abchf abchf ABC Heart Fail Cardiomyop ABC Heart Fail Cardiomyop 2764-3107 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 10.36660/abchf.20240059i Review Article Filamin C and Cardiomyopathies: Linking Genetic Variants to Their Phenotypic Impact 0000-0003-1061-8982 Olivetti Natália Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript 1 0009-0006-3088-972X Pagotti Márya Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0009-0004-0940-4463 Santos Bruno Moreira Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0001-9107-052X Mizuta Marjorie Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0001-9889-293X Linnenkamp Bianca Conception and design of the research Writing of the manuscript 1 0009-0007-4764-657X Senra Paula de Mendonça Analysis and interpretation of the data 1 0000-0002-2612-8040 Andrade Fernanda Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0000-0003-4769-8031 Carvalho Mariana Lombardi Peres de Acquisition of data 1 0000-0002-3679-5349 Sacilotto Luciana Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 2 0000-0001-5464-1792 Krieger José Eduardo Critical revision of the manuscript for content 1 Hospital das Clinicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brazil Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular, Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clinicas (HCFMUSP), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brazil Unidade Clínica de Arritmia, Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clínicas (HCFMUSP), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Natália Olivetti • Av. Doutor Eneas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil E-mail: nataliaolivetti@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Luis Beck-da-Silva

 05 06 2025 05 2025 5 2 20240059 12 09 2024 07 01 2025 14 02 2025 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Abstract

Filamin C (FLNC) plays a critical role in maintaining the structural integrity of muscle cells, particularly within the cardiac sarcomere. Pathogenic variants in the FLNC gene are increasingly recognized as significant contributors to a diverse range of cardiomyopathies, including dilated (DCM), hypertrophic (HCM), arrhythmogenic (ACM), and restrictive cardiomyopathy (RCM). This review explores the genotype-phenotype correlations in FLNC-related cardiomyopathies, emphasizing how the type and location of genetic variants influence the clinical presentation. Truncating variants are primarily associated with DCM and ACM, characterized by a high risk of arrhythmic events and severe outcomes, while missense variants often lead to HCM and RCM, with unique phenotypic features. The review also discusses the inheritance patterns, molecular mechanisms, and clinical phenotypes of FLNC-associated myopathies, highlighting the need for genetic testing in risk stratification and management. Future perspectives emphasize the importance of expanding research into the underlying mechanisms of FLNC variants and their interactions with other genetic and environmental factors. This integrated understanding is critical for improving the clinical management of patients with FLNC-related cardiomyopathies.

 Filamins Dilated Cardiomyopathy Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia Hypertrophic Cardiomyopathy Restrictive Cardiomyopathy

Filamin C and Cardiomyopathies: Linking Genetic Variants to Their Phenotypic Impact A) Filamin C Cardiomyopathies: Overview of genetic variants in association with their cardiac phenotype. Adapted from Verdonschot JAJ et al. and Razinia Z et al.1,3 B) Graph showing mutation types and cardiac phenotypes. C) Protein structure encoded by the FLNC gene and its respective domains. ACM: arrhythmogenic cardiomyopathy; DCM: dilated cardiomyopathy; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; RCM: restrictive cardiomyopathy.

Introduction

In an era of precision medicine, understanding the complexities of genetic cardiomyopathies is crucial for enhancing the effectiveness of cardiology care and providing individualized patient management. As the field of cardiology advances, understanding the genotype-phenotype correlations in cardiomyopathies has become increasingly important. Specific genetic variants are linked to distinct clinical outcomes. The integration of genetic testing into clinical practice offers the potential for more accurate risk stratification, allowing cardiologists to personalize treatment strategies for patients with cardiomyopathies. Filamin C (FLNC) is a key cytoskeletal protein essential for maintaining the structural integrity of muscle cells, particularly within the cardiac sarcomere. In recent years, pathogenic variants in the FLNC gene have emerged as significant contributors to a diverse array of cardiomyopathies, including dilated cardiomyopathy (DCM), hypertrophic cardiomyopathy (HCM), arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM), and restrictive cardiomyopathy (RCM). These conditions, which often present with variable and overlapping clinical features, pose significant challenges for clinicians in terms of diagnosis, prognosis, and management. This review aims to provide an in-depth analysis of how these genetic alterations influence disease manifestations and clinical outcomes, with an emphasis on their relevance to precision medicine.

Gene <italic>FLNC</italic> and structural role of Filamin C

The gene FLNC is located in chromosome 7q32.1, stretches over 29.5Kb of genomic DNA, and comprises 48 coding exons in the canonical transcript (ENST00000325888.13/NM_001458.5).1 FLNC tissue expression is increased predominantly in skeletal muscle, left ventricle (LV), and atrial appendage, as indicated in Figure 1. The FLNC encodes the protein filamin C, a sarcomeric muscle-specific protein involved in myocyte differentiation and muscle function, by interacting with proteins of both the Z-disc and the sarcolemma. Filamin C plays a critical role in preserving the structural integrity of the sarcomere by crosslinking actin filaments and anchoring sarcolemmal proteins1 to the cytoskeleton in cardiac and skeletal muscle cells.2 The protein is composed of an amino-terminal actin-binding domain and an ROD of 24 Ig-like domains, which are connected by flexible hinge regions between domains 15 and 16 (hinge 1) and domains 23 and 24 (hinge 2).3 The Ig-like domains are subdivided into ROD1 and ROD2, which bind to different ligands due to organizational differences.1The dimerization of two identical filamin proteins occurs via the Ig-like 2 domain and is required for appropriate function.1

– Chromosomal location of FLNC gene in 7q32.1, the transcripts including the canonical and the shorter transcript and bulk tissue expression of FLNC according to GTEx, indicating increased expression in skeletal muscle and heart.

Inheritance patterns and disease mechanisms of <italic>FLNC</italic> variants

Cardiomyopathies associated with the Filamin C gene can exhibit various patterns of inheritance, including both autosomal recessive and autosomal dominant patterns.4 While FLNC was initially linked with dominant forms of myopathy and cardiomyopathy, two cases reported biallelic variants in this gene in association with isolated myopathy or cardiomyopathy. Recessive FLNC variants have been reported in patients with the phenotype of both cardiomyopathy and myopathy.4 Nevertheless, gene curations in OMIM and ClinGen databases do not include autosomal recessive patterns yet. The phenotype associated with FLNC variants is highly heterogeneous, with recessive forms generally exhibiting earlier onset and increased severity.4 FLNC is highly intolerant for loss-of-function variants,1 whereas haploinsufficiency has been suggested as the most probable reason for the disease phenotype in a number of patients with FLNC-induced myopathy.5

Heterozygous variants in FLNC were initially only linked with isolated skeletal and myofibrillar myopathy.4 The initial descriptions of FLNC variants were primarily related to myopathies associated with skeletal muscle disease, as a particular form of myofibrillar myopathy. Cardiac involvement was mentioned without specific features. This picture evolved, and now it is recognized that Filamin C is widely expressed in cardiac myocytes, and different genetic variants appear to be associated with specific cardiomyopathy phenotypes.

