormal Global Longitudinal Strain Predicts Future Deterioration of Left Ventricular Function in Heart Failure Patients with a Recovered Left Ventricular Ejection Fraction Circ Heart Fail 2017 10 6 e003788 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003788 17. Sze E, Samad Z, Dunning A, Campbell KB, Loring Z, Atwater BD, et al. Impaired Recovery of Left Ventricular Function in Patients with Cardiomyopathy and Left Bundle Branch Block. J Am Coll Cardiol. 2018;71(3):306-17. doi: 10.1016/j.jacc.2017.11.020. Sze E Samad Z Dunning A Campbell KB Loring Z Atwater BD et al Impaired Recovery of Left Ventricular Function in Patients with Cardiomyopathy and Left Bundle Branch Block J Am Coll Cardiol 2018 71 3 306 317 10.1016/j.jacc.2017.11.020 18. Prenner SB, Swat SA, Ng J, Baldridge A, Wilcox JE. Parameters of Repolarization Heterogeneity are Associated with Myocardial Recovery in Acute Heart Failure. Int J Cardiol. 2020;301:147-51. doi: 10.1016/j.ijcard.2019.08.048. Prenner SB Swat SA Ng J Baldridge A Wilcox JE Parameters of Repolarization Heterogeneity are Associated with Myocardial Recovery in Acute Heart Failure Int J Cardiol 2020 301 147 151 10.1016/j.ijcard.2019.08.048 19. Felker GM, Anstrom KJ, Adams KF, Ezekowitz JA, Fiuzat M, Houston-Miller N, et al. Effect of Natriuretic Peptide-Guided Therapy on Hospitalization or Cardiovascular Mortality in High-Risk Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(8):713-20. doi: 10.1001/jama.2017.10565. Felker GM Anstrom KJ Adams KF Ezekowitz JA Fiuzat M Houston-Miller N et al Effect of Natriuretic Peptide-Guided Therapy on Hospitalization or Cardiovascular Mortality in High-Risk Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial JAMA 2017 318 8 713 720 10.1001/jama.2017.10565 20. Barison A, Aimo A, Ortalda A, Todiere G, Grigoratos C, Passino C, et al. Late Gadolinium Enhancement as a Predictor of Functional Recovery, Need for Defibrillator Implantation and Prognosis in Non-Ischemic Dilated Cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2018;250:195-200. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.10.043. Barison A Aimo A Ortalda A Todiere G Grigoratos C Passino C et al Late Gadolinium Enhancement as a Predictor of Functional Recovery, Need for Defibrillator Implantation and Prognosis in Non-Ischemic Dilated Cardiomyopathy Int J Cardiol 2018 250 195 200 10.1016/j.ijcard.2017.10.043 21. Gulati A, Jabbour A, Ismail TF, Guha K, Khwaja J, Raza S, et al. Association of Fibrosis with Mortality and Sudden Cardiac Death in Patients with Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. JAMA. 2013;309(9):896-908. doi: 10.1001/jama.2013.1363. Gulati A Jabbour A Ismail TF Guha K Khwaja J Raza S et al Association of Fibrosis with Mortality and Sudden Cardiac Death in Patients with Nonischemic Dilated Cardiomyopathy JAMA 2013 309 9 896 908 10.1001/jama.2013.1363 22. Masci PG, Schuurman R, Andrea B, Ripoli A, Coceani M, Chiappino S, et al. Myocardial Fibrosis as a Key Determinant of Left Ventricular Remodeling in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy: A Contrast-Enhanced Cardiovascular Magnetic Study. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6(5):790-9. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.113.000438. Masci PG Schuurman R Andrea B Ripoli A Coceani M Chiappino S et al Myocardial Fibrosis as a Key Determinant of Left Ventricular Remodeling in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy: A Contrast-Enhanced Cardiovascular Magnetic Study Circ Cardiovasc Imaging 2013 6 5 790 799 10.1161/CIRCIMAGING.113.000438 23. Youn JC, Hong YJ, Lee HJ, Han K, Shim CY, Hong GR, et al. Contrast-Enhanced T1 Mapping-Based Extracellular Volume Fraction Independently Predicts Clinical Outcome in Patients with Non-Ischemic Dilated Cardiomyopathy: A Prospective Cohort Study. Eur Radiol. 2017;27(9):3924-33. doi: 10.1007/s00330-017-4817-9. Youn JC Hong YJ Lee HJ Han K Shim CY Hong GR et al Contrast-Enhanced T1 Mapping-Based Extracellular Volume Fraction Independently Predicts Clinical Outcome in Patients with Non-Ischemic Dilated Cardiomyopathy: A Prospective Cohort Study Eur Radiol 2017 27 9 3924 3933 10.1007/s00330-017-4817-9 24. Puntmann VO, Carr-White G, Jabbour A, Yu CY, Gebker R, Kelle S, et al. T1-Mapping and Outcome in Nonischemic Cardiomyopathy: All-Cause Mortality and Heart Failure. JACC Cardiovasc Imaging. 2016;9(1):40-50. doi: 10.1016/j.jcmg.2015.12.001. Puntmann VO Carr-White G Jabbour A Yu CY Gebker R Kelle S et al T1-Mapping and Outcome in Nonischemic Cardiomyopathy: All-Cause Mortality and Heart Failure JACC Cardiovasc Imaging 2016 9 1 40 50 10.1016/j.jcmg.2015.12.001 25. Liu F, Li R, Liu Y, Ma F, Yang H, Yang Q, et al. Left Ventricular Mechanical Dispersion and Its Value in Combination with Global Longitudinal Strain to Predict Reverse Remodeling in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. J Am Heart Assoc. 2025;14(14):e040652. doi: 10.1161/JAHA.124.040652. Liu F Li R Liu Y Ma F Yang H Yang Q et al Left Ventricular Mechanical Dispersion and Its Value in Combination with Global Longitudinal Strain to Predict Reverse Remodeling in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction J Am Heart Assoc 2025 14 14 e040652 10.1161/JAHA.124.040652 26. Furquim SR, Bocchi EA, Lira MTSS, Wanderley MRB Jr, Marchi DC, Maciel PC, et al. Predictors of Sustained Reverse Remodelling in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. ESC Heart Fail. 2025;12(3):2190-9. doi: 10.1002/ehf2.15241. Furquim SR Bocchi EA Lira MTSS Wanderley MRB Jr Marchi DC Maciel PC et al Predictors of Sustained Reverse Remodelling in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction ESC Heart Fail 2025 12 3 2190 2199 10.1002/ehf2.15241

