Luis Beck-da-Silva
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
The treatment of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) has always represented a challenge in clinical management. The discovery of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) as efficient cardiac protectors brought the possibility of treating HFpEF, a topic driven by robust studies such as EMPEROR-Preserved and DELIVER. The present work aims to identify the main studies on SGLT2i and primary outcomes in HFpEF.
The qualified search was carried out in the BVS and Pubmed indexed databases, with the inclusion criteria being randomized clinical trials, meta-analyses and analyses of clinical trials, full text available, and publication in the last 5 years.
11 articles were selected to compose the review.
SGLT2i shows efficacy in the treatment of HFpEF, reducing hospitalization for heart failure in this population and improving ventricular diastolic function in these patients, but not altering the risk of cardiac death alone.
Heart failure (HF) is a clinical syndrome characterized by symptoms and/or signs caused by structural and/or functional cardiac abnormality and corroborated by elevated levels of natriuretic peptides and/or evidence of pulmonary or systemic congestion.
Standard therapy for HFpEF includes control of comorbidities, self-care education, regular exercise, weight loss, and diuretics (usually loop diuretics) for those with evident symptoms of pulmonary and/or systemic congestion.
SGLT2 inhibitors have a hypoglycemic effect mediated by glycosuria, preventing tubular reabsorption of glucose in the nephrons, a mechanism that triggers few side effects and is highly effective in glycemic control. Previously restricted to their function as antidiabetogenic agents, they have demonstrated positive effects in the clinical management of HF.
The introduction of this class as cardioprotective was driven by the randomized clinical trial EMPA-REG OUTCOME in 2015, in which empagliflozin showed a 14% reduction in the risk of cardiovascular death in patients over 18 years of age with Diabetes Mellitus (DM) and atherosclerotic cardiovascular disease, compared to the placebo group.
This review aims to identify the main studies on SGLT2i and primary outcomes in HFpEF.
This study consists of an integrative literature review, whose qualified search was performed only by the main author in the indexed databases Virtual Health Library (BVS) and PubMed. The descriptors used for the search, according to DeCS/MeSH, were “Insuficiência Cardíaca Diastólica”, “Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2”, “Tratamento Farmacológico” and “Eficácia”. It is worth mentioning that “Insuficiência Cardíaca Diastólica” was the only descriptor found in the search to refer to the entity HFpEF.
In the search performed in Pubmed, the above-mentioned descriptors were written in such a way that the Boolean operator “AND” was applied between them. In the qualified search in the BVS, the descriptors in English and Spanish were also included. The descriptors translated into English and included in DeCS/MeSH were: “Heart Failure, Diastolic”, “Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors”, “Drug Therapy” and Efficacy. The descriptors in Spanish were: “Insuficiencia Cardíaca Diastólica”, “Inhibidores del Cotransportador de Sodio-Glucosa 2”, Quimioterapia, and Eficacia. For the search, the equivalent descriptors were typed separated by the Boolean operator “OR”, while the four trios of different descriptors were separated by the Boolean operator “AND”.
The inclusion criteria for selecting studies were full-text available, articles in English, randomized clinical trials, meta-analyses, and analyses of clinical trials published in the last 5 years. A total of 70 articles were found, of which 1 duplicate was excluded. After reading the titles and abstracts, 11 articles remained for the review. The evaluation of the articles, as well as the search, was performed only by the main author.
The final sample of this study consisted of 11 articles, including 2 meta-analyses, 3 randomized clinical trials, and 6 analyses of clinical trials. All participants had HF and included individuals with preserved EF, with or without type 2 DM. The drugs used in the interventions were dapagliflozin, empagliflozin, luseogliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, and sotagliflozin.
Title
Authors
Year of Publication
Type of Study
Objectives
Results
Effects of Canagliflozin on Heart Failure Outcomes Associated With Preserved and Reduced Ejection Fraction in Type 2 Diabetes Mellitus.
Figtree et al.8
2019
Analysis of randomized clinical trial
To clarify possible distinct effects of canagloflozin on events in HFpEF versus HFrEF in the CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) population.