For instance, the variant FLNC c.2389+1C > A affecting the donor splice site at the end of exon 15 causes exon skipping, creating a stop codon and, consequently, a truncated protein. This haploinsufficiency leads to a decreased amount of Filamin-C protein associated with highly penetrant and more aggressive phenotypes.4,6

In the next session, we will systematically review the correlation between variants on FLNC and the phenotypic markers, which are helping to elucidate the main clinical features of Filamin C-induced cardiomyopathies.

 Variant-Specific phenotypic expression in <italic>FLNC</italic>-Related cardiomyopathies

Genotype-phenotype correlation in FLNC-related cardiomyopathies is dependent on the nature of the protein modification due to the type and site of the pathogenic genetic variant. For instance, truncating FLNC variants, caused by frameshift, nonsense, and splice-site variants, typically manifest as DCM or ACM,2,7-10 whereas FLNC-related HCM or RCM phenotypes are usually linked to changes in the protein caused by missense genetic variants.1,11,12 The overview of genetic variants in association with their cardiac phenotype is summarized in Central Illustration.

Truncating <italic>FLNC</italic> variants: Association with DCM and ACM

As mentioned, FLNC truncating variants (FLNCtv) are associated with haploinsufficiency and DCM and left-side ACM,2 and the location of the variant seems not to modify the severity of the phenotype as reports of FLNCtv include variants spread across various exons.1,9,10 The variants predicted to result in a premature stop codon are enriched in DCM, and the prevalence of FLNC variants in patients with DCM ranges from 1% to 5%.2,8,13,14

 <italic>Missense FLNC</italic> variants: Links to HCM and RCM

FLNC missense variants are mainly associated with HCM and RCM with a varying prevalence from 1.3% to 8.7% in HCM cohorts.11-13,15 Of note, FLNC missense HCM variants show a clustering in the ROD2 domain of the gene, suggesting a possible hotspot and indicating that the location of the variant might influence the development of this specific phenotype.1 Missense variants in other domains, albeit less common, have also been reported.1

 Characterization of cardiomyopathy phenotypes in <italic>FLNC</italic> variants

We have seen that the FLNC gene is associated with different forms of autosomal dominant cardiomyopathy, including DCM, HCM, RCM forms, and myofibrillar myopathy.11 FLNCtv cardiomyopathy appears to be a disease with heterogeneous phenotypic presentation ranging from typical DCM to ACM and with frequently overlapping forms.10

Dilated cardiomyopathy

DCM is characterized by left ventricular dilation and systolic dysfunction that cannot be explained by abnormal loading conditions or coronary artery disease.16 The etiology of DCM is heterogeneous, encompassing both acquired and inherited causes and may involve a complex interplay between genetic and acquired factors. Notably, 30% of DCM cases are linked to rare pathogenic variants.17 Titin is the most frequently affected gene,18,19 followed by DSP, MYH7, LMNA, BAG3, TNNT2, TNNC1, TNNI3, PLN, ACTC1, ACTN2, NEXN, JPH2, SCN5A, TPM1, RBM20, DES, FLNC and VCL.20

DCM individuals with pathogenic or likely pathogenic genetic variants experience worse clinical outcomes and a higher incidence of major arrhythmic events compared to genotype-negative patients, especially with a left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 35%. Certain genotypes, particularly those involving nuclear envelope, desmosomal, and cytoskeletal proteins, carry an elevated risk of arrhythmic events regardless of LVEF. Variants in FLNC have also been associated with increased arrhythmic risk.17

Accordingly, genetic testing can be instrumental in considering prophylactic cardiac defibrillator (ICD) implantation in DCM, and an ICD should be contemplated for genotype-positive DCM patients.17 In this regard, ICDs should be considered for primary prevention in DCM patients harboring high-risk genetic variants (LMNA, EMD, TMEM43, DSP, RBM20, PLN, FLNCtv), even at LVEF thresholds above 35%, especially when additional risk factors are present (example nonsustained ventricular tachycardia, increased ventricular ectopic beats, male sex, significant late gadolinium enhancement, specific genetic variant.16,17 When the two copies of the FLNC gene are affected, in biallelic variants, the phenotype is devastating with end-stage heart failure, as seen in children with congenital DCM.5

The FLNC p.Ile1937Asn variant is associated with full disease penetrance HCM and a phenotype characterized by severe hypertrophy and outcomes. Fifty percent of the patients harboring this variant displayed end-stage heart failure, requiring transplantation, and one-third of the family members presented sudden cardiac death (SCD). Other particular features of FLNC-p.Ile1937Asn include an early disease onset (mean age of 19 years) and the development of a marked atrial myopathy with severe atrial dilatation with remodeling and multiple complex atrial arrhythmias.21

 Arrhythmogenic cardiomyopathy

ACM is a genetic disorder characterized by high risks of life-threatening ventricular arrhythmias, SCD, and progressive heart failure.22

The prevalence of pathogenic variants in ACM can reach 50%, with the most commonly identified genes being desmosomal (PKP2, DSP, DSG2, DSC2, JUP) followed by TTN, FLNC, LMNA, DES, BAG3, PLN, TMEM43, and RNA binding motif protein 20 (RBM20).22,23

The phenotype ACM appears as an overlapping of dilated and arrhythmogenic cardiomyopathies, characterized by variable degrees of LV dilation and systolic dysfunction, prominent subepicardial and/or intramyocardial fibrosis of the LV, frequent ventricular arrhythmias, and SCD.2 LV myocardial fibrosis is mainly subepicardial with inferoposterolateral distribution.2 The classic right predominant form of ACM has not been observed in cardiomyopathies caused by FLNCtv. The cardiac conduction abnormalities appear to fall between the severe conduction defects observed in laminopathies and the absence of such defects seen in desmosomal ACM. FLNC-associated DCM is more malignant, characterized by ventricular arrhythmias, myocardial fibrosis, and a high risk of SCD.2 The average age of onset is in the fourth decade of life, with the presence of inferolateral negative T waves on the electrocardiogram, mild to moderate LV dysfunction, regional dyskinesia, and the ring-like scar pattern in the LV.2

The presence of certain ACM features, such as frequent premature ventricular complexes, nonsustained ventricular tachycardia (NSVT), or negative anterior T waves, raises suspicion for an underlying FLNCtv.10 Additionally, low-voltage ECG findings may serve as a diagnostic marker.24 Low-voltage QRS complexes are a risk marker for arrhythmic events in ACM25 and may also be relevant for FLNC-related cardiomyopathies.