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

There were no external funding sources for this study.

 10.36660/abchf.20250026 Artigo de Revisão Remodelamento Reverso e Genética: Uma Revisão Baseada na Descrição de um Caso Clínico que Foge à Lógica e Vai de Encontro às Evidências 0009-0000-6787-814X Bernardi Helena Garcia Betinardi Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 0000-0001-8727-0940 Furquim Silas Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Hames Renata Lopes Obtenção de dados Análise estatística 2 Koroishi Jorge Henrique Yoschimoto Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Pinheiro Jairo Alves Junior Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0002-4492-9714 Martins Stevan Krieger Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Brasil Hospital do Coração, São Paulo, SP – Brasil Helena Garcia Betinardi Bernardi Hospital do Coração (Hcor) – Associação Beneficente Síria. Rua Desembargador Eliseu Guilherme, 147. CEP 04004-030, Paraíso, São Paulo, SP – Brasil E-mail: helenagbbernardi@gmail.com

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Germano Souza

 Resumo

O remodelamento cardíaco, presente na insuficiência cardíaca (IC), é um processo biológico compensatório após uma agressão inicial ao miocárdio que gradualmente se torna desadaptativo, gerando deterioração clínica e a IC crônica. Cada vez mais abordado, o remodelamento reverso (RR) ocorre quando há recuperação da geometria e/ou função do ventrículo esquerdo em resposta ao tratamento empregado, aproximando-se da estrutura cardíaca normal e sendo associado a melhor prognóstico. Sexo feminino, etiologia não isquêmica, IC leve a moderada, menor carga fibrótica, pressão arterial elevada tolerando otimização de medicamentos, menor duração da doença e função renal preservada são fatores associados ao RR. No entanto, o crescente conhecimento do aspecto genético na etiologia da IC traz insights importantes sobre o comportamento desse componente na resposta ao tratamento e ao prognóstico. Para ilustrar e discutir estes temas de emergente relevância, relata-se um caso de IC avançada envolvendo conceitos de RR, variante genética e o manejo atualmente recomendado.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca Transplante Cardíaco Remodelamento Reverso Cardiomiopatia Dilatada Genética