Among the 10,142 participants in the CANVAS study, 1,461 had a prior history of HF. During the 188.2 weeks of the study, 101 patients had a first event of HFpEF, 122 had HFrEF, and 61 had no known ejection fraction. Canagliflozin, compared with placebo, reduced fatal HF events or hospitalization in patients with DM and high cardiovascular risk, with no clear difference in effects on HFrEF versus HFpEF events.
Effect of Luseogliflozin on Heart Failure With Preserved Ejection Fraction in Patients With Diabetes Mellitus.
Ejiri et al.9
2020
Multicenter, open, randomized, controlled trial
To evaluate the effectiveness of luseogliflozin in the treatment of HFpEF in individuals with DM2.
From the randomization of 169 individuals, 86 received intervention with luseogliflozin and 83 with voglibose; there was no significant reduction in BNP concentration among patients treated with both drugs in 12 weeks.
Positive effect of dapagliflozin on left ventricular longitudinal function for type 2 diabetic mellitus patients with chronic heart failure.
Tanaka et al.10
2020
Analysis of a prospective multicenter study
To investigate the effect of dapagliflozin on LV diastolic function in patients with T2DM and stable HF.
In a study involving 53 individuals, dapagliflozin promoted improvement in LV longitudinal myocardial function and, consequently, improvement in LV diastolic function. Hhear decrease in E/e′ significantly increased from 9.3 to 8.5 cm/s at 6 months after dapagliflozin administration (p = 0.020),
Dual SGLT-1 and SGLT-2 inhibition improves left atrial dysfunction in HFpEF.
Bode et al.11
2021
Clinical trial
To elucidate the effects of treatment with sotagliflozin on left atrial remodeling and cellular arrhythmogenesis based on a study with rats with HFpEF.
The left atrial volume of the rats, obtained by echocardiography, was increased. Sotagliflozin contained the atrial increase and decreased the intensity of the arrhythmogenic events in the animals.
Effects of canagliflozin on NT-proBNP stratified by left ventricular diastolic function in patients with type 2 diabetes and chronic heart failure: a sub analysis of the CANDLE trial.
Kusunose et al.12
2021
Analysis of randomized clinical trial
To evaluate the effects of canagliflozin and glimepiride on NT-pro BNP levels in individuals participating in the CANDLE study.
Among the 233 individuals in the CANDLE study, 133 were randomized to the drug intervention with canagliflozin and 120 to glimepiride. In the group with greater impairment of diastolic function, canagliflozin appeared to reduce NT-proBNP levels more compared with those observed in the glimepiride group, although this did not reach statistical significance.
Benefit of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on survival outcome is related to the type of heart failure: A meta-analysis.
Zhao et al.13
2022
Meta-analysis
To evaluate the efficacy of SGLT2i across the spectrum of HF ejection fractions from 13 studies.
Among the studies, seven had a primary composite outcome of cardiac death or hospitalization for HF, eight reported the outcome of cardiac death, and nine had hospitalization for HF as the primary outcome. Two studies included individuals with HFpEF, six studies with HFrEF, and four included HFpEF and HFrEF. In patients with HFpEF, SGLT2i reduced the composite outcome of cardiac death or readmission for HF, but not cardiac death alone, a result found only in patients with HFrEF.
Efficacy of empagliflozin in heart failure with preserved versus mid-range ejection fraction: a pre-specified analysis of EMPEROR-Preserved.
Anker et al.4
2022
Pre-specified analysis of the randomized
To evaluate the effect of empagliflozin in individuals from the EMPEROR-Preserved trial (n=5988) according to division into two categories: preserved ejection fraction (≥ 50%) and intermediate ejection fraction (41-49%).
Among the individuals involved, 4005 individuals (66.9%) had HFpEF, while 1983 (33.1%) had HF with intermediate ejection fraction. There was a reduction in the primary composite outcome of risk of cardiovascular death or hospitalization for HF in a similar way in both categories of ejection fraction evaluated. Empagliflozin reduced the primary outcome of cardiac death and first hospitalization for HF by 22% compared with the placebo group, analyzing the subgroup with HFpEF separately. In comparison, the reduction of the same outcome was 29% for patients with intermediate LVEF. In both groups, empagliflozin did not promote a reduction in cardiac death alone.
Empagliflozin, Health Status, and Quality of Life in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: The EMPEROR-Preserved Trial.