There is a strong correlation between LV dysfunction and an increased risk of adverse heart failure outcomes, such as heart failure-related mortality, heart transplantation, and the use of LV assist devices. However, arrhythmic events, including SCD and major ventricular arrhythmias, occur independently of low LVEF.10 The hallmark of the phenotype is ventricular arrhythmias, which are independent of the degree of LV dysfunction, as indicated by the lack of correlation with LVEF.10 This lack of correlation highlights the need for alternative strategies to stratify the arrhythmic risk and the importance of identifying novel biomarkers to predict arrhythmic risk.

FLNCtv has a significant risk for life-threatening ventricular arrhythmias, including SCD and major ventricular arrhythmias, compared to other high-risk genes, such as LMNA and DSP.2

The 2019 Heart Rhythm Society consensus guidelines on ACM included the FLNC, suggesting it be considered a high-risk marker for SCD.22 Genetic-specific recommendations of ICD have been included in the most recent guidelines. There are specific recommendations for primary prevention of SCD in these patients when LVEF is lower than 45% (Class of Recommendation IIa).26

Genetic variants are associated with an increased risk of SCD when pathogenic or likely pathogenic variants are detected in specific high-risk genes: FLNC, DES, DSP, PLN, LMNA, TMEM43, RMB20.22 Recent evidence suggests that phenotype plays a role in SCD risk, with patients harboring disease-causing variants in PLN, DSP, LMNA, FLNC, TMEM43, and RBM20 having a substantially higher rate of major arrhythmic events than other causes of DCM regardless of LVEF.16

Myocarditis, by clinical and histological criteria, is a common presentation in patients with FLNC pathogenic variants.26 Arrhythmic risk and the risk of SCD appear to be elevated during periods of myocardial inflammation in patients with FLNC variants.26

The prevalence of pathogenic variants reaches up to 50% of ACM of myocarditis cases, depending on the population studied, with the most commonly identified genes being desmoplakin, titin, FLNC, and RNA binding motif protein 20 (RBM20).23 In a cohort of 21 cases of recurrent myocarditis, it was found that approximately one-third of patients displayed a previously unknown pathogenic or likely pathogenic variant, mostly affecting the DSP gene.27

 Hypertrophic cardiomyopathy

HCM is a common inherited heart disease characterized predominantly by LV hypertrophy in the absence of another cardiac, systemic, or metabolic disease capable of producing the magnitude of hypertrophy evident in a given patient and for which a disease-causing sarcomere (or sarcomere-related) variant is identified, or genetic etiology remains unresolved.16

HCM is considered to be an inherited disease with an autosomal dominant inheritance pattern. Several genes, mostly encoding sarcomere proteins, account for more than half of HCM cases.15 FLNC missense variants have been associated with HCM phenotype since the cosegregation of the variant p.Ala1539Thr with HCM, which later found six additional FLNC missense variants segregating with the disease in eight families.11 These authors also demonstrated that FLNC variants affect cardiac muscle structure, showing that histological analysis of cardiac muscle revealed marked sarcomeric abnormalities, including myofibrillar disarray, sarcomeric aggregates, and fibrosis not observed in control hearts from either three HCM patients without variants in FLNC or from a healthy subject.11 These missense variants are distributed in various domains of the filamin C protein; however, as previously stated, there appears to be a cluster in ROD2.1.15 FLNC-related cardiomyopathy patients rarely display skeletal myopathy. The patients affected by FLNC missense variants show a higher risk of SCD than patients with HCM without pathogenic variants.15 Although FLNC variants account for only 2% of variant-positive HCM cases, the affected individuals frequently present severe phenotypes and severe clinical outcomes.11-13,15

Although some studies have linked missense variants in the FLNC to HCM, the prevalence of these FLNC missense variants in population databases is significantly higher (4%) than expected based on the known prevalence of HCM (0.2%). Consequently, FLNC variants are common in both HCM patients and healthy individuals, and initially, this matter raised questions about the association of these variants with clinical manifestations and prognosis in HCM patients. A large-scale screening of FLNC in 448 HCM patients and 450 healthy controls study identified 20 FLNC candidate variants (1 nonsense and 19 missense). The pathogenicity analyses classified 6 of the candidate variants as likely pathogenic, 10 as variants of uncertain significance, and 4 as likely benign. The authors proposed that FLNC missense variants can be likely associated with the development of HCM phenotype.12

A novel FLNC variant p.(Ile1937Asn) has been identified in a large family of French-Canadian descent with excellent segregation data. The clinical characterization data show that none of the affected patients presented LV dynamic obstruction. The HCM phenotype is characterized by septal or diffuse LV hypertrophy, and there are no cases of isolated apical HCM or LV apical aneurysms.21

 Restrictive cardiomyopathy

RCM is a rare form of cardiac muscle disease characterized by ventricular diastolic dysfunction with preserved systolic function.28 Genetic analyses uncovered various candidate pathogenic gene variants in RCM patients, including TNNI3, TNNT2, MYL2, FLNC, and MYH7.28-30

Restricting LV filling patterns were observed early in the disease course. Previous studies showed that restrictive forms of HCM represent an uncommon subtype accounting for about 1.5% of HCM cases.21,31

The association between RCM and FLNC variants was described in association with phenotypes, including supraventricular arrhythmias, high prevalence of atrial fibrillation, atrial cardiomyopathies, diastolic dysfunction, and variable degrees of myopathy.31-34

A review of all previously missense variants in FLNC associated with RCM shows a “mutational” hotspot located at the Ig-like repeat domains 18 to 21, a key region for interactions with several structural and signaling proteins.32,35

Rare missense variants at the ROD2 domain of the FLNC gene, affecting Ig-like domains from 18 to 21 (d18-21), present a singular “saw-tooth myocardium” phenotype, consisting of a severe HCM/RCM phenotype with an unusual saw-tooth LV hypertrophy and deep myocardial recesses, HF symptoms and diastolic dysfunction.36 This ROD2 domain is essential for FLNC dimerization and secondary protein structure acquisition.1 This d18-21 cluster interacts with Z-disc proteins, muscle development, and contraction-related proteins and is a critical point for protein phosphorylation.36 Therefore, missense variants in the ROD2 subdomain may precipitate a misfolded protein and impaired crosslinking, leading to sarcomere disarray and mechanotransduction impairment.1,36

In pediatric presentation of RCM, pathogenic or likely-pathogenic variants are identified in 50% of patients.28 Heart failure symptoms develop at young ages, resulting in early heart transplantation.33

 Skeletal and myofibrillar myopathies

The term filaminopathy was introduced after a truncating mutation in the dimerization domain FLNC was shown to be responsible for a devastating muscle disease.35 Early symptoms of proximal muscle weakness precede distal and respiratory muscles that are affected by disease progression.35 The symptoms usually present after the fourth decade of life, possibly as a result of time-related impairments in the machinery that is responsible for the disposal of damaged proteins.35 Muscle biopsies demonstrate typical signs of myofibrillar myopathy, including disintegration of myofibrils and intracellular aggregation of proteins.35 This formation of desmin-positive protein aggregates is required for the diagnosis of myofibrillar myopathy.35

