abchf abchf ABC Heart Fail Cardiomyop ABC Heart Fail Cardiomyop 2764-3107 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 10.36660/abchf.20250012i Case Report Reversal of Type 2 Pulmonary Hypertension after Levosimendan: A Challenging Approach Bringing New Insights 0009-0000-6787-814X Bernardi Helena Garcia Betinardi Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 2 0000-0003-0207-3986 Belfort Deborah de Sá Pereira Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-7617-5726 Biselli Bruno Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-9566-4293 Chizzola Paulo Roberto Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0009-0007-2717-4130 Munhoz Robinson Tadeu Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-9271-8233 Ayub-Ferreira Silvia M. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0001-9204-485X Bocchi Edimar Alcides Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Hospital do Coração São Paulo SP Brazil Hospital do Coração (Hcor), São Paulo, SP – Brazil Helena Garcia Betinardi Bernardi • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05508-900, São Paulo, SP – BrazilE-mail: helenagbbernardi@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Luis Beck-da-Silva

 30 04 2025 04 2025 5 1 e20250012 07 03 2025 23 03 2025 23 03 2025 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License. Abstract

Among the inotropic agents used in the management of heart failure, levosimendan, in particular, has a selective venodilator property that appears to explain its clinical benefit during pulmonary hypertension (PH). Most of the evidence refers to patients with group 2 PH and consequent right ventricular (RV) dysfunction. In this scenario, the observed benefits may be due to the effect of levosimendan on RV contractility and pulmonary vessel dilation, or to the improvement of left ventricular function and consequent reduction of pulmonary congestion. What we have noticed is that more and more studies are being done on this action and applicability of the drug, appearing in small studies, reviews and formal indications.

 Pulmonary Hypertension Heart Failure Heart Transplantation Simendan Introduction

We know that patients with advanced heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) often have a reduced tolerance to disease-modifying agents, and inotropes are frequently used in emergency and intensive care settings for recovery of organ dysfunction and hemodynamic compensation, as well as in outpatient and palliative settings to improve symptoms and reduce hospitalizations.1

Among the inotropic agents, new indications for the use of levosimendan have been discussed, such as its use in patients with pulmonary hypertension (PH). Its action results in an increase in cardiac contractility through sensitization to calcium and promotes vasodilation through the opening of adenosine triphosphate-dependent potassium channels in vascular smooth muscle cells.1,2

Case Description

Female patient, 61 years old, with advanced HF of ischemic etiology that began in 2018, history of hospitalization in 2022 for decompensated HFrEF in profile C. She evolved in INTERMACS 3, compensated with dobutamine, euvolemic, and then underwent evaluation for a heart transplant (Tx). Right heart catheterization was performed (Figure 1) with prohibitive values for conventional orthotopic Tx due to fixed PH. The etiology of PH was investigated, angiotomography was negative for pulmonary thromboembolism, and PH group 2 + 3 was assigned due to a previous history of significant smoking and obstructive sleep apnea, confirmed by polysomnography. With no possibility of HeartMate 3 implantation at the time, it was then decided to perform levosimendan to wean off dobutamine and the possibility of hospital discharge for outpatient follow-up with the HF group. Levosimendan was started in a day hospital, 0.05 mcg/kg/min in 30 minutes and then 0.1 mcg/kg/min for 4 hours and repeated every 3 to 4 weeks or as per clinical evaluation, with significant improvement in symptoms, maintaining NYHA II outpatient functional class, using optimized drug treatment and undergoing cardiac rehabilitation. While undergoing treatment, she was hospitalized in November/2023 for evaluation of a ventricular assist device; the patient repeated right catheterization (Figure 2), showing improvement in gradients and pulmonary resistance, showing improvement in pulmonary vascular resistance, being listed for orthotopic heart transplantation on 05/28/24. The patient continues outpatient follow-up, listed and active on the heart transplant waiting list, without prioritization, maintaining intermittent levosimendan infusion when necessary, and cardiac rehabilitation.

– Right Heart Catheterization: 11/01/2022.

– Right Heart Catheterization: 12/06/2023.