Butler et al.14
2022
Analysis of randomized clinical trial
To assess the health-related quality of life of individuals involved in the EMPEROR-Preserved study using the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ).
The 5942 individuals involved were divided into three groups according to the initial KCCQA score: <62.5, 62.5-83.3, and ≥83.3. Empagliflozin improved health-related quality of life, which was sustained for at least 1 year.
Effects of empagliflozin on left ventricular diastolic function in addition to usual care in individuals with type 2 diabetes mellitus-results from the randomized, double-blind, placebo-controlled EmDia trial.
Prochaska et al.6
2023
Randomized, double-masked, controlled clinical trial
Evaluation of the effectiveness of empagliflozin compared to the placebo group on left ventricular diastolic function in patients with type 2 Diabetes Mellitus and elevated left ventricular end-diastolic pressure covered by the EmDia clinical trial.
A total of 144 patients with T2DM and an elevated left ventricular E/e’ ratio. After 12 weeks of intervention, empagliflozin resulted in a significantly greater decrease in the E/e’ ratio compared to placebo.
Efficacy of SGLT2-inhibitors across different definitions of heart failure with preserved ejection fraction.
De Marzo et al.15
2023
Meta-analysis
To evaluate the efficacy of SGLT2i in patients who participated in phase 3 randomized clinical trials with HFpEF (EF>40%) based on clinical, biochemical, and echocardiographic criteria.
The studies included were EMPEROR-Preserved, DELIVER, SOLOIST-WHF and four CVOTs, EMPA-REG OUTCOME, DECLARE-TIMI 58, VERTIS-CV and SCORED, thus including 14,034 individuals. SGLT2i reduced the risk of cardiovascular death and hospitalization for HF in all randomized clinical trials, regardless of how HFpEF was diagnosed.
Sex Differences in Characteristics, Outcomes, and Treatment Response With Dapagliflozin Across the Range of Ejection Fraction in Patients With Heart Failure: Insights From DAPA-HF and DELIVER.
Wang et al.16
2023
Pre-specified pooled analysis.
To elucidate possible differences in the safety and efficacy of SGLT2 inhibitors in each sex in HFrEF and HFpEF.
In the DAPA-HF (n= 4744) and DELIVER (n= 6263) trials, sex did not modify the effect of dapagliflozin across the ejection fraction spectrum.
The studies in this review mostly indicate the beneficial effects of SGLT2 inhibitors in the clinical management of patients with HFpEF, thus corroborating their use in this clinical syndrome, evaluated mainly by the EMPEROR-Preserved and DELIVER studies (
It is worth mentioning that the EMPEROR-Preserved and DELIVER studies included individuals with HFrEF and HFpEF. A pre-specified analysis of EMPEROR-Preserved compared the effects of empagliflozin in individuals with preserved and intermediate EFs in the study, resulting in a 17% reduction in the primary composite outcome of cardiovascular death and hospitalization for HF in patients with HFpEF (who totaled 4,005 among the 5,988 in the study), with a 22% reduction in hospitalization for HF alone in this group. These studies endorse the updates in the latest guidelines on the clinical management of HFpEF.
A subanalysis of the CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) program was performed, which involved patients with T2DM and Coronary Artery Disease (CAD), identifying those who had HFpEF and HFrEF, aiming to define the effects of canagliflozin among such individuals. It was reported that, among the 10,142 people involved in CANVAS, 101 patients had events related to HFpEF and, at the end of the program, there was a reduction in the risk rate of fatal HF events or hospitalization for HF that was quite similar among individuals with HFpEF and HFrEF.
HFpEF can also cause other cardiovascular repercussions, including the development of atrial arrhythmias. A study with obese rats subjected to intervention with sotagliflozin demonstrated an improvement in left atrial remodeling, assessed by echocardiography, and in the metabolic HFpEF condition, in addition to a reduction in the intensity of arrhythmic events, but without influencing their frequency. Furthermore, sotagliflozin is an SGLT1 and SGLT2 inhibitor, but it is important to note that, for the most part, there are no SGLT1 inhibitors because they reduce carbohydrate absorption, increasing the risk of diarrhea.
