abchf abchf ABC Heart Fail Cardiomyop ABC Heart Fail Cardiomyop 2764-3107 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 10.36660/abchf.20240053i Case Report Dilated Cardiomyopathy Associated With A Novel Truncated Filamin C Variant Mimicking Cardiac Amyloidosis: A Diagnostic Challenge 0009-0005-8846-2297 Sousa Kelson Kemuel Confessor de Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-4225-0521 Maia Ferdinand Gilbert Saraiva da Silva Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-3883-2780 Diniz Rosiane Viana Zuza Writing of the manuscript 1 0009-0005-5134-2865 Costa Carla Karini R. A. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 2 0009-0004-1221-8418 Costa Beatriz Andrade da Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 2 0000-0001-8505-3950 Mastrocola Fabio Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 1 Hospital Universitário Onofre Lopes UFRN Natal RN Brazil Hospital Universitário Onofre Lopes - UFRN, Natal, RN – Brazil Clínica Natalcor Natal RN Brazil Clínica Natalcor, Natal, RN – Brazil Kelson Kemuel Confessor de Sousa • Hospital Universitário Onofre Lopes – Av Nilo Peçanha, 620. Postal Code 59012-300, Petrópolis, Natal, RN – Brazil E-mail: kelsonkemuel@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Humberto Villacorta

 28 03 2025 03 2025 5 1 e20240053 31 08 2024 12 12 2024 22 01 2025 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Dilated Cardiomyopathy Genetic Testing Cardiac Arrhythmias Amyloidosis Introduction

Filamins interconnect actin filaments and form a broad network in cardiac and skeletal muscle cells by anchoring membrane proteins to the cytoskeleton. Filamin C, encoded by the FLNC gene, is one of three filamin-related proteins and binds to several proteins in the Z-disc of the sarcomere. Mutations in FLNC were initially associated with skeletal myofibrillar myopathy but are now recognized as associated with dilated and arrhythmogenic cardiomyopathy phenotypes, with autosomal dominant inheritance and an estimated penetrance of 92–97%,1 and are included in the genetic screening of patients with arrhythmogenic heart disease and sudden cardiac death. The prevalence of pathogenic FLNC variants is 1–4.5% among patients with dilated cardiomyopathy (DCM) and up to 6% in patients with arrhythmogenic cardiomyopathy.1,2

We describe the case of a patient with a novel truncated variant in the filamin C gene with a DCM phenotype who, during clinical follow-up and etiological investigation, presented imaging exams mimicking cardiac amyloidosis.

 Case presentation

A 41-year-old man with no relevant cardiovascular history was diagnosed with heart failure after being hospitalized for pneumonia. A transthoracic echocardiogram showed significant left ventricular enlargement with moderate systolic dysfunction. A 24-hour Holter monitor showed frequent ventricular extrasystoles and some episodes of nonsustained ventricular tachycardia. A first-degree cousin had idiopathic DCM and died suddenly at the age of 48.

Myocardial scintigraphy and serology ruled out ischemic or chagasic involvement, respectively. Initial cardiac magnetic resonance imaging (CMRI) showed fibrosis of a midcardiac/non-ischemic pattern and significant systolic dysfunction (LVEF 23%), compatible with a DCM phenotype. During clinical follow-up, a new transthoracic echocardiogram showed septal hyperrefringence, and a second CMRI (Figure 1) demonstrated discrete diffuse subendocardial enhancement, suggesting cardiac amyloidosis (CA). Despite the lack of clinical history or phenotype compatible with CA, the patient underwent 99mTc pyrophosphate scintigraphy (Figure 2), which demonstrated, to our surprise, uptake of the radiopharmaceutical Perugini 3 and, in the quantitative analysis, a myocardial ROI/contralateral ROI ratio of 1.63. There was a limitation in the investigation of CA associated with light chains (AL), although the natural evolution of the disease over the years was against the possibility of cardiac involvement by CA in its AL form. Further investigation showed normal electroneuromyography and negative salivary gland biopsy. Given this enigmatic case, the next step was to perform a genetic evaluation. The patient underwent a genetic panel to investigate cardiomyopathies in 2021, revealing a new variant in the filamin C gene: c.3937C>T (p.Arg1313*).

