abchf abchf ABC Heart Fail Cardiomyop ABC Heart Fail Cardiomyop 2764-3107 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 10.36660/abchf.20240058 Review Article Exploring the Role of ALPK3 Variants in Hypertrophic and Dilated Cardiomyopathies 0000-0002-2612-8040 Andrade Fernanda Almeida Conception and design of the research and Writing of the manuscript Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 1 2 0000-0002-5711-0230 Stephan Bruno de Oliveira Conception and design of the research and Writing of the manuscript Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0001-8727-0940 Furquim Silas Ramos Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0001-9889-293X Linnenkamp Bianca Domit Werner Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0001-8649-976X Pires Lucas Vieira Lacerda Critical revision of the manuscript for content 1 0009-0004-1976-5553 Val Vitória Pelegrino do Critical revision of the manuscript for content 1 0009-0003-2698-6373 Buriti Nara Alves Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0003-0982-0307 Lipari Layara Fernanda Vicente Pereira Critical revision of the manuscript for content 1 0009-0003-7829-4408 Correia Vinícius Machado Critical revision of the manuscript for content 1 3 0000-0001-5464-1792 Krieger José Eduardo Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo São Paulo SP Brazil Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Instituto Sírio-libanês de Ensino e Pesquisa São Paulo SP Brazil Instituto Sírio-libanês de Ensino e Pesquisa – UTI Cardiológica, São Paulo, SP – Brazil : Fernanda Almeida Andrade • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil E-mail: aandradefernanda@gmail.com

Miguel Morita

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 01 04 2025 03 2025 5 1 e20240058 16 09 2024 09 01 2025 15 01 2025 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Abstract

Alpha-protein kinase 3 (ALPK3) variants, particularly truncating mutations (ALPK3tv), have been associated with both hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and dilated cardiomyopathy (DCM), contributing to phenotypic variability and severe clinical outcomes. HCM is characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) not attributable to other causes and is a common genetic disorder, often linked to pathogenic variants in sarcomeric genes. However, clinical genetic testing fails to identify a causative mutation in approximately 40% of the cases, suggesting the involvement of non-sarcomeric genes such as ALPK3. Recent studies have revealed that biallelic ALPK3tv is associated with severe early-onset cardiomyopathy. Patients may exhibit a clinical progression from DCM in infancy to HCM, with impaired systolic function in later life. The HCM phenotype in these individuals is often characterized by extensive myocardial fibrosis, apical or concentric patterns of left ventricular hypertrophy, and a low prevalence of left ventricular outflow tract obstruction. ALPK3tv carriers are also at risk for progressive myocardial dysfunction, heart failure, and, in some cases, sudden cardiac death. The molecular mechanisms underlying ALPK3-related cardiomyopathy involve the disruption of key structural and regulatory proteins, such as myomesins, which are essential for sarcomere integrity and cardiomyocyte force buffering. The discovery of ALPK3 variants in underrepresented populations further highlights the importance of genetic research in diverse cohorts. Understanding the clinical and molecular consequences of ALPK3 variants could lead to more precise diagnostic and therapeutic approaches for cardiomyopathies associated with this gene.

 Hypertrophic Cardiomyopathy Dilated Cardiomyopathy Sarcomeres Population Biological Variation

: Exploring the Role of ALPK3 Variants in Hypertrophic and Dilated Cardiomyopathies Loss-of-function (LOF) patogenic variants in ALPK3 result in the improper localization and accumulation of myomesin proteins, impairing their role in force buffering at both the nuclear envelope and sarcomere. This disruption causes dysfunction in cardiomyocytes, leading to ventricular dilation and rapid functional decline (end-stage heart failure). In neonatal survivors and adults with heterozygous ALPK3 variants, hypertrophy may arise from dysregulation of other M-band proteins, such as decreased MuRF1 and increased CAPN3 levels, which are critical for sarcomeric protein turnover. (Inspiration and adaptation of artwork – Agarwal R. et al.1). ALPK3 (alpha-kinase 3); CAPN3 (calpain 3); MuRF1 (muscle RING-finger protein 1); WT (wild type); red spirals (myomesin proteins); structures of the actin-myosin system in purple and pink (dysregulation of other M-band proteins).