In addition to the primary outcome results of the main studies elucidated, other variables were analyzed, as was done in a substudy of EMPEROR-Preserved, which assessed health-related quality of life using the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ). Patients were divided into initial tertiles of the KCCQ Clinical Summary Score (CSS; scores range from 0 to 100, with higher scores indicating fewer symptoms and physical limitations) in individuals with HFpEF undergoing intervention with empagliflozin. There was clinical improvement in all tertiles of individuals at 12 weeks, which was sustained for at least one year.
The pre-specified analysis sought to assess differences in the effect of SGLT2 inhibitors in men and women, performing a pooled analysis of the DAPA-HF and DELIVER studies. No significant difference was found in the effect of this pharmacological class regarding sex.
Left ventricular diastolic dysfunction is proposed to be an underlying condition in individuals with HFpEF.
Furthermore, knowledge about the effect of SGLT2 inhibitors on the levels of natriuretic peptides, such as NT-proBNP and BNP, is also important to clarify the mechanisms of these antidiabetogenic agents in the syndrome studied. Brain natriuretic peptide (BNP) is produced as a result of high pressures and volumes in the cardiac chambers and is the gold standard for the diagnosis and prognosis of HF, while NT-proBNP is an inactive peptide formed by the N-terminal portion of the prohormone proBNP, also giving rise to BNP.
Furthermore, there are some gaps regarding the use of SGLT2 inhibitors in HFpEF. The EMPEROR-Reduced and DELIVER studies had positive results for composite but not isolated outcomes. A meta-analysis that included 7 robust studies using SGLT2 inhibitors showed that empagliflozin, dapagliflozin, sotagliflozin, and ertugliflozin reduced the risk of cardiovascular death or hospitalization for HF in randomized clinical trials of HF and cardiovascular outcomes trials. However, SGLT2 inhibitors were not superior to placebo for cardiovascular death or all-cause death in any of these studies.
It should be noted that studies with SGLT2 inhibitors in the context of HFpEF have demonstrated a reduction in hospitalizations due to HF as well as an improvement in quality of life, with no reduction in mortality. However, when analyzing the subgroups, the predominant benefit of the studies occurred in the group of patients with an EF between 40 and 50%, that is, the group with a slightly reduced EF.
There is still no clear data in the literature showing the mechanism responsible for the benefit to the heart. However, studies, such as EMPA VISION, generate the hypothesis that the increase in ketone bodies by the drug causes an increase in inotropism, as well as improving mitochondrial function by optimizing intramyocardial ATP.
Patients with HFpEF benefit from the integration of SGLT2 inhibitors into clinical management, presenting positive results in relation to other medications used empirically. There was a reduction in the risk of hospitalization due to HF and an improvement in left ventricular diastolic function, but there was no significant outcome in the risk of cardiac death in isolation.
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
There were no external funding sources for this study.
Luis Beck-da-Silva
Não há conflito com o presente artigo
O tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) sempre representou um desafio no manejo clínico. A descoberta dos inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (iSGLT2) como eficientes protetores cardíacos trouxe à possibilidade de tratamento da ICFEP, tema impulsionado por estudos robustos como o EMPEROR-Preserved e DELIVER. O presente trabalho objetiva identificar os principais estudos sobre os iSGLT2 e os desfechos primários na ICFEP
A pesquisa qualificada foi realizada nas bases de dados indexados BVS e Pubmed, tendo como critérios de inclusão ensaios clínicos randomizados, metanálises e análises de ensaios clínicos, texto completo disponível e publicação nos últimos 5 anos.
Foram selecionados 11 artigos para compor a revisão.
Os iSGLT2 mostram eficácia no tratamento da ICFEP, reduzindo a internação por insuficiência cardíaca nesta população e melhorando a função diastólica ventricular, mas não alterando risco de morte cardíaca isoladamente.
A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica, caracterizada por sintomas e/ou sinais causados por anormalidade cardíaca estrutural e/ou funcional e corroborada por níveis elevados de peptídeos natriuréticos e/ou evidência de congestão pulmonar ou sistêmica.
A terapia padrão para ICFEP inclui controle das comorbidades, educação sobre autocuidado, exercícios físicos regulares, perda de peso e diuréticos (geralmente diurético de alça) para aqueles com sintomas de congestão pulmonar e/ou sistêmica evidentes.