Nonsense mutation in the ROD domain that leads to RNA instability, haploinsufficiency with decreased expression levels of FLNC in the muscle fibers, and myofibrillar abnormalities are associated with non-specific myopathic abnormalities without myofibrillar myopathy pathology.35

Myopathies features of FLNC-associated myofibrillar myopathy are the symmetrical involvement of proximal muscles in the lower extremities, respiratory weakness during the disease course, and a specific set of imaging characteristics for muscle involvement.37 About one-third of the FLNC myofibrillar myopathy showed cardiac involvement. Distal myopathies due to FLNC variants are characterized by weakness in the hand and calf muscles with an onset in early adulthood. FLNC variants previously identified in myofibrillar myopathy are mostly non-loss-of-functions variants, including missense and in-frame indels. The mechanism of these variants for FLNC-induced myopathy is attributed to the aggregation of FLNC and FLNC-binding proteins in muscle and the sarcomere.35 The different clinical phenotypes of myopathies are summarized in Table 1.

– FLNC Genetic variants type and myopathies features
Gene Type of variant Physiopathology Clinical Phenotype
FLNC Missense or in frame indels. Formation of desmin-positive protein aggregates myofibrillar myopathy
FLNC Nonsense Decreased expression levels of FLNC in the muscle fibers distal myopathy

Cardiac magnetic resonance imaging and FLNC cardiomyopathies

Cardiac magnetic resonance imaging (CMR) is a powerful tool for assessing the impact of FLNC mutations on cardiac tissue. The CMR can provide detailed insights into myocardial structure and function. CMR allows for the precise assessment of myocardial fibrosis, wall motion abnormalities, and other pathophysiological changes that result from genetic cardiomyopathies. Particularly the use of late gadolinium enhancement (LGE) has emerged as a critical imaging technique for detecting areas of myocardial fibrosis, which is an important risk marker. By integrating genetic testing with CMR findings, clinicians can achieve a more precise understanding of the disease, enhancing risk prediction and informing individualized management strategies for patients with FLNC-related cardiomyopathies.38

 Clinical case with phenotype description

A 44-year-old patient experienced a cardiorespiratory arrest while his motorcycle was stationary at a traffic light. Other drivers observed the motorcycle tipping over and assisted with resuscitation maneuvers. The cardiorespiratory arrest occurred almost in front of the hospital, and the emergency rescue promptly transported the patient to the cardiological emergency department. A ventricular fibrillation rhythm was identified, and successful defibrillation was administered with successful recovery. The patient underwent coronary catheterization and did not exhibit obstructive coronary artery disease. Electrocardiogram showed sinus rhythm, low QRS voltage and T wave inversion in lateral leads and limb leads, and ventricular premature contractions (Figure 2). CMR revealed the presence of late gadolinium enhancement in a ring-like pattern on the inferior and lateral walls of the LV, along with borderline ventricular function, with an ejection fraction of 45%. The patient underwent implantation of an automatic cardioverter-defibrillator.

– Electrocardiogram showing sinus rhythm, low QRS voltage, and T wave inversion in lateral leads and limb leads and ventricular premature contractions.

Conclusion Clinical relevance of FLNC variants in cardiomyopathies

Pathogenic variants in the FLNC gene are associated with a spectrum of cardiomyopathy phenotypes, including dilated, arrhythmogenic, hypertrophic, and RCM. In practice, varying degrees of phenotypic overlap can be observed, particularly between DCM and ACM, as well as between HCM and RCM. Cardiac phenotypes of FLNC disease are related to a more aggressive clinical course, and this concern is not only limited to truncating FLNC-variants but can also be caused by missense variants, which are important for clinical management and outcomes in these patients.

 Perspectives: Future directions in <italic>FLNC</italic> research and clinical management

This review highlights the need to expand the underlying mechanisms associated with FLNC variants, their types, and associated phenotypic presentations. The potential contribution of additional genetic variants and improved understanding of the complex interplay with other genetic and environmental factors are key challenges to be addressed.

Taken together, it is clear that individuals and families with high-risk hereditary cardiomyopathies require specialized integrated care to seamlessly incorporate the beneficial mounting genetic evidence to improve the risk stratification and management of these patients.

 Acknowledgments

We extend our deepest gratitude to the patients and families affected by cardiomyopathies, whose resilience and courage inspire our research.

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This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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 10.36660/abchf.20240059 Artigo de Revisão Filamina C e Cardiomiopatias: Ligando Variantes Genéticas ao Seu Impacto Fenotípico 0000-0003-1061-8982 Olivetti Natália Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito 1 0009-0006-3088-972X Pagotti Márya Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0009-0004-0940-4463 Santos Bruno Moreira Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-9107-052X Mizuta Marjorie Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-9889-293X Linnenkamp Bianca Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito 1 0009-0007-4764-657X Senra Paula de Mendonça Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0002-2612-8040 Andrade Fernanda Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0003-4769-8031 Carvalho Mariana Lombardi Peres de Obtenção de dados 1 0000-0002-3679-5349 Sacilotto Luciana Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0001-5464-1792 Krieger José Eduardo Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Brasil Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular, Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clinicas (HCFMUSP), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Brasil Unidade Clínica de Arritmia, Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clínicas (HCFMUSP), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil : Natália Olivetti • Av. Doutor Eneas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil E-mail: nataliaolivetti@gmail.com

Luis Beck-da-Silva

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 Resumo

A Filamina C (FLNC) desempenha um papel crítico na manutenção da integridade estrutural das células musculares, particularmente dentro do sarcômero cardíaco. Variantes patogênicas no gene FLNC são cada vez mais reconhecidas como contribuintes significativos para uma gama diversificada de cardiomiopatias, incluindo cardiomiopatia dilatada (CMD), hipertrófica (CMH), arritmogênica (CMA) e restritiva (CMR). Esta revisão explora as correlações genótipo-fenótipo em cardiomiopatias relacionadas ao gene FLNC, enfatizando como o tipo e a localização das variantes genéticas influenciam a apresentação clínica. Variantes truncadas são principalmente associadas a CMD e CMA, caracterizadas por um alto risco de eventos arrítmicos e resultados graves, enquanto variantes missense frequentemente levam a CMH e CMR, com características fenotípicas únicas. A revisão também discute os padrões de herança, mecanismos moleculares e fenótipos clínicos de miopatias associadas à FLNC, destacando a necessidade de testes genéticos na estratificação e gestão de risco. Perspectivas futuras enfatizam a importância de expandir a pesquisa sobre os mecanismos subjacentes das variantes em filamina C e suas interações com outros fatores genéticos e ambientais. Essa compreensão integrada é crítica para melhorar o gerenciamento clínico de pacientes com cardiomiopatias relacionadas a FLNC.