<italic>ALPK3</italic> and Cardiomyopathies

Alpha-protein kinase 3 (ALPK3) gene, located on chromosome region 15q25.2, has recently been linked to various cardiomyopathies, depending on the specific variants present. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is defined as left ventricular hypertrophy (LVH) that other conditions cannot explain. It is a genetic disease affecting approximately 1 in 500 individuals, as well as one of the leading causes of sudden cardiac death (SCD).2 HCM is primarily inherited as an autosomal dominant condition resulting from pathogenic variants in cardiac sarcomere genes. Despite the availability of clinical genetic testing, pathogenic or likely pathogenic variants are identified in only approximately 60% of HCM cases, highlighting the potential for further genetic discoveries. Biallelic truncating variants in ALPK3 (ALPK3tv) were initially reported in 2000, with their role in non-sarcomeric HCM being definitively established in 2016. These variants are particularly important for diagnosing non-sarcomeric forms of HCM, which are associated with more severe clinical outcomes. Additionally, some cases exhibit phenotypic progression from dilated cardiomyopathy (DCM) during infancy to HCM, with systolic dysfunction later in life. Variants in ALPK3 are associated with significant phenotypic variability, with HCM often presenting as apical or concentric left ventricular hypertrophy (LVH), minimal left ventricular outflow tract obstruction, and extensive fibrosis detectable through cardiac magnetic resonance imaging.2,3

<italic>ALPK3</italic>: Structure and Function Molecular Structure and Function

ALPK3 is a protein-coding gene that has not been extensively studied. It is thought to phosphorylate key cardiac transcription factors, such as HEY2, and influence cardiomyocyte differentiation. Evidence from recent studies indicates that ALPK3 is involved in the structural organization of intercalated discs and sarcomeres.3 Mouse models lacking ALPK3 function show ventricular hypertrophy and impaired contractility, while cardiomyocytes derived from stem cells with homozygous ALPK3 variants exhibit altered calcium handling.1,3

 Gene and Protein Composition

The human ALPK3 gene consists of 14 exons, encoding a 1907 amino acid protein with an alpha-type protein kinase domain and two immunoglobulin-like domains. Though its precise role remains unclear, ALPK3 may act as a regulator of cardiac transcription factors, such as HEY2. As a non-sarcomeric gene, it interacts with myomesins—proteins expressed in both the nuclear membrane during early development and later in the sarcomere. Alterations in this gene can disrupt the structural organization of myomesins, leading to impaired force buffering between cardiomyocytes and resulting in metabolic dysregulation and reduced cellular turnover (Figure 1).2,4,5

– Schematic representation of the ALPK3 gene structure (top), as well as the protein and the location of disease-associated variants (Figure adapted from the canonical transcript NM_020778.5).

<italic>ALPK3</italic> Variants and Cardiomyopathy

Depending on the variant, ALPK3-related cardiomyopathy can manifest as either DCM, resulting from compromised force buffering by myomesins, or HCM, caused by sarcomeric dysfunction. Biallelic truncating mutations lead to severe, early-onset cardiomyopathy. These variants impair contractility and cause ventricular dilation due to mislocalization and dysregulation of myomesin, critical components for maintaining force in cardiomyocytes. Additionally, hypertrophy may result from dysregulation of M-band proteins, which are essential for sarcomere protein turnover. Therapeutic approaches that restore cardiomyocyte force buffering and sarcomere turnover could improve outcomes in patients with ALPK3-related cardiomyopathy.6,7

 <italic>ALPK3</italic> Truncating Variants Clinical findings

A case report has described a family with HCM caused by a heterozygous ALPK3 variant, and truncating variants of ALPK3 associated with autosomal dominant inheritance were found to be enriched in a mixed cohort of patients with both HCM and DCM. In a study by Lopes et al. (2021), whole-exome sequencing of a cohort of patients with HCM revealed that ALPK3 truncating variants cause severe clinical phenotypes, including extensive myocardial fibrosis and progression to heart failure in adulthood, as exemplified in the cardiac MRI shown in Figure 2, where the extensive fibrosis resulted in sudden cardiac death in the patient in question. Histopathological analysis confirmed significant fibrosis and cardiomyocyte vacuolation, with minimal myocyte disarray.8,9

– Electrocardiogram shows a pacemaker rhythm. Cardiac magnetic resonance imaging reveals mid-apical left ventricular hypertrophy with extensive fibrosis. (The images used in this work were generously provided by the author’s personal library. These images are part of a private collection curated by the author and have been used with explicit permission for this purpose.)