Os iSGLT2 têm efeito hipoglicemiante mediado pela glicosúria, impedindo a reabsorção tubular de glicose nos néfrons; mecanismo que desencadeia poucos efeitos colaterais e mostra-se bastante efetivo no controle glicêmico. Antes restritos à sua função como antidiabetogênicos, demonstraram efeitos positivos no manejo clínico da IC.
A introdução dessa classe como cardioprotetora foi impulsionada pelo ensaio clínico randomizado EMPA-REG OUTCOME, em 2015, no qual a empagliflozina mostrou redução de 14% do risco de morte cardiovascular em pacientes com mais de 18 anos, portadores de Diabetes Mellitus (DM) e com doença cardiovascular aterosclerótica, em comparação ao grupo placebo.
A presente revisão tem como objetivo identificar os principais estudos sobre os iSGLT2 e os desfechos primários na ICFEP.
O presente trabalho consiste na elaboração de uma revisão integrativa da literatura, cuja busca qualificada foi realizada somente pelo autor principal nas bases de dados indexadas Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e PubMed. Os descritores utilizados para a busca, segundo o DeCS/MeSH, foram “Insuficiência Cardíaca Diastólica”, “Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2”, “Tratamento Farmacológico” e “Eficácia”. Vale ressaltar que “Insuficiência Cardíaca Diastólica” foi o único descritor encontrado na busca para referir-se à entidade ICFEP.
Na busca realizada na Pubmed, os descritores supracitados foram escritos de modo que foi aplicado entre eles o operador booleano “AND”. Já na busca qualificada na BVS, foram também incluídos os descritores nas línguas inglesa e espanhola. Os descritores traduzidos para língua inglesa e contemplados no DeCS/MeSH foram: “Heart Failure, Diastolic”, “Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors”, “Drug Therapy” e Efficacy. Já os descritores na língua espanhola foram: “Insuficiencia Cardíaca Diastólica”, “Inhibidores del Cotransportador de Sodio-Glucosa 2”, Quimioterapia e Eficacia. Para a busca, os descritores equivalentes foram digitados separados pelo operador booleano “OR”, enquanto os quatro trios de descritores diferentes foram separados pelo operador booleano “AND”.
Como critérios de inclusão para seleção dos estudos, foram utilizados: texto completo disponível, artigos em inglês, ensaios clínicos randomizados, metanálises e análises de ensaios clínicos publicados nos últimos 5 anos. Foram encontrados 70 artigos, sendo excluído 1 duplicado. A partir da leitura dos títulos e resumos, restaram 11 artigos para composição da revisão. A avaliação dos artigos, assim como a busca, foi realizada somente pelo autor principal. A
A amostra final do presente estudo foi composta por 11 artigos, dentre eles 2 metanálises, 3 ensaios clínicos randomizados e 6 análises de ensaios clínicos. Todos os participantes eram portadores de IC e se contemplava indivíduos com FE preservada, portadores ou não de DM tipo 2. Os medicamentos utilizados nas intervenções foram dapagliflozina, empagliflozina, luseogliflozina, canagliflozina, ertugliflozina e sotagliflozina. A
Título
Autores
Ano de Publicação
Tipo de Estudo
Objetivos
Resultados
Effects of Canagliflozin on Heart Failure Outcomes Associated With Preserved and Reduced Ejection Fraction in Type 2 Diabetes Mellitus.
Figtree et al.8
2019
Análise de ensaio clínico randomizado
Esclarecer possíveis efeitos distintos da canagloflozina em eventos na ICFEP versus ICFER na população do CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study).
Dentre os 10.142 participantes do estudo CANVAS, 1.461 apresentavam história prévia de IC. Durante as 188,2 semanas do estudo, 101 pacientes apresentaram primeiro evento de ICFEP, 122 de ICFER e 61 não tinham fração de ejeção conhecida. A canaglifozina em comparação ao placebo, reduziu eventos fatais de IC ou hospitalização em pacientes com DM e alto risco cardiovascular, sem nenhuma diferença clara nos efeitos sobre eventos de ICFER versus ICFEP.
Effect of Luseogliflozin on Heart Failure With Preserved Ejection Fraction in Patients With Diabetes Mellitus.