 Filaminas Cardiomiopatia Dilatada Displasia Arritmogênica Ventricular Direita Cardiomiopatia Hipertrófica Cardiomiopatia Restritiva

Filamina C e Cardiomiopatias: Ligando Variantes Genéticas ao Seu Impacto Fenotípico A) Cardiomiopatias por filamina C: Visão geral das variantes genéticas em associação com seu fenótipo cardíaco. Adaptado de Verdonschot JAJ et al. e Razinia Z et al.1,3 B) Gráfico mostrando tipos de mutação e fenótipos cardíacos. C) Estrutura da proteína codificada pelo gene FLNC e seus respectivos domínios. CMA: cardiomiopatia arritmogênica; CMD: cardiomiopatia dilatada; CMH: cardiomiopatia hipertrófica; CMR: cardiomiopatia restritiva.

Introdução

Em uma era de medicina de precisão, entender as complexidades das cardiomiopatias genéticas é crucial para aumentar a eficácia do tratamento cardiológico e fornecer tratamento individualizado ao paciente. À medida que o campo da cardiologia avança, entender as correlações genótipo-fenótipo nas cardiomiopatias se tornou cada vez mais importante. Variantes genéticas específicas estão vinculadas a desfechos clínicos diferentes. A integração de testes genéticos na prática clínica oferece o potencial para uma estratificação de risco mais precisa, permitindo que os cardiologistas personalizem estratégias de tratamento para pacientes com cardiomiopatias. A filamina C (FLNC) é uma proteína citoesquelética essencial para manter a integridade estrutural das células musculares, particularmente dentro do sarcômero cardíaco. Nos últimos anos, variantes patogênicas no gene FLNC surgiram como contribuintes significativos para uma gama diversificada de cardiomiopatias, incluindo cardiomiopatia dilatada (CMD), cardiomiopatia hipertrófica (CMH), cardiomiopatia arritmogênica (CMA) e cardiomiopatia restritiva (CMR). Essas condições, que frequentemente apresentam características clínicas variáveis e sobrepostas, representam desafios significativos para os clínicos em termos de diagnóstico, prognóstico e tratamento. Esta revisão visa fornecer uma análise aprofundada de como essas alterações genéticas influenciam na manifestação da doença e nos desfechos clínicos, com ênfase em sua relevância para a medicina de precisão.

Gene <italic>FLNC</italic> e papel estrutural da filamina C

O gene FLNC está localizado no cromossomo 7q32.1, se estende por 29,5 Kb de DNA genômico e compreende 48 éxons codificadores no transcrito canônico (ENST00000325888.13/NM_001458.5).1 A expressão tecidual da proteína filamina C é aumentada predominantemente no músculo esquelético, ventrículo esquerdo (VE) e apêndice atrial, conforme indicado na Figura 1. O gene FLNC codifica a proteína filamina C, uma proteína específica do músculo sarcomérico envolvida na diferenciação do miócito e na função muscular, interagindo com proteínas do disco Z e do sarcolema. A filamina C desempenha um papel crítico na preservação da integridade estrutural do sarcômero por meio da ligação cruzada dos filamentos de actina e da ancoragem de proteínas do sarcolema1 ao citoesqueleto em células musculares cardíacas e esqueléticas.2 A proteína é composta de um domínio de ligação à actina amino-terminal e por 24 domínios semelhantes a imunoglobulina de folha β-pregueada interrompidos por duas regiões Hinge entre os domínios 15 e 16 (hinge 1) e domínios 23 e 24 (hinge 2).3 Os domínios semelhantes a Ig são subdivididos em ROD1 e ROD2, que se ligam a diferentes ligantes devido a diferenças organizacionais.1 A dimerização de duas proteínas filamina idênticas ocorre por meio do domínio semelhante a Ig 2 e é necessária para a função apropriada.1

– Localização cromossômica do gene FLNC em 7q32.1, os transcritos incluindo o transcrito canônico e o mais curto e expressão tecidual em massa do FLNC de acordo com GTEx, indicando aumento da expressão no músculo esquelético e no coração.

Padrões de herança e mecanismos de doenças de variantes em <italic>FLNC</italic>

Cardiomiopatias associadas ao gene da Filamina C podem exibir vários padrões de herança, incluindo padrões autossômicos recessivos e autossômicos dominantes.4 Enquanto FLNC foi inicialmente associado a formas dominantes de miopatia e cardiomiopatia, dois casos foram relatados de variantes bialélicas neste gene em associação com miopatia isolada ou cardiomiopatia. Variantes recessivas de FLNC foram relatadas em pacientes com o fenótipo de cardiomiopatia e miopatia.4 No entanto, curadorias de genes nos bancos de dados no Omim e ClinGen ainda não incluem padrões autossômicos recessivos. O fenótipo associado a variantes de FLNC é altamente heterogêneo, com formas de herança recessiva e variantes bialélicas geralmente exibindo início mais precoce e maior gravidade.4 FLNC é altamente intolerante a variantes de perda de função,1 enquanto haploinsuficiência foi sugerida como a razão mais provável para o fenótipo da doença em vários pacientes com miopatia induzida por FLNC.5

Variantes em heterozigose no gene FLNC foram inicialmente vinculadas apenas com miopatia esquelética e miofibrilar isolada.4 As descrições iniciais de variantes de FLNC foram primariamente relacionadas a miopatias associadas à doença do músculo esquelético, como uma forma particular de miopatia miofibrilar. O envolvimento cardíaco foi mencionado sem características específicas. Esse quadro evoluiu, e agora é reconhecido que a Filamina C é amplamente expressa em miócitos cardíacos, e diferentes variantes genéticas parecem estar associadas a fenótipos específicos de cardiomiopatia.

Por exemplo, a variante FLNC c.2389+1C > A, afeta o sítio doador de splice no final do éxon 15 causando exon skipping, criando um stop codon e, consequentemente, uma proteína truncada. Essa variante leva a uma quantidade reduzida de proteína Filamina-C associada a fenótipos altamente penetrantes e mais agressivos.4,6

Na próxima sessão, revisaremos sistematicamente a correlação entre variantes no FLNC e os marcadores fenotípicos, que estão ajudando a elucidar as principais características clínicas das cardiomiopatias induzidas por filamina C.

 Expressão fenotípica específica de variantes em cardiomiopatias relacionadas a <italic>FLNC</italic>

A correlação genótipo-fenótipo em cardiomiopatias relacionadas em FLNC depende da natureza da modificação da proteína devido ao tipo e local da variante genética patogênica. Por exemplo, variantes truncadas de FLNC, causadas por variantes frameshift, nonsense e splice-site, geralmente se manifestam como CMD ou CMA,2,7-10 enquanto os fenótipos de CMH ou CMR relacionados a FLNC geralmente estão ligados a alterações na proteína causadas por variantes genéticas missense,1,11,12 A visão geral das variantes genéticas em associação com seu fenótipo cardíaco está resumida na Figura Central.