Incomplete penetrance and variable presentation

Clinical descriptions of heterozygous carriers of ALPK3 truncating variants vary, with only 5 of 37 carriers meeting the diagnostic criteria for HCM. Incomplete age-related penetrance, commonly seen in autosomal dominant HCM genes, may explain this variability. Further studies are needed to clarify the association between ALPK3 variants and skeletal muscle involvement, as reported cases show variability in findings, including myopathy and altered creatine kinase levels.10

 Ethnic and population considerations

Lopes et al. (2021) observed that the frequency of ALPK3 truncating variants was significantly higher in patients of South Asian ancestry with HCM (6.8%) compared to Europeans (1.6%), despite similar population frequencies in the gnomAD database. This suggests a higher penetrance of these variants in South Asian populations.8-10

 <italic>ALPK3</italic> in homozygosity Biallelic variants and phenotypic progression

ALPK3-related cardiomyopathy is characterized by phenotypic variability. Initially identified in five children with severe early-onset cardiomyopathy, recent studies have expanded the cohort to 19 patients, many of whom presented with DCM that later progressed to HCM. These patients often exhibit extracardiac manifestations, such as scoliosis, facial dysmorphism, and cleft palate, although these are not consistent enough to define a recognizable syndrome. The clinical course is frequently severe, with several patients requiring heart transplantation or succumbing to the disease.12-14

 Missense variants and protein dysfunction

Biallelic missense variants causing pediatric-onset cardiomyopathy have also been identified. These variants likely lead to conformational changes in ALPK3, affecting protein folding, flexibility, or interactions with other proteins and DNA. However, the lack of a 3D structure for ALPK3 makes it difficult to establish accurate in silico predictions on the consequences of missense variants. Herkert et al. (2020) reported that approximately half of pediatric patients with ALPK3 variants experienced a progression from DCM to ventricular hypertrophy, with some cases showing a mixed cardiomyopathy phenotype that evolved into concentric hypertrophy of both ventricles (Central Illustration).1,13-16

 Histopathology Histological features and arrhythmogenic characteristics

Histopathologically, biallelic ALPK3 cardiomyopathy shares some features with classical HCM, such as focal cardiomyocyte hypertrophy, interstitial fibrosis, and myocardial fiber disorganization. Rhythm and conduction abnormalities resembling arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) are also common. Reduced plakoglobin signaling at intercalated discs, similar to ACM, suggests a shift from junctional to intracellular and nuclear compartments, inhibiting canonical Wnt/beta-catenin signaling. This overlap may explain arrhythmogenic features in ALPK3 cardiomyopathy.10-12

 Implications Prognosis and clinical management

Both carriers of ALPK3 truncating variants and patients without identifiable genetic variants - who develop heart failure due to other causes - can progress to end-stage heart failure at comparable rates. However, the presence of ALPK3 truncating variants seems to uniquely predispose individuals to a more pronounced and progressive myocardial dysfunction. This suggests that, while the ultimate outcome of heart failure may be similar, the underlying genetic defect in ALPK3 may accelerate the deterioration of myocardial function or amplify pathological processes, leading to a more aggressive disease course in affected individuals.