Ejiri et al.9
2020
Ensaio multicêntrico, aberto, randomizado e controlado
Avaliar efetividade da luseoglifozina no tratamento de ICFEP de indivíduos portadores de DM2.
A partir da randomização de 169 indivíduos, 86 receberam intervenção com luseogliflozina e 83 com voglibose, não houve redução significativa da concentração de BNP entre os pacientes tratados com os dois fármacos em 12 semanas.
Positive effect of dapagliflozin on left ventricular longitudinal function for type 2 diabetic mellitus patients with chronic heart failure.
Tanaka et al.10
2020
Análise de estudo multicêntrico prospectivo
Investigar efeito da dapagliflozina na função diastólica de VE em pacientes com DM2 e IC estável.
Em um estudo contemplando 53 indivíduos, a dapagliflozina promoveu melhora da função miocárdica longitudinal do VE e, por conseguinte, melhora da função diastólica do VE. Houve diminuição do E/e′ significativamente de 9,3 para 8,5 cm/s em 6 meses após a administração de dapagliflozina (p = 0,020),
Dual SGLT-1 and SGLT-2 inhibition improves left atrial dysfunction in HFpEF.
Bode et al.11
2021
Ensaio clínico
Elucidar efeitos do tratamento com sotagliflozina no remodelamento do átrio esquerdo e na arritmogênese celular a partir de estudo com ratos portadores de ICFEP.
O volume do átrio esquerdo dos ratos, obtido por ecocardiografia, era aumentado. A sotagliflozina conteve o aumento atrial e diminuiu intensidade dos eventos arritmogênicos dos animais.
Effects of canagliflozin on NT-proBNP stratified by left ventricular diastolic function in patients with type 2 diabetes and chronic heart failure: a sub analysis of the CANDLE trial.
Kusunose et al.12
2021
Análise de ensaio clínico randomizado
Avaliar os efeitos da canagliflozina e da glimepirida nos níveis de NT-pró BNP nos indivíduos que participaram do estudo CANDLE.
Dentre os 233 indivíduos do estudo CANDLE, 133 foram randomizados para intervenção medicamentosa com canagliflozina e 120 para glimepirida. No grupo com maior comprometimento da função diastólica, a canagliflozina pareceu reduzir mais o nível de NT-proBNP em comparação com aqueles observados no grupo glimepirida, apesar de não ter apresentado significância estatística.
Benefit of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on survival outcome is related to the type of heart failure: A meta-analysis.
Zhao et al.13
2022
Metanálise
Avaliar a eficácia dos iSGLT2 em todo o espectro de frações de ejeção da IC a partir de 13 estudos.
Dentre os estudos, sete tinham desfecho primário composto de morte cardíaca ou internação por IC, oito relatavam desfecho de morte cardíaca e 9 tinham como desfecho primário internação por IC. Dois estudos incluíam indivíduos com ICFEP, seis trabalhos com ICFER, enquanto quatro contemplavam ICFEP e ICFER. Os iSGLT2, nos pacientes com ICFEP, reduziram o desfecho composto de morte cardíaca ou reinternação por IC, mas não em morte cardíaca isoladamente, resultado encontrado apenas em pacientes com ICFER.
Efficacy of empagliflozin in heart failure with preserved versus mid-range ejection fraction: a pre-specified analysis of EMPEROR-Preserved.
Anker et al.4
2022
Análise pré-especificada de ensaio clínico randomizado
Avaliar efeito da empagliflozina nos indivíduos do ensaio EMPEROR-Preserved (n= 5988) de acordo com divisão em duas categorias: fração de ejeção preservada (≥ 50%) e fração de ejeção intermediária (41-49%).
Dentre os indivíduos envolvidos, 4005 indivíduos (66,9%) eram portadores de ICFEP, enquanto 1983 deles (33,1%) possuíam IC com fração de ejeção intermediária. Houve redução do desfecho primário composto de risco de morte cardiovascular ou hospitalização por IC de forma similar nas duas categorias de fração de ejeção avaliadas. A empagliflozina reduziu o desfecho primário de morte cardíaca e primeira hospitalização por IC em 22% em comparação com o grupo placebo analisando o subgrupo com ICFEP separadamente, enquanto a redução do mesmo desfecho foi de 29% para os pacientes com FEVE intermediária. Em ambos os grupos, a empagliflozina não promoveu redução em morte cardíaca isoladamente.