– Cardiac magnetic resonance image with diffuse subendocardial delayed enhancement pattern of the LV, suggestive of cardiac amyloidosis.

– Myocardial scintigraphy image with pyrophosphate-99mTc with Perugini 3 uptake.

Discussion

Since 2021, only two other reports have been included in Clinvar3 of the c.3937 C>T variant (pp. Arg.1313*) as associated with DCM or cardiovascular-related disease. However, it is not included in the Exoma Sequencing Project (ExAC) or The Genome Aggregation Database (GnomAD)4 databases. This variant has not been reported in the literature in individuals affected by conditions related to FLNC. Furthermore, this is also the first case of a variant in the FLNC gene in which imaging tests suggest transthyretin CA.

The patient presented a DCM phenotype with arrhythmic episodes, but the CMRI findings revealed a diffuse subendocardial late enhancement pattern, suggesting the hypothesis of CA. Although the DCM phenotype is unusual among patients with CA, present only in late and advanced stages of the disease, and the patient’s age at diagnosis and clinical course were also poorly compatible with the diagnosis of CA, whether associated with the AL form or TTR, the pattern observed in the CMR is unequivocal. Furthermore, myocardial scintigraphy with pyrophosphate - 99mTc showed myocardial uptake higher than the costal arches. Only with the genetic test was it possible to define the etiology of DCM associated with FLNC.

Truncated variants in the FLNC gene are defined as alterations that introduce a stop code into the protein sequence (nonsense or frameshift) or that may alter the splicing process, resulting in a dysfunctional or disruptive protein.5

In terms of clinical manifestations, patients with truncated variants of FLNC present dyspnea on exertion and palpitations as the most frequent symptoms. They usually present a phenotype of ventricular dilation associated with left ventricular dysfunction and, to a lesser extent, biventricular dysfunction. On electrocardiogram, they present nonspecific findings such as T wave inversion mainly in left precordial leads.5

The presence of non-ischemic myocardial fibrosis on magnetic resonance imaging is another finding identified in these patients. The most frequently found pattern was a subepicardial ring-shaped delayed enhancement located in the infero-posterolateral region.6

Another relevant aspect of patients with FLNC is the greater probability of suffering some arrhythmic event or even sudden death, with the phenotype of left-sided arrhythmogenic cardiomyopathy being described in these patients. Patients with NCFL did not present a lower risk of sudden cardiac death or major arrhythmic events compared to patients with pathogenic variants in the laminin A/C and desmin genes, established models of arrhythmogenic cardiomyopathy, which demonstrates their arrhythmogenic potential. It is important to emphasize that the presence of left ventricular dysfunction does not correlate with a higher risk of sudden death among patients with NCFL.6,7 Thus, since 2019, truncated variants of filamin C have been among the genes responsible for arrhythmogenic cardiomyopathy in the Heart Rhythm Society guidelines and are even considered a high-risk marker for sudden death, with a specific recommendation for ICD implantation in patients with an identified variant and LVEF <45% as primary prophylaxis for sudden death (class of recommendation IIa).8

Unfortunately, genetic diagnosis for hereditary cardiovascular diseases is not available in the Brazilian Unified Health System (SUS) or the supplementary health system. The private network provides the test at a high cost, which, combined with the lack of information and training in cardiogenomics, results in the underutilization of this test. In this sense, projects such as the National Cardiovascular Genomics Network (RENOMICA)9 are essential in making cardiovascular genetic testing available in the SUS, shedding light on the investigation of hereditary cardiomyopathies that, until recently, were considered to be of idiopathic etiology.

 Conclusion

We present the case of a patient with DCM associated with the c.3937C>T (p.Arg1313*) variant of the filamin C gene and false-positive findings for CA-TTR. The integration of clinical data, family history, and genetic testing is essential for the correct diagnosis and prognostic evaluation of the patient.