The incidence of end-stage heart failure in carriers of the ALPK3 variant is similar to that in patients without detectable pathogenic variants but with a higher prevalence of myocardial scarring and heart transplant referrals. These findings indicate that ALPK3 truncating variants significantly elevate the risk of progressive myocardial dysfunction.4,8,9

 Genetic counseling and screening

Genetic testing extends beyond the index patient to benefit family members through early diagnosis and intervention. Screening of first-degree relatives of patients with HCM or DCM, particularly those with ALPK3 variants, is essential for early detection and management. Finally, the growing evidence of this gene being associated not only with autosomal recessive but also autosomal dominant inheritance brings major implications regarding the risk of recurrence and, therefore, family planning of such patients.4,8

Take-home messages

ALPK3 Variants and Cardiomyopathy. Mutations in ALPK3, a gene highly expressed in muscle tissues, are associated with both neonatal and adult-onset forms of cardiomyopathy. These mutations can lead to ventricular dilation or hypertrophy. Despite containing an alpha-kinase domain, ALPK3 functions as a pseudokinase and lacks catalytic activity, underscoring its unique role in disease development.

Protein Localization and Function. ALPK3 localizes to both the nuclear envelope and the M-band of the sarcomere in cardiomyocytes. It plays a crucial regulatory role in the expression and positioning of myomesins (MYOM1 and MYOM2), proteins essential for maintaining the structural integrity and turnover of sarcomeric components. Disruptions in ALPK3 function impact the structural organization of these proteins, contributing to cardiomyopathy.

Impact on Contractility and Dilation. ALPK3-related cardiomyopathy can impair heart muscle contractility and cause ventricular dilation due to the mislocalization and dysregulation of myomesin proteins, which are critical for force buffering in cardiomyocytes. This impaired force buffering compromises the heart’s mechanical stability and function.

Hypertrophy and Disease Progression. In addition to causing dilation, ALPK3 mutations can promote cardiac hypertrophy by disrupting the regulation of key M-band proteins involved in sarcomere protein turnover. This leads to excessive sarcomeric buildup, which is a hallmark of hypertrophic cardiomyopathy.

Therapeutic Potential. Therapies aimed at restoring the normal force-buffering functions of cardiomyocytes and improving sarcomere protein turnover may offer promising avenues for treating patients with ALPK3-related cardiomyopathy. Such strategies could potentially mitigate disease progression and improve patient outcomes.

 Conclusion

The study of ALPK3 highlights the critical need to expand genetic research beyond European populations to include underrepresented groups. The identification of rare biallelic truncating variants in ALPK3, particularly in regions with high consanguinity, underscores the importance of broadening our understanding of the genetic basis of cardiomyopathies. These discoveries open new avenues for identifying autosomal dominant HCM in diverse populations, which may improve diagnosis, management, and outcomes for affected individuals.

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Hosoda T, Monzen K, Hiroi Y, Oka T, Takimoto E, Yazaki Y, et al. A Novel Myocyte-Specific Gene Midori Promotes the Differentiation of P19CL6 Cells into Cardiomyocytes. J Biol Chem. 2001;276(38):35978-89. doi: 10.1074/jbc.M100485200. Hosoda T Monzen K Hiroi Y Oka T Takimoto E Yazaki Y et al A Novel Myocyte-Specific Gene Midori Promotes the Differentiation of P19CL6 Cells into Cardiomyocytes J Biol Chem 2001 276 38 35978 35989 10.1074/jbc.M100485200

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

There were no external funding sources for this study.

 Artigo de Revisão Explorando o Papel das Variantes do ALPK3 em Cardiomiopatias Hipertróficas e Dilatadas 0000-0002-2612-8040 Andrade Fernanda Almeida Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0002-5711-0230 Stephan Bruno de Oliveira Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-8727-0940 Furquim Silas Ramos Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-9889-293X Linnenkamp Bianca Domit Werner Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-8649-976X Pires Lucas Vieira Lacerda Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0009-0004-1976-5553 Val Vitória Pelegrino do Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0009-0003-2698-6373 Buriti Nara Alves Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0003-0982-0307 Lipari Layara Fernanda Vicente Pereira Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0009-0003-7829-4408 Correia Vinícius Machado Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 3 0000-0001-5464-1792 Krieger José Eduardo Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Instituto Sírio-libanês de Ensino e Pesquisa – UTI Cardiológica, São Paulo, SP – Brazil : Fernanda Almeida Andrade • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil E-mail: aandradefernanda@gmail.com

Miguel Morita

Não há conflito com o presente artigo.