Discussion

Although levosimendan is a potentially favorable agent in the treatment of PH and associated pulmonary vascular resistance, there is little data on its use in patients with PH who are contraindicated for cardiac Tx due to prohibitive hemodynamic values due to the risk of RV dysfunction. Marked reductions in pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) and improvements in pulmonary circulation have long been recognized as hallmarks of levosimendan during intravenous administration in acute and advanced HF.3-6 Furthermore, results from preclinical investigations have suggested that levosimendan may reduce right ventricular afterload by relaxing pulmonary arteries and alleviate pulmonary edema by pulmonary venodilation. The safety and efficacy of a repeated weekly intravenous infusion of the levosimendan formulation was tested in a 2021 study in patients with stable PH and HF with preserved ejection fraction, where initial data also implied favorable vascular and clinical responses. Interestingly, reductions in PCWP and central venous pressure have been demonstrated in the absence of systemic or pulmonary arterial vasodilation or changes in cardiac index.7

In the above report, it is clear that the drug’s action falls far short of what is proposed in its routine use: weaning from short-term inotropic drugs and control of symptoms on an outpatient basis. There is a lack of conclusive randomized trials in this field. Several other studies have examined this issue, but with a heterogeneous population, small sample sizes, and inconclusive or even conflicting results.4

 Conclusion

Reports like this allow us to expand hypotheses, as well as clinical applicability, change perspectives and project new studies. Above all, they allow the possibility of changing the patient’s destiny.

 References 1. Masarone D, Kittleson MM, Pollesello P, Marini M, Iacoviello M, Oliva F, et al. Use of Levosimendan in Patients with Advanced Heart Failure: An Update. J Clin Med. 2022;11(21):6408. doi: 10.3390/jcm11216408. Masarone D Kittleson MM Pollesello P Marini M Iacoviello M Oliva F et al Use of Levosimendan in Patients with Advanced Heart Failure: An Update J Clin Med 2022 11 21 6408 10.3390/jcm11216408 2. Malfatto G, Rosa FD, Villani A, Rella V, Branzi G, Facchini M, et al. Intermittent Levosimendan Infusions in Advanced Heart Failure: Favourable Effects on Left Ventricular Function, Neurohormonal Balance, and One-Year Survival. J Cardiovasc Pharmacol. 2012;60(5):450-5. doi: 10.1097/FJC.0b013e31826b86aa. Malfatto G Rosa FD Villani A Rella V Branzi G Facchini M et al Intermittent Levosimendan Infusions in Advanced Heart Failure: Favourable Effects on Left Ventricular Function, Neurohormonal Balance, and One-Year Survival J Cardiovasc Pharmacol 2012 60 5 450 455 10.1097/FJC.0b013e31826b86aa 3. Rieg AD, Rossaint R, Verjans E, Maihöfer NA, Uhlig S, Martin C. Levosimendan Relaxes Pulmonary Arteries and Veins in Precision-Cut Lung Slices - The Role of KATP-Channels, cAMP and cGMP. PLoS One. 2013;8(6):e66195. doi: 10.1371/journal.pone.0066195. Rieg AD Rossaint R Verjans E Maihöfer NA Uhlig S Martin C Levosimendan Relaxes Pulmonary Arteries and Veins in Precision-Cut Lung Slices - The Role of KATP-Channels, cAMP and cGMP PLoS One 2013 8 6 e66195 10.1371/journal.pone.0066195 4. Rieg AD, Suleiman S, Bünting NA, Verjans E, Spillner J, Schnöring H, et al. Levosimendan Reduces Segmental Pulmonary Vascular Resistance in Isolated Perfused Rat Lungs and Relaxes Human Pulmonary Vessels. PLoS One. 2020;15(5):e0233176. doi: 10.1371/journal.pone.0233176. Rieg AD Suleiman S Bünting NA Verjans E Spillner J Schnöring H et al Levosimendan Reduces Segmental Pulmonary Vascular Resistance in Isolated Perfused Rat Lungs and Relaxes Human Pulmonary Vessels PLoS One 2020 15 5 e0233176 10.1371/journal.pone.0233176 5. Burkhoff D, Rich S, Pollesello P, Papp Z. Levosimendan-Induced Venodilation is Mediated by Opening of Potassium Channels. ESC Heart Fail. 2021;8(6):4454-64. doi: 10.1002/ehf2.13669. Burkhoff D Rich S Pollesello P Papp Z Levosimendan-Induced Venodilation is Mediated by Opening of Potassium Channels ESC Heart Fail 2021 8 6 4454 4464 10.1002/ehf2.13669 6. Burkhoff D, Borlaug BA, Shah SJ, Zolty R, Tedford RJ, Thenappan T, et al. Levosimendan Improves Hemodynamics and Exercise Tolerance in PH-HFpEF: Results of the Randomized Placebo-Controlled HELP Trial. JACC Heart Fail. 2021;9(5):360-70. doi: 10.1016/j.jchf.2021.01.015. Burkhoff D Borlaug BA Shah SJ Zolty R Tedford RJ Thenappan T et al Levosimendan Improves Hemodynamics and Exercise Tolerance in PH-HFpEF: Results of the Randomized Placebo-Controlled HELP Trial JACC Heart Fail 2021 9 5 360 370 10.1016/j.jchf.2021.01.015 7. Pucci M, Severino P, Alfarano M, Calcagno S, Ceccacci A, Salvi N, et al. Hemodynamic Effects of Levosimendan in Patients with Reactive Pulmonary Hypertension. JACC. 2018;71(Suppl 11):A756. doi: 10.1016/S0735-1097(18)31297-X. Pucci M Severino P Alfarano M Calcagno S Ceccacci A Salvi N et al Hemodynamic Effects of Levosimendan in Patients with Reactive Pulmonary Hypertension JACC 2018 71 Suppl 11 A756 10.1016/S0735-1097(18)31297-X