Empagliflozin, Health Status, and Quality of Life in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: The EMPEROR-Preserved Trial.
Butler et al.14
2022
Análise de ensaio clínico randomizado
Avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde dos indivíduos envolvidos no estudo EMPEROR-Preserved através do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ).
Os 5942 indivíduos envolvidos foram divididos em três grupos de acordo com o escore inicial do KCCQA: <62,5, 62,5-83,3 e ≥ 83,3. A empagliflozina melhorou a qualidade de vida relacionada à saúde, o qual foi sustentado por pelo menos 1 ano.
Effects of empagliflozin on left ventricular diastolic function in addition to usual care in individuals with type 2 diabetes mellitus-results from the randomized, double-blind, placebo-controlled EmDia trial.
Prochaska et al.6
2023
Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado
Avaliação da efetividade da empagliflozina em comparação com grupo placebo na função diastólica do ventrículo esquerdo em portadores de Diabetes Mellitus tipo 2 e pressão diastólica final do ventrículo esquerdo elevada contemplados pelo ensaio clínico EmDia.
Um total de 144 pacientes com DM2 e uma razão E/e´ ventricular esquerda elevada. Após 12 semanas de intervenção, a empagliflozina resultou em uma diminuição significativamente maior da razão E/e´ em relação ao placebo.
Efficacy of SGLT2-inhibitors across different definitions of heart failure with preserved ejection fraction.
De Marzo et al.15
2023
Metanálise
Avaliar eficácia de iSGLT2 em pacientes que integraram ensaios clínicos randomizados de fase 3 com ICFEP (FE>40%), com base em critérios clínicos, bioquímicos e ecocardiográficos.
Os estudos contemplados foram: EMPEROR-Preserved, DELIVER, SOLOIST-WHF e quatro CVOTs, EMPA-REG OUTCOME, DECLARE-TIMI 58, VERTIS-CV e SCORED, sendo assim incluídos 14034 indivíduos. O iSGLT2 reduziu o risco de morte cardiovascular e de hospitalização por IC em todos os ensaios clínicos randomizados, independentemente de como a ICFEP fora diagnosticada.
Sex Differences in Characteristics, Outcomes, and Treatment Response With Dapagliflozin Across the Range of Ejection Fraction in Patients With Heart Failure: Insights From DAPA-HF and DELIVER.
Wang et al.16
2023
Análise agrupada pré-especificada
Elucidar possíveis diferenças em relação à segurança e eficácia dos iSGLT2 em cada sexo na ICFER e ICFEP.
Nos ensaios DAPA-HF (n= 4744) e DELIVER (n= 6263) o sexo não modificou o efeito da dapagliflozina em todo o espectro de fração de ejeção.
Os estudos da presente revisão apontam, em sua maioria, efeitos benéficos dos iSGLT2 no manejo clínico de pacientes com ICFEP, corroborando, assim, o seu uso nesta síndrome clínica, avaliados principalmente pelos estudos EMPEROR-Preserved e DELIVER (
Vale ressaltar, que os estudos EMPEROR-Preserved e DELIVER, contemplaram indivíduos com ICFELR e ICFEP. Análise pré-especificada do EMPEROR-Preserved comparou os efeitos da empagliflozina em indivíduos com FE preservada e intermediária do estudo, obtendo como resultado redução de 17% no desfecho primário composto por morte cardiovascular e hospitalização por IC nos pacientes com ICFEP (os quais somavam 4005 entre os 5988 do estudo), havendo redução de 22% em hospitalização por IC isoladamente nesse grupo. Tais estudos endossam as atualizações nas últimas diretrizes sobre manejo clínico da ICFEP.
Foi feito Subanálise do Programa CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), a qual envolveu pacientes com DM2 e Doença Arterial Coronariana (DAC), identificando aqueles que tinham ICFEP e ICFER, objetivando definir efeitos da canagliflozina entre tais indivíduos. Foi descrito que, dentre as 10.142 pessoas envolvidas no CANVAS, 101 pacientes tiveram eventos relacionados à ICFEP e, ao final do programa, houve redução da taxa de risco de eventos de IC fatal ou hospitalização por IC bastante similar entre os indivíduos com ICFEP e ICFER.