 Resumo

As variantes do gene ALPK3 (proteína alfa-quinase 3), em especial as variantes truncadas (ALPK3tv), têm sido associadas à cardiomiopatia hipertrófica (CMH) e à cardiomiopatia dilatada (CMD), contribuindo para a variabilidade fenotípica e para resultados clínicos graves. A CMH é caracterizada por uma hipertrofia ventricular esquerda não atribuível a outras causas, sendo uma condição genética comum, ligada frequentemente a variantes patogênicas em genes de sarcômeros. No entanto, em aproximadamente 40% dos casos, os testes genéticos não são capazes de identificar uma variante causal, o que sugere o envolvimento de genes não sarcoméricos, como o ALPK3. Estudos recentes revelam que a ALPK3tv bialélica está associada à cardiomiopatia grave de início precoce. Os pacientes podem apresentar uma progressão clínica da CMD na infância para a CMH, com função sistólica prejudicada na vida adulta. Nesses indivíduos, o fenótipo da CMH é caracterizado, em geral, por fibrose miocárdica extensa, padrões apicais ou concêntricos de hipertrofia ventricular esquerda e baixa prevalência de obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo. Os portadores de ALPK3tv também correm o risco de desenvolver disfunção miocárdica progressiva, insuficiência cardíaca e, em alguns casos, morte cardíaca súbita. Os mecanismos moleculares subjacentes à cardiomiopatia relacionada ao ALPK3 envolvem a interrupção de proteínas estruturais e regulatórias, como as miomesinas, essenciais para a integridade do sarcômero e o controle da força dos cardiomiócitos. A descoberta das variantes do gene ALPK3 em populações sub-representadas destaca a importância da pesquisa genética em diversas coortes. A compreensão das consequências clínicas e moleculares das variantes do gene ALPK3 pode resultar em abordagens diagnósticas e terapêuticas mais precisas para cardiomiopatias associadas a esse gene.

 Cardiomiopatia Hipertrófica Cardiomiopatia Dilatada Sarcômeros Variação Biológica da População

: Explorando o Papel das Variantes do ALPK3 em Cardiomiopatias Hipertróficas e Dilatadas Variantes de perda de função (LOF) no ALPK3 resultam na localização e acúmulo inadequados de miomesinas, o que prejudica a função de controle de força tanto no envelope nuclear quanto no sarcômero. Essa interrupção causa disfunção em cardiomiócitos, levando à dilatação ventricular e a uma rápida progressão funcional (insuficiência cardíaca em estágio terminal). O aparecimento da hipertrofia em sobreviventes neonatais e em adultos com variantes heterozigotas do ALPK3 pode se originar da desregulação de outras proteínas da banda M, como a diminuição dos níveis de MuRF1 e o aumento dos níveis de CAPN3, que são essenciais para a renovação de proteínas sarcoméricas (Inspiração e adaptação da arte – Agarwal et al.1). ALPK3 (alfa-quinase 3); CAPN3 (calpaína 3); MuRF1 (proteína 1 do dedo do anel muscular); WT (tipo selvagem); espirais vermelhas (miomesinas); estruturas do sistema actina-miosina em roxo e rosa (desregulação de outras proteínas da banda M).

<italic>ALPK3</italic> e cardiomiopatias

O gene codificador da proteína alfa-quinase 3 (ALPK3), localizado na região cromossômica 15q25.2, foi recentemente associado a múltiplas cardiomiopatias, dependendo das variantes específicas presentes. A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) que não pode ser explicada por outras condições. Trata-se de uma doença genética que afeta aproximadamente 1 em 500 indivíduos, sendo uma das principais causas de morte súbita cardíaca (MSC).2 A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é herdada principalmente como uma condição autossômica dominante resultante de variantes patogênicas em genes do sarcômero cardíaco. Apesar da disponibilidade de testes genéticos clínicos, variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas são identificadas em apenas 60% dos casos de CMH, aproximadamente, o que revela um potencial para novas descobertas genéticas. Variantes truncadas bialélicas do ALPK3 (ALPK3tv) foram relatadas inicialmente nos anos 2000, e seu papel na CMH não sarcomérica foi estabelecido definitivamente em 2016. Essas variantes são particularmente importantes para o diagnóstico de formas não sarcoméricas da CMH, associadas a resultados clínicos mais graves. Além disso, alguns casos apresentam progressão fenotípica da cardiomiopatia dilatada (CMD) durante a infância para a CMH, com disfunção sistólica na vida adulta. As variantes do gene ALPK3 estão associadas a uma variabilidade fenotípica significativa, sendo a CMH apresentada frequentemente como hipertrofia ventricular esquerda (HVE) apical ou concêntrica, obstrução mínima do trato de saída do ventrículo esquerdo e fibrose extensa detectável por meio de ressonância magnética cardíaca.2,3