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

There were no external funding sources for this study.

 10.36660/abchf.20250012 Relato de Caso Reversão de Hipertensão Pulmonar Tipo 2 após o Uso de Levosimendan: Uma Abordagem Desafiadora Trazendo Novas Perspectivas 0009-0000-6787-814X Bernardi Helena Garcia Betinardi Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0003-0207-3986 Belfort Deborah de Sá Pereira Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-7617-5726 Biselli Bruno Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-9566-4293 Chizzola Paulo Roberto Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0009-0007-2717-4130 Munhoz Robinson Tadeu Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-9271-8233 Ayub-Ferreira Silvia M. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-9204-485X Bocchi Edimar Alcides Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Brasil Hospital do Coração (Hcor), São Paulo, SP – Brasil :Helena Garcia Betinardi Bernardi • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05508-900, São Paulo, SP – Brasil E-mail: helenagbbernardi@gmail.com

Não há conflito com o presente artigo.

Luis Beck-da-Silva

 Resumo

Dentre os inotrópicos utilizados no manejo de insuficiência cardíaca, o levosimendan, em particular, possui uma propriedade venodilatadora seletiva que parece explicar seu benefício clínico durante a hipertensão pulmonar (HP). A maioria das evidências se refere a pacientes com HP do grupo 2 e consequente disfunção do ventrículo direito (VD). Neste cenário, os benefícios observados podem ser devido ao efeito do levosimendan na contratilidade do VD e na dilatação dos vasos pulmonares, ou à melhora da função ventricular esquerda e consequente redução da congestão pulmonar. O que percebemos é que cada vez se estuda mais sobre essa ação e aplicabilidade da droga, aparecendo em pequenos estudos, revisões e indicações formais.