Variantes truncadas em <italic>FLNC</italic>: associação com CMD e CMA

Conforme mencionado, as variantes truncadas de FLNC (FLNCtv) estão associadas à haploinsuficiência e aos fenótipos de CMD e CMA2 esquerda, e a localização da variante parece não modificar a gravidade do fenótipo, pois os relatos de FLNCtv incluem variantes espalhadas por vários exons.1,9,10 As variantes previstas para resultar em um stop-codon prematuro estão mais frequentemente associadas a CMD. A prevalência de variantes em FLNC em pacientes com CMD varia de 1% a 5%.2,8,13,14

 Variantes <italic>missense</italic> em <italic>FLNC</italic>: relação com CMH e CMR

As variantes em FLNC do tipo missense, são principalmente associadas a CMH e CMR com uma prevalência variando de 1,3% a 8,7% em coortes de CMH.11-13,15 É digno de nota que as variantes FNLC do tipo missense em indivíduos com CMH, mostram um agrupamento no domínio ROD2 do gene, sugerindo um possível hotspot e indicando que a localização da variante pode influenciar o desenvolvimento deste fenótipo específico.1 Variantes missense em outros domínios, embora menos comuns, também foram relatadas.1

 Caracterização de fenótipos de cardiomiopatia em variantes de <italic>FLNC</italic>

Vimos que o gene FLNC está associado a diferentes formas de cardiomiopatia autossômica dominante, incluindo CMD, CMH, formas de CMR e miopatia miofibrilar.11 A cardiomiopatia por FLNCtv parece ser uma doença com apresentação fenotípica heterogênea, variando de CMD típica a CMA, com formas frequentemente sobrepostas.10

Cardiomiopatia dilatada

A CMD é caracterizada pela dilatação do VE e disfunção sistólica que não podem ser explicadas por condições de sobrecarga ventricular ou doença arterial coronária.16 A etiologia da CMD é heterogênea, abrangendo causas adquiridas e hereditárias e pode envolver uma interação complexa entre fatores genéticos e adquiridos. Notavelmente, 30% dos casos de CMD estão ligados a variantes patogênicas raras.17 O gene TTN que codifica a proteína titina, consiste no gene mais frequentemente afetado,18,19 seguido por DSP, MYH7, LMNA, BAG3, TNNT2, TNNC1, TNNI3, PLN, ACTC1, ACTN2, NEXN, JPH2, SCN5A, TPM1, RBM20, DES, FLNC e VCL.20

Indivíduos com CMD com variantes genéticas patogênicas ou provavelmente patogênicas apresentam piores desfechos clínicos e uma maior incidência de eventos arrítmicos maiores em comparação com pacientes sem variantes genéticas causais/ de interesse, especialmente quando com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 35%. Certos genótipos, particularmente aqueles que envolvem proteínas do envelope nuclear, desmossômicas e citoesqueléticas, apresentam um risco elevado de eventos arrítmicos, independentemente da FEVE. Variantes em FLNC também foram associadas ao aumento do risco arrítmico.17

Consequentemente, o teste genético pode ser ferramenta importante na consideração do cardioversor desfibrilador implantável (CDI) em CMD, e um CDI deve ser considerado para pacientes com CMD com variantes patogênicas.17 A este respeito, os CDIs devem ser considerados para prevenção primária em pacientes com CMD que abrigam variantes genéticas de alto risco (LMNA, EMD, TMEM43, DSP, RBM20, PLN, FLNCtv), mesmo em limiares de FEVE acima de 35%, especialmente quando fatores de risco adicionais estão presentes (por exemplo, taquicardia ventricular não sustentada (TVNS), aumento de extrassístoles ventriculares, sexo masculino, realce tardio por gadolínio significativo em ressonância, variante genética específica).16,17 Quando as duas cópias do gene FLNC são afetadas, em variantes bialélicas, o fenótipo é devastador com insuficiência cardíaca em estágio terminal precoce, como visto em crianças com CMD congênita.5

A variante FLNC p.Ile1937Asn está associada à penetrância total da CMH e a um fenótipo caracterizado por hipertrofia e desfechos graves. 50% dos pacientes portadores dessa variante apresentaram insuficiência cardíaca terminal, necessitando de transplante, e um terço dos familiares apresentou morte súbita cardíaca (MSC). Outras características particulares da FLNC-p.Ile1937Asn incluem um início precoce da doença (idade média de 19 anos) e o desenvolvimento de uma miopatia atrial acentuada com dilatação atrial grave com remodelação e múltiplas arritmias atriais complexas.21

 Cardiomiopatia arritmogênica

A CMA é uma doença genética caracterizada por alto risco de arritmias ventriculares ameaçadoras a vida, MSC e insuficiência cardíaca progressiva.22

A prevalência de variantes patogênicas na CMA pode chegar a 50%, sendo os genes mais comumente identificados os genes desmossomais (PKP2, DSP, DSG2, DSC2, JUP), seguidos por TTN, FLNC, LMNA, DES, BAG3, PLN, TMEM43 e proteína de ligação ao RNA 20 (RBM20).22,23

O fenótipo CMA se expressa como uma sobreposição de cardiomiopatias dilatadas e arritmogênicas, caracterizadas por graus variáveis de dilatação do VE e disfunção sistólica, fibrose subepicárdica ou mesocárdica proeminente do VE, arritmias ventriculares frequentes e MSC.2 A fibrose miocárdica do VE é principalmente subepicárdica com distribuição inferoposterolateral.2 A forma clássica predominantemente direita de CMA não foi observada em cardiomiopatias causadas por FLNCtv. As anormalidades de condução cardíaca parecem cair entre os defeitos de condução graves observados em laminopatias e a ausência de tais defeitos vistos em CMA desmossômica. A CMD associada a FLNC é mais maligna, caracterizada por arritmias ventriculares, fibrose miocárdica e alto risco de MSC.2 A idade média de início é na quarta década de vida, com presença de ondas T negativas inferolaterais no eletrocardiograma, disfunção de VE leve a moderada, discinesia regional e padrão de cicatriz em anel no VE.2

A presença de certas características de CMA, como ondas T negativas em parede anterior, TVNS ou ondas T negativas em parede anterior, levanta suspeita de um FLNCtv10 subjacente. Além disso, achados de ECG de baixa voltagem podem servir como um marcador diagnóstico.24 Complexos QRS de baixa voltagem são um marcador de risco para eventos arrítmicos em CMA25 e também podem ser relevantes para cardiomiopatias relacionadas a FLNC.