 Acknowledgments

We want to thank all authors for their participation in the construction and management of this challenging case. Their contributions were essential for diagnostic elucidation.

 References 1. Begay RL, Graw SL, Sinagra G, Asimaki A, Rowland TJ, Slavov DB, et al. Filamin C Truncation Mutations are Associated with Arrhythmogenic Dilated Cardiomyopathy and Changes in the Cell-Cell Adhesion Structures. JACC Clin Electrophysiol. 2018;4(4):504-14. doi: 10.1016/j.jacep.2017.12.003. Begay RL Graw SL Sinagra G Asimaki A Rowland TJ Slavov DB et al Filamin C Truncation Mutations are Associated with Arrhythmogenic Dilated Cardiomyopathy and Changes in the Cell-Cell Adhesion Structures JACC Clin Electrophysiol 2018 4 4 504 514 10.1016/j.jacep.2017.12.003 2. Verdonschot JAJ, Vanhoutte EK, Claes GRF, den Enden ATJMH, Hoeijmakers JGJ, Hellebrekers DMEI, et al. A Mutation Update for the FLNC Gene in Myopathies and Cardiomyopathies. Hum Mutat. 2020;41(6):1091-111. doi: 10.1002/humu.24004. Verdonschot JAJ Vanhoutte EK Claes GRF den Enden ATJMH Hoeijmakers JGJ Hellebrekers DMEI et al A Mutation Update for the FLNC Gene in Myopathies and Cardiomyopathies Hum Mutat 2020 41 6 1091 1111 10.1002/humu.24004 3. ClinVar [Internet]. Bethesda: National Library of Medicine (US); 2019 [cited 2025 Jan 29]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/. ClinVar Internet Bethesda National Library of Medicine (US) 2019 cited 2025 Jan 29 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ 4. gnomAD [Internet]. Cambridge: Broad Institute; 2020 [cited 2025 Jan 29]. Available from: Available from: https://gnomad.broadinstitute.org/. gnomAD Internet Cambridge Broad Institute 2020 cited 2025 Jan 29 https://gnomad.broadinstitute.org/ 5. Ortiz-Genga MF, Cuenca S, Dal Ferro M, Zorio E, Salgado-Aranda R, Climent V, et al. Truncating FLNC Mutations are Associated with High-Risk Dilated and Arrhythmogenic Cardiomyopathies. J Am Coll Cardiol. 2016;68(22):2440-51. doi: 10.1016/j.jacc.2016.09.927. Ortiz-Genga MF Cuenca S Dal Ferro M Zorio E Salgado-Aranda R Climent V et al Truncating FLNC Mutations are Associated with High-Risk Dilated and Arrhythmogenic Cardiomyopathies J Am Coll Cardiol 2016 68 22 2440 2451 10.1016/j.jacc.2016.09.927 6. Gigli M, Stolfo D, Graw SL, Merlo M, Gregorio C, Chen SN, et al. Phenotypic Expression, Natural History, and Risk Stratification of Cardiomyopathy Caused by Filamin C Truncating Variants. Circulation. 2021;144(20):1600-11. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053521. Gigli M Stolfo D Graw SL Merlo M Gregorio C Chen SN et al Phenotypic Expression, Natural History, and Risk Stratification of Cardiomyopathy Caused by Filamin C Truncating Variants Circulation 2021 144 20 1600 1611 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053521 7. Akhtar MM, Lorenzini M, Pavlou M, Ochoa JP, O'Mahony C, Restrepo-Cordoba MA, et al. Association of Left Ventricular Systolic Dysfunction Among Carriers of Truncating Variants in Filamin C with Frequent Ventricular Arrhythmia and End-Stage Heart Failure. JAMA Cardiol. 2021;6(8):891-901. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1106. Akhtar MM Lorenzini M Pavlou M Ochoa JP O'Mahony C Restrepo-Cordoba MA et al Association of Left Ventricular Systolic Dysfunction Among Carriers of Truncating Variants in Filamin C with Frequent Ventricular Arrhythmia and End-Stage Heart Failure JAMA Cardiol 2021 6 8 891 901 10.1001/jamacardio.2021.1106 8. Towbin JA, McKenna WJ, Abrams DJ, Ackerman MJ, Calkins H, Darrieux FCC, et al. 2019 HRS Expert Consensus Statement on Evaluation, Risk Stratification, and Management of Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2019;16(11):e301-e372. doi: 10.1016/j.hrthm.2019.05.007. Towbin JA McKenna WJ Abrams DJ Ackerman MJ Calkins H Darrieux FCC et al 2019 HRS Expert Consensus Statement on Evaluation, Risk Stratification, and Management of Arrhythmogenic Cardiomyopathy Heart Rhythm 2019 16 11 e301 e372 10.1016/j.hrthm.2019.05.007 9. Kasai-Brunswick TH, Campos DBP, Braga AA, Silva RTB, Sternick EB, Santos MS, et al. National Network of Cardiovascular Genomics: Implementing Genetic Diagnosis in Cardiology in the Brazilian Unified Health System. ABC Heart Fail Cardiomyop. 2023;3(1):e20230011. doi: 10.36660/abchf.20230011. Kasai-Brunswick TH Campos DBP Braga AA Silva RTB Sternick EB Santos MS et al National Network of Cardiovascular Genomics: Implementing Genetic Diagnosis in Cardiology in the Brazilian Unified Health System ABC Heart Fail Cardiomyop 2023 3 1 e20230011 10.36660/abchf.20230011