<italic>ALPK3</italic>: Estrutura e função Estrutura e função molecular

O ALPK3 é um gene que codifica proteínas que não foi amplamente estudado. Acredita-se que ele seja responsável pela fosforilação de fatores-chave de transcrição cardíaca, como o HEY2, além de influenciar a diferenciação de cardiomiócitos. Evidências de estudos recentes indicam que o ALPK3 está envolvido na organização estrutural de discos intercalados e sarcômeros.3 Modelos de camundongos sem função de ALPK3 apresentaram hipertrofia ventricular e comprometimento da contratilidade, enquanto cardiomiócitos derivados de células-tronco com variantes homozigotas do ALPK3 exibem alteração na regulação de cálcio.1,3

 Composição de genes e proteínas

O gene humano ALPK3 consiste em 14 exons, codificando uma proteína de 1907 aminoácidos com um domínio de proteína quinase do tipo alfa e dois domínios semelhantes a imunoglobulina. Embora seu papel preciso ainda não seja claro, o ALPK3 pode atuar como um regulador de fatores de transcrição cardíaca, como o HEY2. Como um gene não sarcomérico, ele interage com miomesinas — proteínas expressas na membrana nuclear durante o desenvolvimento inicial e, posteriormente, no sarcômero. Alterações nesse gene podem interromper a organização estrutural das miomesinas, levando ao comprometimento do controle da força entre cardiomiócitos e resultando na desregulação metabólica e na redução da renovação celular (Figura 1).2,4,5

– Representação esquemática da estrutura do gene ALPK3 (parte superior) e da proteína e localização das variantes associadas à doença (Figura adaptada de uma transcrição NM_020778.5 - canônica).

Cardiomiopatia e variantes do gene <italic>ALPK3</italic>

Dependendo da variante, a cardiomiopatia relacionada às variantes do gene ALPK3 pode se manifestar na forma de CMD, resultante do comprometimento do controle de força pelas miomesinas, ou CMH, causada pela disfunção sarcomérica. Variantes truncadas bialélicas levam à cardiomiopatia grave de início precoce. Essas variantes prejudicam a contratilidade e causam dilatação ventricular devido à deslocalização e desregulação das miomesinas, componentes indispensáveis para a manutenção da força nos cardiomiócitos. Além disso, a hipertrofia pode resultar da desregulação das proteínas da banda M, que são essenciais para a renovação da proteína do sarcômero. Abordagens terapêuticas que restauram o controle de força dos cardiomiócitos e a renovação do sarcômero podem melhorar os resultados de pacientes com cardiomiopatia relacionada às variantes no gene ALPK3.6,7

 Variantes truncadas do gene <italic>ALPK3</italic> Achados clínicos

Um relato de caso descreveu uma família com CMH causada por uma variante heterozigota do ALPK3 e variantes truncadas do ALPK3 associadas à herança autossômica dominante foram identificadas em uma coorte mista de pacientes com CMH e CMD. No estudo realizado por Lopes et al. (2021), o sequenciamento de todo o exoma de uma coorte de pacientes com CMH revelou que as variantes truncadas do gene ALPK3 causam fenótipos clínicos graves, incluindo fibrose miocárdica extensa e progressão para insuficiência cardíaca na idade adulta, conforme exemplificado na ressonância magnética cardíaca exibida na Figura 2, em que uma fibrose extensa resultou em morte cardíaca súbita no paciente em questão. A análise histopatológica confirmou fibrose significativa e vacuolização de cardiomiócitos, com desorganização mínima de miócitos.8,9

– O eletrocardiograma mostra um ritmo de marcapasso. A ressonância magnética cardíaca revela hipertrofia ventricular esquerda médio-apical com fibrose extensa. (As imagens usadas neste trabalho foram generosamente fornecidas pela biblioteca pessoal do autor. Essas imagens fazem parte de uma coleção particular com curadoria do autor e foram utilizadas com permissão explícita para este fim.)