Remodelamento Reverso e Genética: Uma Revisão Baseada na Descrição de um Caso Clínico que Foge à Lógica e Vai de Encontro às Evidências Remodelamento reverso e genética. ARM: antagonista do receptor de mineralocorticoide; BB: betabloqueador; BRA: bloqueadores dos receptores de angiotensina II; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IC: insuficiência cardíaca; ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; INRA: inibidor da neprilisina e do receptor de angiotensina II; iSGLT2: inibidores do co-transportador de sódio-glicose 2.

Introdução

O remodelamento cardíaco é um processo biológico adaptativo e compensatório, definido como quaisquer alterações na geometria e função da câmara cardíaca, podendo ocorrer em resposta a uma agressão inicial ao miocárdio com estímulos fisiológicos ou fisiopatológicos sustentados, como lesão cardíaca, alterações hemodinâmicas e inflamação ou ativação neuro-hormonal. Gradualmente, o remodelamento cardíaco torna-se desadaptativo, causando deterioração clínica e insuficiência cardíaca (IC) crônica.1,2

O tratamento farmacológico preconizado pelas diretrizes visa interromper essa cadeia deletéria causada pelo evento inicial, com a finalidade de melhora clínica e de sobrevida do paciente, além de, por vezes, gerar a recuperação da função ventricular.

Por muito tempo, a IC foi tratada como doença crônica incurável e imutável. No entanto, após anos de observação e estudos, evidenciou-se a possibilidade de melhora não só de desfechos, como da função ventricular, fazendo com que em 2021 a diretriz europeia introduzisse o termo “insuficiência cardíaca com fração de ejeção recuperada”.3

Estudos de explantes de receptores de transplante cardíaco após um período de suporte circulatório mecânico com dispositivos de assistência ventricular esquerda mostraram, pela primeira vez, que a relação pressão-volume diastólica final de corações humanos em estágio terminal pode retornar substancialmente aos valores normais. Entretanto, ainda não está claro se essa reversão do processo de remodelamento realmente representa a restauração de aspectos detalhados da estrutura da câmara cardíaca e normalização química e celular, bem como a permanência da normalização.4

Hoje, ainda definida como doença crônica, a IC é vista como uma condição dinâmica e passível de recuperação. Com esse objetivo, é preconizado pelas diretrizes brasileira, americana e europeia, a otimização precoce do tratamento farmacológico, como reforçado por Mebazaa et al. no estudo STRONG-HF.3,5-7

Em paralelo a este cenário, temos o crescente conhecimento do substrato genético na IC. Sua relação e resposta ao tratamento padrão da IC e com o remodelamento reverso (RR), além das recomendações do manejo clínico, são um campo para aprendizado e encontro de novas evidências.

 Relato de Caso

Trata-se de um paciente do sexo masculino, de 48 anos, sem comorbidades prévias conhecidas. Deu entrada no pronto socorro dia 1º de junho de 2024 com queixa de dispneia aos mínimos esforços havia 4 dias, dispneia paroxística noturna e mal-estar. Negou dor torácica e síncope. Durante a anamnese, referiu infecção viral respiratória leve há cerca de 4 semanas, sem outros comemorativos. Tinha histórico de tabagismo ativo com carga tabágica aproximadamente 10 anos-maços, negou uso de outras drogas ou etilismo e era sedentário.

Ao exame físico, apresentava frequência cardíaca de 58 bpm, pressão arterial de 137/100 mmHg, saturação de oxigênio de 95%, sinais de congestão caracterizados por turgência jugular e refluxo hepatojugular, além de estertores bibasais. Eletrocardiograma (ECG) evidenciou ritmo atrial, sinais de hipertrofia ventricular esquerda e progressão lenta de onda R em derivações precordiais (V1 a V3). Os exames laboratoriais mostraram NT-proBNP 13.000 pg/mL e creatinina 1,38 mg/dL.