A ICFEP pode, também, causar outras repercussões cardiovasculares, dentre elas o desenvolvimento de arritmias atriais. Estudo com ratos obesos submetidos à intervenção com sotagliflozina, demonstrou melhora da remodelação do átrio esquerdo, avaliado por meio da ecocardiografia, e do quadro de ICFEP metabólica, além da redução da intensidade dos eventos arrítmicos, porém sem influenciar na sua frequência. Ademais, a sotagliflozina é inibidor de SGLT1 e SGLT2 porém é importante salientar que, majoritariamente, não há drogas inibidoras de SGLT1 pois reduzem a absorção de carboidratos, elevando o risco de diarreia.
Além dos resultados de desfechos primários dos principais estudos elucidados, outras variáveis foram analisadas, como foi realizado em um subestudo do EMPEROR-Preserved, o qual avaliou a qualidade de vida relacionada à saúde, utilizando o Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ). Dividiram-se os pacientes em tercis iniciais do KCCQ Clinical Summary Score (CSS; as pontuações variam de 0 a 100, com as mais altas indicando menos sintomas e limitações físicas) em indivíduos com ICFEP submetidos à intervenção com empagliflozina. Houve melhora clínica em todos os tercis de indivíduos em 12 semanas, o que foi sustentado por pelo menos um ano.
A análise pré-especificada buscou avaliar diferenças no efeito dos iSGLT2 em homens e mulheres, fazendo análise agrupada dos estudos DAPA-HF e do DELIVER. Não foi encontrada diferença significativa no efeito dessa classe farmacológica quanto ao sexo.
Propõe-se que a disfunção diastólica do VE seja um quadro subjacente em indivíduos portadores de ICFEP.
Outrossim, o conhecimento sobre o efeito dos iSGLT2 nos níveis de peptídeos natriuréticos, como NT-proBNP e BNP, é também importante para o esclarecimento dos mecanismos desses antidiabetogênicos na síndrome estudada. O peptídeo natriurético cerebral (BNP) é produzido como resultado de altas pressões e volumes nas câmaras cardíacas, sendo padrão-ouro para o diagnóstico e o prognóstico da IC, enquanto o NT-proBNP é um peptídeo inativo, formado pela porção N-terminal do pró-hormônio proBNP, originando também o BNP.
Ademais, existem algumas lacunas em relação ao uso dos iSGLT2 na ICFEP. Os estudos EMPEROR-Reduced e DELIVER tiveram resultados positivos para desfechos compostos mas não isolados. Uma metanálise que contemplou 7 estudos robustos com o uso de iSGLT2 mostrou que a empagliflozina, dapagliflozina, sotagliflozina e ertuglifoniza reduziram o risco de morte cardiovascular ou hospitalização por IC em ensaios clínicos randomizados de IC e ensaios de resultados cardiovasculares. Entretanto, os iSGLT2 não foram superiores ao placebo para morte cardiovascular ou morte por todas as causas em todos esses estudos.
Salienta-se que os estudos com inibidores de SGLT2 no contexto da ICFEP demonstraram redução de hospitalização por IC assim como melhoria de qualidade de vida, não havendo redução de mortalidade. Porém, analisando os subgrupos, o benefício preponderante dos estudos ocorreu no grupo de pacientes com FE entre 40 e 50%, ou seja, grupo com FE levemente reduzida.
Ainda não há dados claros na literatura mostrando o mecanismo responsável pelo benefício no coração, porém estudos, como o EMPA VISION, geram a hipótese de que o aumento dos corpos cetônicos pela droga provoca o aumento do inotropismo, assim como melhora a função mitocondrial pela otimização do ATP intramiocárdico.
Pacientes portadores de ICFEP são beneficiados pela integração dos iSGLT2 no manejo clínico, apresentando resultados positivos em relação às outras medicações utilizadas empiricamente. Houve redução do risco de internação por IC e melhora da função diastólica ventricular esquerda, mas não apresentou desfecho significativo em risco de morte cardíaca de forma isolada.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.