Penetrância incompleta e apresentação variável

As descrições clínicas de portadores heterozigotos de variantes truncadas do gene ALPK3 variam e apenas 5 dos 37 portadores atendem aos critérios diagnósticos para CMH. A penetrância incompleta relacionada à idade, comumente observada em genes CMH autossômicos dominantes, pode explicar essa variabilidade. Mais estudos são necessários para esclarecer a associação entre as variantes do gene ALPK3 e o envolvimento do músculo esquelético, uma vez que os casos relatados indicam variabilidade nos achados, incluindo miopatia e níveis alterados de creatina quinase.10

 Considerações étnicas e populacionais

Lopes et al. (2021) observaram que a frequência de variantes truncadas do gene ALPK3 foi significativamente maior em pacientes de ascendência sul-asiática com CMH (6,8%) em comparação com europeus (1,6%), apesar de frequências populacionais semelhantes no banco de dados gnomAD. Isso sugere uma maior penetrância dessas variantes em populações sul-asiáticas.10-12

 <italic>ALPK3</italic> em homozigosidade Variantes bialélicas e progressão fenotípica

A cardiomiopatia relacionada ao ALPK3 é caracterizada pela variabilidade fenotípica. Inicialmente identificada em cinco crianças com cardiomiopatia grave de início precoce, estudos recentes ampliaram a coorte para 19 pacientes, muitos dos quais apresentaram CMD progredindo para CMH. Esses pacientes frequentemente apresentam manifestações extracardíacas, como escoliose, dismorfismo facial e fenda palatina, embora elas não sejam consistentes o suficiente para que se defina uma síndrome reconhecível. O curso clínico é em geral grave, já que diversos pacientes necessitam de transplante cardíaco ou sucumbem à doença.12-14

 Variantes missense e disfunção proteica

Variantes missense bialélicas, que causam cardiomiopatia de início pediátrico, também foram identificadas. Essas variantes provavelmente levam a mudanças conformacionais no ALPK3, afetando o enovelamento de proteínas, a flexibilidade ou interações com outras proteínas e o DNA. No entanto, a falta de uma estrutura 3D para o ALPK3 dificulta o estabelecimento de previsões in silico precisas sobre as consequências de variantes missense. Herkert et al. relataram que aproximadamente metade dos pacientes pediátricos com variantes no gene ALPK3 apresentou uma progressão da CMD para hipertrofia ventricular, e alguns casos mostram um fenótipo de cardiomiopatia mista que evoluiu para hipertrofia concêntrica de ambos os ventrículos (Figura Central).1,13-16

 Histopatologia Características histológicas e características arritmogênicas

Histopatologicamente, a cardiomiopatia relacionada ao gene ALPK3 bialélica compartilha algumas características com a CMH clássica, como a hipertrofia focal de cardiomiócitos, a fibrose intersticial e a desorganização da fibra miocárdica. Anormalidades de ritmo e condução, semelhantes à cardiomiopatia arritmogênica (CMA), também são comuns. A sinalização reduzida de placoglobina em discos intercalados, semelhante à CMA, sugere uma alteração de compartimentos juncionais para intracelulares e nucleares, inibindo a sinalização canônica Wnt/beta-catenina. Essa sobreposição pode explicar as características arritmogênicas na cardiomiopatia relacionada ao gene ALPK3.10-12

 Implicações Prognóstico e tratamento clínico

Tanto os portadores de variantes truncadas do gene ALPK3 quanto os pacientes que não apresentam variantes genéticas identificáveis - que desenvolvem insuficiência cardíaca devido a outras causas - podem progredir para insuficiência cardíaca em estágio terminal em taxas comparáveis. Contudo, a presença de variantes truncadas do gene ALPK3 parece predispor exclusivamente os indivíduos a uma disfunção miocárdica mais pronunciada e progressiva. Isso sugere que, embora o resultado final da insuficiência cardíaca possa ser semelhante, o defeito genético subjacente do gene ALPK3 pode acelerar a deterioração da função miocárdica ou amplificar os processos patológicos, levando a um curso de doença mais agressivo em indivíduos afetados.