Foi iniciado manejo para IC aguda no pronto socorro, com resposta satisfatória ao diurético, e realizada investigação etiológica concomitante. Ecocardiograma transtorácico (ECOTT) evidenciou disfunção biventricular com trombo no ventrículo esquerdo (VE), cavidades esquerdas aumentadas, hipertrofia excêntrica, hipocinesia difusa com predomínio da parede apical e inferior do VE. Foram iniciadas dapagliflozina 10 mg/dia, sacubitril/valsartana 50 mg 12/12h (que não foi tolerada devido à hipotensão) e espironolactona 25 mg.

O paciente foi admitido na unidade coronariana, com manutenção da diureticoterapia, ventilação não invasiva com pressão positiva e necessidade de cateter nasal de oxigênio baixo fluxo. Devido a sinais de baixo débito, foi iniciada dobutamina 2,5 mcg/kg/min, com titulação de dose. No segundo dia de internação hospitalar, evoluiu com fibrilação atrial de alta resposta, controlada com amiodarona (dose de ataque 150 mg endovenoso e mantida infusão contínua 900 mg/24 h), com controle de ritmo e frequência.

Para investigação etiológica, foi programada inicialmente angiotomografia de coronárias, porém devido a FC elevada, optou-se por cateterismo cardíaco, o qual não mostrou lesões coronarianas obstrutivas significativas. Ressonância magnética do coração (RMC) evidenciou presença de realce tardio mesocárdico nos segmentos septal, inferior e lateral mediobasais, compatível com fibrose miocárdica de padrão não isquêmico, ausência edema, sem alteração no mapa tecidual, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de 8% e variação da área fracionada de 19%. A RMC também evidenciou um trombo medindo 1,5 × 1,2 × 0,5 cm aderido ao segmento anterosseptal medial do VE (Figura 1).

– Ressonância magnética cardíaca evidenciando realce tardio mesocárdico nos segmentos septal, inferior e lateral mediobasais, compatível com fibrose miocárdica de padrão não isquêmico. Fonte: Dados do paciente.

O diagnóstico etiológico foi definido como cardiomiopatia dilatada (CMD). O paciente evoluiu com progressão da doença durante internação, dependente de inotrópico e falha de desmame por 3 vezes. Foi listado para transplante cardíaco, permanecendo em INTERMACS 3 em uso de succinato de metoprolol 50 mg 12/12h, losartana 50 mg 12/12h, espironolactona 25 mg, furosemida com transição da forma endovenosa para oral e dobutamina 7,5 mcg/kg/min.

O paciente evoluiu clinicamente bem, sem disfunção secundária de órgãos, realizando fisioterapia diária e reabilitação cardíaca 2 vezes por semana.

Observou-se redução progressiva de área cardíaca em radiografia do tórax (Figura 2). Foi repetido ECOTT 3 meses após, ainda em uso de dobutamina 7,5 mcg/kg/min com diâmetros do VE 56 × 46mm e FEVE de 38%. Foram otimizadas as medicações para IC até a máxima tolerância, e o desmame completo de dobutamina ocorreu após 90 dias de internação.

– Evolução da radiografia torácica. A: Admissão, 1º de junho de 2024; B: Internação em uso de dobutamina, 4 de setembro de 2025; C: Ambulatorial, 12 de fevereiro de 2025. Fonte: Dados do paciente.

Novo ECOTT, 1 mês após, sem inotrópico, mostrou diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo de 59 mm e FEVE de 27%. O paciente estava assintomático e clinicamente estável, atingindo 105% da distância prevista no teste de caminhada de 6 minutos. Recebeu alta hospitalar em 15 de outubro de 2024 em uso de succinato de metoprolol 50 mg 12/12h, dapagliflozina 10 mg, espironolactona 25 mg, captopril 25 mg 8/8h, atorvastatina 20 mg, lipidil 160 mg e marevan 2,5 mg 5 vezes/semana.