Há uma forte correlação entre disfunção do VE e um risco aumentado de resultados adversos de insuficiência cardíaca, como mortalidade relacionada à insuficiência cardíaca, transplante cardíaco e uso de dispositivos de assistência do VE. No entanto, eventos arrítmicos, incluindo MSC e arritmias ventriculares importantes, ocorrem independentemente de baixa FEVE.10 A marca registrada do fenótipo são as arritmias ventriculares, que são independentes do grau de disfunção do VE, conforme indicado pela falta de correlação com FEVE.10 Essa falta de correlação destaca a necessidade de estratégias alternativas para estratificar o risco arrítmico e a importância de identificar novos biomarcadores para prever o risco arrítmico.

FLNCtv apresenta um risco significativo de arritmias ventriculares com risco de vida, incluindo MSC e arritmias ventriculares graves, comparável a outros genes de alto risco, como LMNA e DSP.2

As diretrizes da Heart Rhythm Society de 2019 sobre CMA incluíram o FLNC, sugerindo que ele seja considerado um marcador de alto risco para MSC.22 Recomendações genéticas específicas de CDI foram incluídas nas diretrizes mais recentes. Existem recomendações específicas para prevenção primária de MSC nesses pacientes quando a FEVE é menor que 45% (Classe de Recomendação IIa).26

Estão associadas a um risco aumentado de MSC variantes patogênicas e provavelmente patogênicas em genes específicos: FLNC, DES, DSP, PLN, LMNA, TMEM43, RMB20.22 Evidências recentes sugerem que o fenótipo desempenha um papel no risco de MSC, com pacientes abrigando variantes causadoras de doenças em PLN, DSP, LMNA, FLNC, TMEM43 e RBM20 tendo uma taxa substancialmente maior de eventos arrítmicos graves do que outras causas de CMD, independentemente da FEVE.16

Miocardite, por critérios clínicos e histológicos, é uma apresentação comum em pacientes com variantes patogênicas de FLNC.26 O risco arrítmico e o risco de MSC parecem ser elevados durante períodos de inflamação miocárdica em pacientes com variantes em FLNC.26

A prevalência de variantes patogênicas pode chegar a 50% dos casos de miocardite, dependendo da população estudada, sendo os genes mais comumente identificados DSP, TTN, FLNC e RBM20.23 Em uma coorte de 21 casos de miocardite recorrente, foi descoberto que aproximadamente um terço dos pacientes apresentava uma variante patogênica ou provavelmente patogênicas sem descrição prévia na literatura, afetando principalmente o gene DSP.27

 Cardiomiopatia hipertrófica

CMH é uma doença cardíaca hereditária comum, caracterizada principalmente por hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE) na ausência de outras doenças cardíacas, sistêmicas ou metabólicas que possam produzir a magnitude de hipertrofia observada em um determinado paciente. Nessas condições, uma variante do sarcômero causadora da doença (ou relacionada a ele) é identificada, ou a etiologia genética permanece indeterminada.16

A CMH é considerada uma doença hereditária com um padrão de herança autossômico dominante. Vários genes, principalmente genes que codificam proteínas do sarcômero, são responsáveis por mais da metade dos casos de CMH.15 Variantes missense de FLNC foram associadas ao fenótipo de CMH desde a co-segregação da variante p.Ala1539Thr com CMH, sendo posteriormente descritas seis variantes missense adicionais segregando em 8 famílias.11 Esses autores também demonstraram que as variantes de FLNC afetam a estrutura do músculo cardíaco, mostrando que a análise histológica do músculo cardíaco revelou anormalidades sarcoméricas marcantes, incluindo desordem miofibrilar, agregados sarcoméricos e fibrose não observadas em corações de controle de três pacientes com CMH sem variantes em FLNC ou de um indivíduo saudável.11 Essas variantes missense são distribuídas em vários domínios da proteína filamina C; no entanto, como afirmado anteriormente, parece haver um cluster em ROD2.1.15 Pacientes com cardiomiopatia relacionada a FLNC raramente apresentam miopatia esquelética. Os pacientes afetados por variantes missense FLNC apresentam um risco maior de MSC do que pacientes com CMH sem variantes patogênicas.15 Embora as variantes FLNC sejam responsáveis por apenas 2% dos casos de CMG com variantes identificadas, os indivíduos afetados frequentemente apresentam fenótipos e resultados clínicos graves.11-13,15

Embora alguns estudos tenham vinculado variantes missense em FLNC à CMH, a prevalência dessas variantes missense em FLNC em bancos de dados populacionais é significativamente maior (4%) do que o esperado com base na prevalência conhecida de CMH (0,2%). Consequentemente, as variantes do FLNC são comuns em pacientes com CMH e indivíduos saudáveis e, inicialmente, esse assunto levantou questões sobre a associação dessas variantes com manifestações clínicas e prognóstico em pacientes com CMH. Um estudo de triagem em larga escala em FLNC em 448 pacientes com CMH e 450 controles saudáveis identificou 20 variantes candidatas em FLNC (1 nonsense e 19 missense). As análises de patogenicidade classificaram 6 das variantes candidatas como provavelmente patogênicas, 10 como variante de significado incerto e 4 como provavelmente benignas. Os autores propuseram que as variantes missense do FLNC podem estar associadas ao desenvolvimento do fenótipo CMH.12

A variante FLNC: p.Ile1937Asn foi recentemente identificada em uma grande família de descendência franco-canadense com excelentes dados de segregação. Os dados de caracterização clínica mostram que nenhum dos pacientes afetados apresentou obstrução dinâmica do VE. O fenótipo CMH é caracterizado por hipertrofia septal ou difusa do VE, e não há casos de CMH apical isolada ou aneurismas apicais do VE. 21

 Cardiomiopatia restritiva

CMR é uma forma rara de doença do músculo cardíaco caracterizada por disfunção diastólica ventricular com função sistólica preservada.28 Análises genéticas revelaram várias variantes genéticas patogênicas candidatas em pacientes com CMR, principalmente nos genes TNNI3, TNNT2, MYL2, FLNC e MYH7.28-30

Padrões restritivos de enchimento do VE foram observados no início do curso da doença. Estudos anteriores mostraram que formas restritivas de CMH representam um subtipo incomum, respondendo por cerca de 1,5% dos casos de CMH.21,31

A associação entre CMR e variante em FLNC foi descrita em associação com outros fenótipos, incluindo arritmias supraventriculares, alta prevalência de fibrilação atrial, cardiomiopatias atriais, disfunção diastólica e graus variáveis de miopatia.31-34

Uma revisão de todas as variantes anteriormente missense em FLNC associadas ao CMR mostra um ponto crítico “mutacional” localizado nos domínios de repetição semelhantes a Ig 18 a 21, uma região-chave para interações com diversas proteínas estruturais e de sinalização.32,35