A incidência de insuficiência cardíaca em estágio terminal em portadores de variantes do gene ALPK3 é semelhante à de pacientes sem variantes patogênicas detectáveis, mas com maior prevalência de cicatrizes miocárdicas e encaminhamentos para transplante cardíaco. Esses achados indicam que as variantes truncadas do gene ALPK3 elevam significativamente o risco de disfunção miocárdica progressiva.4,8,9

 Aconselhamento e triagem genética

Os testes genéticos vão além do paciente índice, beneficiando os familiares por meio de diagnóstico e intervenção precoces. A triagem de parentes de primeiro grau de pacientes com CMH ou CMD, particularmente aqueles com variantes no gene ALPK3, é essencial para a detecção e o tratamento precoces. Por fim, as crescentes evidências de que esse gene está relacionado tanto à herança autossômica recessiva quanto à herança autossômica dominante têm importantes implicações para o risco de recorrência e, consequentemente, para o planejamento familiar desses pacientes.4,8

 Mensagens importantes

Variantes do gene ALPK3 e cardiomiopatia. Variantes patogênicas no gene ALPK3, um gene altamente expresso em tecidos musculares, estão associadas a formas de cardiomiopatia de início neonatal e adulto. Essas variantes patogênicas podem levar à dilatação ou à hipertrofia ventricular. Apesar de conter um domínio alfa-quinase, o ALPK3 funciona como uma pseudoquinase e não apresenta atividade catalítica, o que ressalta seu papel único no desenvolvimento da doença.

Localização e função de proteínas. O ALPK3 localiza-se tanto no envelope nuclear quanto na banda M do sarcômero em cardiomiócitos, desempenhando um papel regulador fundamental na expressão e no posicionamento de miomesinas (MYOM1 e MYOM2), proteínas essenciais para manter a integridade estrutural e a renovação de componentes sarcoméricos. Interrupções na função do ALPK3 impactam a organização estrutural dessas proteínas, contribuindo para o desenvolvimento da cardiomiopatia.

Impacto Sobre a contratilidade e dilatação. A cardiomiopatia relacionada ao ALPK3 pode comprometer a contratilidade do músculo cardíaco e causar dilatação ventricular devido à má localização e à desregulação das miomesinas, que são indispensáveis para o controle de força em cardiomiócitos. O comprometimento do controle de força prejudica a estabilidade mecânica e a função cardíaca.

Hipertrofia e progressão da doença. Além de causar dilatação, as variantes patogênicas do ALPK3 podem promover hipertrofia cardíaca ao interromper a regulação das principais proteínas da banda M envolvidas na renovação de proteínas do sarcômero, levando ao acúmulo excessivo de sarcômero, que é a principal característica da cardiomiopatia hipertrófica.

Potencial terapêutico. Terapias que visam restaurar as funções normais de controle de força dos cardiomiócitos e melhorar a renovação de proteínas do sarcômero podem oferecer alternativas promissoras para o tratamento de pacientes com cardiomiopatia relacionada ao ALPK3. Tais estratégias podem mitigar a progressão da doença e melhorar os resultados dos pacientes.

 Conclusão

O estudo sobre o ALPK3 destaca a importância de ampliar a pesquisa genética para além das populações europeias, incluindo grupos sub-representados. A identificação de variantes truncadas bialélicas raras do ALPK3, especialmente em regiões com alta consanguinidade, enfatiza a necessidade de aprofundar nossa compreensão sobre a base genética das cardiomiopatias. Essas descobertas abrem novas possibilidades para a identificação da cardiomiopatia hipertrófica autossômica dominante em diferentes populações, o que pode aprimorar o diagnóstico, o tratamento e os resultados para os indivíduos afetados.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.