 Hipertensão Pulmonar Insuficiência Cardíaca Transplante Cardíaco Levosimendan Introdução

Sabemos que os pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) avançada muitas vezes têm uma tolerância reduzida a agentes modificadores da doença e os inotrópicos são frequentemente usados em cenários de emergência e terapia intensiva para recuperação de disfunção orgânica e compensação hemodinâmica, além de cenários ambulatoriais e paliativos para melhorar sintomas e reduzir hospitalizações.1

Dentre os inotrópicos, novas indicações do uso do levosimendan vêm sendo discutidas, como sua utilização em pacientes com hipertensão pulmonar (HP). Sua atuação acarreta um aumento da contratilidade cardíaca por meio da sensibilização ao cálcio e promove a vasodilatação por meio da abertura dos canais de potássio dependentes de trifosfato de adenosina nas células musculares lisas vasculares.1,2

Descrição do Caso

Paciente sexo feminino, 61 anos, portadora de IC avançada de etiologia isquêmica com início em 2018, história de internação em 2022 por ICFEr descompensada em perfil C. Evoluiu em INTERMACS 3, compensada às custas de dobutamina, euvolêmica e então realizado avaliação para transplante (Tx) cardíaco. Feito cateterismo cardíaco direito (Figura 1) com valores proibitivos para realização de Tx ortotópico convencional devido HP fixa. Investigado etiologia da HP, angiotomografia negativa para tromboembolismo pulmonar, atribuída HP grupo 2 + 3 devido história prévia de tabagismo importante e apneia obstrutiva do sono, confirmada em polissonografia. Sem possibilidade de implante de HeartMate 3 no momento, optou-se então pela realização de levosimendan para desmame de dobutamina e possibilidade de alta hospitalar para seguimento ambulatorial com o grupo de IC. Iniciou Levosimendan em hospital de dia, 0,05 mcg/kg/min em 30 minutos e após 0,1 mcg/kg/min por 4 horas e repetida a cada 3 a 4 semanas ou conforme avaliação clínica, com melhora importante de sintomatologia, mantendo classe funcional ambulatorial NYHA II, em uso de tratamento medicamentoso otimizado e realizando reabilitação cardíaca. Em uso de tratamento foi internada em novembro/2023 para avaliação de dispositivo de assistência ventricular, paciente repetiu cateterismo direito (Figura 2), evidenciando melhora dos gradientes e resistência pulmonar, mostrando melhora da resistência vascular pulmonar, sendo listada para transplante cardíaco ortotópico em 28/05/24. Paciente segue acompanhamento ambulatorial, listada e ativa em fila de transplante cardíaco, sem priorização, mantendo infusão de levosimendan intermitente quando necessário e reabilitação cardíaca.

Cateterismo Cardíaco Direito: 01/11/2022.

Cateterismo Cardíaco Direito: 06/12/2023.

Discussão

Embora o levosimendan seja um agente potencialmente favorável no tratamento da HP e da resistência vascular pulmonar associada, existem poucos dados sobre o seu uso em pacientes com HP contraindicados ao Tx cardíaco devido a valores hemodinâmicos proibitivos por risco de disfunção de ventrículo direito. Reduções marcantes na pressão capilar pulmonar (PCP) e melhorias na circulação pulmonar foram reconhecidas há muito tempo como marcas registradas do levosimendan durante administrações intravenosas em IC aguda e avançada.3-6 Além disso, os resultados de investigações pré-clínicas sugeriram que o levosimendan pode reduzir a pós-carga ventricular direita relaxando as artérias pulmonares e aliviar o edema pulmonar pela venodilatação pulmonar. A segurança e eficácia de uma infusão intravenosa semanal repetida da formulação de levosimendan foi testada em um estudo de 2021 em pacientes com HP estável e IC com fração de ejeção preservada, onde os dados iniciais também implicaram respostas vasculares e clínicas favoráveis. Curiosamente, reduções de PCP e pressão venosa central foram demonstradas na ausência de vasodilatação arterial sistêmica ou pulmonar, ou alterações no índice cardíaco.7

No relato acima, se nota a ação da droga muito aquém do que proposto em seu uso rotineiro: desmame de inotrópico de curta duração e controle de sintomas a nível ambulatorial. Faltam ensaios randomizados conclusivos neste campo. Vários outros estudos examinaram esta questão, mas com uma população heterogênea, amostras pequenas, e resultados inconclusivos ou mesmo conflitantes.4

 Conclusão

Relatos como este, permitem ampliar hipóteses, além de aplicabilidade clínica, mudança de perspectivas e projeção de novos estudos. Sobretudo, permitem a possibilidade de mudar o destino do paciente.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.