O paciente retornou em consulta ambulatorial 15 dias após, sendo realizada a troca de captopril por sacubitril/valsartana após washout. O paciente segue em reabilitação cardíaca 2 vezes por semana, com classe funcional I da New York Heart Association, sem intercorrências. Em uso de succinato de metoprolol 50 mg 12/12h, sacubitril/valsartana 100 mg 12/12h (iniciado ambulatoriamente em outubro de 2024), espironolactona 25 mg/dia e dapagliflozina 10 mg/dia. Foi realizado RMC em 18 de novembro de 2025 com cavidades normais e FEVE de 48%, sem edema ou fibrose e não evidenciado trombo no VE (Figura 3). Foi suspenso o anticoagulante, e o paciente foi inativado na fila de transplante.

– Ressonância magnética cardíaca evidenciando cavidades de tamanho normal e ausência de fibrose. Fonte: Dados do paciente.

O último ECOTT realizado em maio de 2025 evidenciou função biventricular totalmente recuperada e diâmetro de cavidades normais. A Tabela 1 mostra a evolução ecocardiográfica do paciente.

– Evolução ecocardiográfica do paciente ao longo do tratamento e acompanhamento
  Evolução ecocardiográfica
  Junho 2024 9 setembro 2024 (com dobutamina 7,5 mcg/kg/min) 23 setembro 2024 (com dobutamina 5 mcg/kg/ min) 24 setembro 2024 2 outubro 2024 Fevereiro 2025 Maio 2025
FEVE (%) 18 38 39 37 27 43 59
Função do VD Preservada Disfunção discreta Preservada Preservada Preservada Preservada Preservada
DDVE (mm) 71 56 56 57 59 55 46
AE (mm) 46 42 38 36 37 35 34
AEI (mL/m2) 43 39 27,6 26,3 27 31.8 26
IMVE (g/m2) 166 121,1 104,6 116 98,4 94,6 74,6
IM Discreta Mínima Mínima Mínima Mínima Mínima Mínima

AE: diâmetro do átrio esquerdo; AEI: volume do átrio esquerdo indexado pela superfície corporal; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IM: insuficiência mitral; IMVE: índice de massa do ventrículo esquerdo; VD: ventrículo direito. Fonte: Dados do paciente.

Durante investigação etiológica, foi coletado painel genético para CMD com presença de variante no gene TTN, NM_133378.4:c.98465C>Gip.(Ser32822*), classificada como provavelmente patogênica pelo Colégio Americano de Genética Médica. Foram realizados aconselhamento genético e rastreamento familiar.

Definição

O reconhecimento de que a FEVE melhora substancialmente em um subgrupo de pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) tratados com terapias medicamentosas ou dispositivos levou a um intenso interesse em seus resultados e manejo clínico, assim como em compreender como esses pacientes diferem daqueles com respostas mais modestas ou com pouco impacto na FEVE (não respondedores).4

O remodelamento ventricular, embora inicialmente compensatório, está relacionado à progressão da disfunção cardíaca se não tratado. Já o RR, com normalização da geometria e função, associa-se a melhor prognóstico e pode ser considerado um desfecho substituto em estudos clínicos.8 Ferramentas de imagem, biomarcadores circulantes (NT-proBNP e troponina de alta sensibilidade) e critérios clínicos devem ser integrados ao monitoramento da IC, visando intervenções precoces e personalizadas.2

A definição de RR, entretanto, ainda não é uniforme. Termos como IC com fração de ejeção (FE) “recuperada” ou “melhorada” são utilizados, mas não há consenso quanto ao incremento mínimo da FE necessário.8,9 O consenso internacional de 2021 (AHA/ESC/JHFS) propôs o termo “IC com FE melhorada” para pacientes com FE basal ≤ 40%, aumento ≥ 10 pontos percentuais e FE subsequente > 40%.10 Definição semelhante foi publicada pelo JACC em 2020, incluindo a distinção entre recuperação parcial (FE 40% a 50%) e completa (> 50%).8 Já a diretriz ACC/AHA de 2022 adota apenas FE inicial ≤ 40% e final > 40%, enquanto a europeia de 2021 utiliza FE final ≥ 50%, sem estabelecer intervalo mínimo entre exames.3,10

A prevalência de RR está relacionada à etiologia da cardiomiopatia e do critério diagnóstico adotado.2 Em estudos de ICFEr, varia entre 26% e 46%.11 Insultos metabólicos, tóxicos e inflamatórios estão entre os principais gatilhos, com destaque para taquicardiomiopatia, síndrome de takotsubo e tireotoxicose, em que a recuperação completa pode atingir 60% a 100% dos casos.10