Variantes raras do tipo missense no domínio ROD2 do gene FLNC, afetando domínios semelhantes a Ig de 18 a 21 (d18-21), apresentam um fenótipo singular de “miocárdio dente de serra”, consistindo em um fenótipo CMH/CMR grave com uma hipertrofia incomum de VE em dente de serra e recessos miocárdicos profundos, sintomas de IC e disfunção diastólica.36 Este domínio ROD2 é essencial para a dimerização do FLNC e aquisição de estrutura de proteína secundária.1 Este cluster d18-21 interage com proteínas do disco Z, desenvolvimento muscular e proteínas relacionadas à contração e é um ponto crítico para a fosforilação de proteínas.36 Portanto, variantes do tipo missense no subdomínio ROD2 podem precipitar uma proteína mal dobrada e reticulação prejudicada, levando à desordem do sarcômero e comprometimento da mecanotransdução.1,36

Na apresentação pediátrica da CMR, variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas são identificadas em 50% dos pacientes.28 Os sintomas de insuficiência cardíaca se desenvolvem em idade jovem, resultando em transplante cardíaco precoce.33

 Miopatias esqueléticas e miofibrilares

O termo filaminopatia foi introduzido após uma mutação truncada no domínio de dimerização FLNC ter se mostrado responsável por uma doença muscular devastadora.35 Os primeiros sintomas de fraqueza muscular proximal precedem os músculos distais e respiratórios que são afetados ao longo da progressão da doença.35 Os sintomas geralmente se apresentam após a quarta década de vida, possivelmente como resultado de deficiências relacionadas ao tempo na maquinaria que é responsável pelo descarte de proteínas danificadas.35 As biópsias musculares demonstram sinais típicos de miopatia miofibrilar, incluindo desintegração de miofibrilas e agregação intracelular de proteínas.35 Essa formação de agregados de proteínas desmina-positivos é necessária para o diagnóstico de miopatia miofibrilar.35

Variantes nonsense no domínio ROD que levam à instabilidade do RNA, haploinsuficiência com diminuição dos níveis de expressão de FLNC nas fibras musculares e anormalidades miofibrilares estão associadas a anormalidades miopáticas inespecíficas sem patologia de miopatia miofibrilar.35

As características musculares da miopatia miofibrilar associada a FLNC são o envolvimento simétrico dos músculos proximais nas extremidades inferiores, fraqueza respiratória durante o curso da doença e um conjunto específico de características de imagem para envolvimento muscular.37 Cerca de um terço da miopatia miofibrilar da FLNC mostrou envolvimento cardíaco. Já as miopatias distais devido a variantes em FLNC são caracterizadas por fraqueza nos músculos da mão e da panturrilha com início no início da idade adulta. As variantes em FLNC previamente identificadas na miopatia miofibrilar são, em sua maioria, variantes sem perda de função, incluindo missense e in-frame indels. O mecanismo dessas variantes para miopatia induzida por FLNC é atribuído à agregação de FLNC e proteínas de ligação a FLNC no músculo e no sarcômero.35 Os diferentes fenótipos clínicos das miopatias estão resumidos na Tabela 1.

– Tipo de Variantes Genéticas de FLNC e Características das Miopatias
Gene Tipo de variante Fisiopatologia Fenótipo clínico
FLNC Misssense ou In-frame indels Formação de agregados proteicos desmina-positivos miopatia miofibrilar
FLNC Nonsense Diminuição dos níveis de expressão de FLNC nas fibras musculares miopatia distal

Ressonância magnética cardíaca e cardiomiopatias por <italic>FLNC</italic>

Ressonância magnética cardíaca (RMC) é uma ferramenta poderosa para avaliar o impacto de mutações em FLNC no tecido cardíaco. A RMC pode fornecer insights detalhados sobre estrutura e função do miocárdio. A RMC permite a avaliação precisa da fibrose miocárdica, anormalidades do movimento da parede e outras alterações fisiopatológicas que resultam de cardiomiopatias genéticas. Particularmente, o uso do realce tardio de gadolínio (RTG) surgiu como uma técnica de imagem crítica para detectar áreas de fibrose miocárdica, que é um marcador de risco importante. Ao integrar testes genéticos com achados de RMC, os clínicos podem obter uma compreensão mais precisa da doença, melhorando a previsão de risco e informando estratégias de gerenciamento individualizadas para pacientes com cardiomiopatias relacionadas a FLNC.38

 Caso clínico com descrição do fenótipo

Paciente de 44 anos sofreu uma parada cardiorrespiratória enquanto estava parado com sua motocicleta no semáforo. Outros motoristas observaram a motocicleta tombando e auxiliaram nas manobras de ressuscitação. A parada cardiorrespiratória ocorreu quase em frente ao hospital e o paciente foi transportado prontamente ao setor de emergência. Foi identificado ritmo de fibrilação ventricular procedendo-se com desfibrilação e retorno à circulação espontânea. O paciente foi submetido a cineangiocoronariografia sem doença coronariana obstrutiva evidente. O eletrocardiograma mostrou ritmo sinusal, baixa voltagem do QRS e inversão da onda T nas derivações laterais e de membros, além de extrassístoles ventriculares (Figura 2). A RMC revelou realce tardio de gadolínio com padrão ring-like nas paredes inferior e lateral do VE, juntamente com função ventricular limítrofe, com uma fração de ejeção de 45%. Foi realizado teste genético por um exoma com análise de painel de miocardiopatias e foi identificada uma variante patogenica FLNC: c.5558_5559delAT p.Tyr1853fs. O paciente foi submetido ao implante de CDI.

– Eletrocardiograma mostrando ritmo sinusal, baixa voltagem do QRS e inversão da onda T nas derivações laterais e dos membros, além de extrassístoles ventriculares.

Conclusão Relevância clínica das variantes em <italic>FLNC</italic> em cardiomiopatias

Variantes patogênicas no gene FLNC estão associadas a um espectro de fenótipos de cardiomiopatia, incluindo dilatada, arritmogênica, hipertrófica e restritiva. Na prática, vários graus de sobreposição fenotípica podem ser observados, particularmente entre CMD e CMA, bem como entre CMH e CMR. Fenótipos cardíacos por FLNC estão relacionados a um curso clínico mais agressivo, e essa preocupação não se limita apenas as variantes truncadas FLNC, mas também pode ser causada por variantes missense, que são importantes no manejo clínico e desfecho desses pacientes.

 Perspectivas: Direções futuras na pesquisa e gestão clínica da <italic>FLNC</italic>

Esta revisão destaca a necessidade de expandir os mecanismos subjacentes associados às variantes FLNC, seus tipos e apresentações fenotípicas associadas. A contribuição potencial de variantes genéticas adicionais e a melhor compreensão da interação complexa com outros fatores genéticos e ambientais são desafios-chave a serem enfrentados.

Em conjunto, fica claro que indivíduos e famílias com cardiomiopatias hereditárias de alto risco requerem cuidados integrados especializados para incorporar perfeitamente as crescentes evidências genéticas benéficas para melhorar a estratificação de risco e o manejo desses pacientes.

 Agradecimentos

Agradecemos profundamente aos pacientes e familiares afetados por cardiomiopatias, cuja resiliência e coragem inspiram nossa pesquisa.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.