Também observam-se taxas relevantes de RR em cardiomiopatia periparto e miocardite aguda linfocítica. Outro cenário favorável para o RR é quando há suspensão de agentes cardiotóxicos, como álcool e determinados quimioterápicos (antracíclicos, inibidores de tirosina-quinase e anticorpos monoclonais).2

 Preditores

O aumento na FEVE geralmente ocorre em resposta ao tratamento medicamentoso e, por vezes, a dispositivos, seguindo as diretrizes estabelecidas.1

Embora haja variações na definição de RR entre os estudos, alguns fatores aparecem de forma consistente como preditores de maior chance de recuperação da FE: etiologia não isquêmica, menor tempo de evolução da IC, ausência de realce tardio na RMC, menor grau de remodelamento inicial, sexo feminino, pressão arterial elevada tolerando otimização de medicamentos, função renal preservada e redução dos níveis de BNP durante a terapia farmacológica.12,13

O Heart Failure Optimization Study (HF-OPT), conduzido com pacientes com ICFEr e FEVE ≤ 35% entre 2017 e 2022, evidenciou que 68% apresentaram recuperação funcional (< 6 meses) e 77% atingiram FEVE > 35% até 1 ano. O uso das terapias recomendadas foi elevado: 97% com betabloqueadores, 94% com inibidores da enzima conversora de angiotensina/bloqueadores dos receptores de angiotensina/inibidores da neprilisina e do receptor de angiotensina e 62% com antagonistas de mineralocorticoides. No entanto, apenas 9% alcançaram a dose-alvo de todas as três classes, o que se associou significativamente à melhora da FEVE (p = 0,048).14

 Genética

A avaliação clínica identifica 30% a 50% dos pacientes com CMD como tendo um parente afetado ou com probabilidade de ser afetado, o que implica uma causa genética. No entanto, variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas foram encontradas em apenas 20% a 30% dos casos.15

Um histórico familiar completo de 3 gerações é sempre recomendado para pacientes com CMD não isquêmica, independentemente da FEVE ou trajetória clínica, na medida em que haja implicações para o prognóstico e a recuperação do paciente, bem como para os descendentes e outros parentes de primeiro grau. É aconselhável que os médicos tenham um baixo limiar para realizar testes genéticos, mesmo entre aqueles com CMD recuperada, pois os resultados podem trazer informações sobre prognósticos, durabilidade da recuperação, risco de recidiva da IC ou morte súbita, risco de arritmias atriais, além de informar o risco de IC para os familiares.8

O prognóstico na CMD genética varia conforme o grupo genético acometido, com variantes truncadas no gene da titina (TTNtv) sendo mais propensas a responder favoravelmente à terapia médica orientada por diretrizes e a atingir o status de insuficiência cardíaca com fração de ejeção melhorada (ICFEm), enquanto mutações no gene da LMNA são menos propensas a responder e conferem alto risco de morte súbita.8

Herman et al. publicaram em 2012 que 15% a 25% dos casos de CMD estavam associados a variantes raras de truncamento na TTN. A titina é a maior proteína do coração, abrangendo toda a extensão do sarcômero, do disco Z à banda M, e funciona como uma mola molecular que regula a contração.16

Em contraste com outras etiologias genéticas conhecidas de CMD, as variantes truncadas em TTN são compatíveis com a recuperação após exposição ao tratamento medicamentoso otimizado e à descompressão do dispositivo de assistência ventricular esquerda; no entanto, deve-se enfatizar que a sustentabilidade dessas melhorias não está bem caracterizada.8

 Prognóstico

Apesar de seu bom prognóstico, não se considera o RR como uma cura, estando o paciente ainda sob risco de recidiva. Por isso, alguns autores têm adotado termos como remissão e recuperação miocárdica para diferenciar os casos onde o insulto é permanente, com risco de queda da FEVE, daqueles onde se espera uma recuperação sustentada.16

A avaliação clínica dos sintomas e o ECG podem identificar pacientes com ICFEm com maior risco de recidiva, com a necessidade de terapia diurética persistente e presença de bloqueio de ramo esquerdo representando subgrupos de maior risco.17,18 A ausência de realce tardio com gadolínio na RMC é um forte preditor de recuperação e está associada a um melhor prognóstico. Valores elevados de volume extracelular (sugestivos de edema ou fibrose) também podem melhorar a compreensão diagnóstica de cardiomiopatias específicas.19-24 Um strain longitudinal global absoluto mais elevado (por exemplo > 16%) está associado à estabilidade da FEVE em curto prazo de acompanhamento, e um strain longitudinal global mais elevado, mesmo entre corações dilatados, está associado ao estado de ICFEm.25,26

No caso relatado acima, a RMC inicial apresentava um realce tardio mesocárdico nos segmentos septal, inferior e lateral mediobasais, marcando um preditor negativo para o RR, sobre o qual talvez o fator genético associado ao tratamento medicamento otimizado tenha se sobressaído. A ressonância após o remodelamento, já sem fibrose e com FEVE recuperada, confirma a melhora clínica. Entretanto a reversão do realce tardio não é o comportamento típico de cicatriz miocárdica verdadeira, e sua observação traz a hipótese de que o substrato poderia ser predominantemente inflamatório ou funcional, e não necessariamente fibrótico. Além disso, evidencia uma zona de incerteza importante na interpretação prognóstica da fibrose, já que sua presença e posterior desaparecimento desafiam a noção tradicional de que o realce tardio representa sempre dano irreversível.

Em última análise, esse achado ressalta que o realce tardio deve ser interpretado à luz do contexto clínico, temporal e terapêutico, e de que, em determinados cenários, o tecido miocárdico pode apresentar uma capacidade de recuperação maior do que se supunha.

Um recente estudo brasileiro identificou preditores de manutenção de longo prazo do RR, sendo eles clínicos (menos sintomas, pressão arterial sistólica mais elevada e não uso de furosemida) e ecocardiográficos (maior ganho de FEVE, maior redução do diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo e maior septo) e que podem contribuir para a compreensão e manejo dessa situação. No entanto, poucas coortes abordam a avaliação genética como preditor na manutenção do RR.26

Maiores reduções no NT-proBNP com a terapia neuro-hormonal para IC estão associadas a melhorias na estrutura e função do VE, bem como a melhores resultados clínicos. Um aumento de NT-proBNP em pacientes com ICFEr pode preceder a recidiva da IC. Ainda existem lacunas em relação ao desenvolvimento de coortes iniciais para melhor compreender a história natural da ICFEr, e ensaios clínicos adicionais são necessários para definir quais elementos do tratamento clínico são importantes para manter a remissão clínica, bem como estudos básicos para melhor definir a sua biologia, a fim de desenvolver novos alvos terapêuticos.

 Conclusão

Nas últimas duas décadas, avançamos significativamente na compreensão da biologia, epidemiologia, preditores clínicos e desfechos associados ao RR na IC. Ainda assim, permanece limitado o conhecimento sobre a história natural e os desfechos a longo prazo de pacientes com ICFEm, especialmente quando se considera o componente genético e a grande heterogeneidade fenotípica envolvida.

O caso apresentado neste manuscrito evidencia de forma marcante como o comportamento clínico pode divergir das trajetórias previstas pela literatura. Essa dissociação entre genótipo e fenótipo, embora rara, amplia a discussão sobre a influência das variantes genéticas na resposta terapêutica, estimulando uma reflexão crítica sobre como estratificamos risco, conduzimos o seguimento e interpretamos as respostas ao tratamento.

Pesquisas futuras serão fortalecidas pela fenotipagem mais refinada de pacientes, pelo aprofundamento em estudos genômicos e pelo entendimento dos mecanismos que modulam a recuperação estrutural. Avançar nessa direção permitirá não apenas compreender melhor a história natural da ICFEm, mas também identificar quais componentes do tratamento são essenciais para induzir e manter a remissão clínica, assim como definir subgrupos de pacientes com potencial de recuperação inesperada.

Em síntese, o caso relatado ilustra a complexidade crescente do manejo contemporâneo das cardiomiopatias, desafia paradigmas estabelecidos e demonstra o quanto ainda precisamos evoluir para integrar, de maneira precisa, genética, fenótipo e resposta terapêutica na prática clínica.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.