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

There were no external funding sources for this study.

 10.36660/abchf.20240053 Relato de Caso Cardiomiopatia Dilatada Associada a Nova Variante Truncada da Filamina C Mimetizando Amiloidose Cardíaca: Um Desafio Diagnóstico 0009-0005-8846-2297 Sousa Kelson Kemuel Confessor de Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-4225-0521 Maia Ferdinand Gilbert Saraiva da Silva Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-3883-2780 Diniz Rosiane Viana Zuza Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito 1 0009-0005-5134-2865 Costa Carla Karini R. A. Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 2 0009-0004-1221-8418 Costa Beatriz Andrade da Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 2 0000-0001-8505-3950 Mastrocola Fabio Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Brasil Hospital Universitário Onofre Lopes – UFRN, Natal, RN – Brasil Brasil Clínica Natalcor, Natal, RN – Brasil Kelson Kemuel Confessor de Sousa Hospital Universitário Onofre Lopes – Av Nilo Peçanha, 620. CEP 59012-300, Petrópolis, Natal, RN – Brasil E-mail: kelsonkemuel@gmail.com

Não há conflito com o presente artigo.

Humberto Villacorta

 Cardiomiopatia Dilatada Testes Genéticos Arritmias Cardíacas Amiloidose Introdução

As filaminas interligam os filamentos de actina e formam uma ampla rede em células dos músculos cardíaco e esquelético ao ancorar proteínas de membrana ao citoesqueleto. A filamina C, codificada pelo gene FLNC, é uma das três proteínas relacionadas à filamina, e se liga a várias proteínas no disco Z do sarcômero. Mutações no FLNC foram inicialmente relacionadas a miopatia miofibrilar esquelética, mas atualmente são reconhecidas como associadas a fenótipos de cardiomiopatia dilatada (CMD) e arritmogênica, com herança autossômica dominante e penetrância estimada em 92-97%,1 e estão incluídas no rastreio genético de pacientes com cardiopatia arritmogênica e morte súbita. A prevalência de variantes patogênicas da FLNC é de 1–4,5% entre pacientes com CMD e até 6% em pacientes com cardiomiopatia arritmogênica.1,2

Descrevemos o caso de um paciente com uma nova variante truncada no gene da filamina C com fenótipo de CMD que, durante acompanhamento clínico e investigação etiológica, apresentou exames de imagem mimetizando amiloidose cardíaca.

 Apresentação do caso

Homem de 41 anos, sem histórico cardiovascular relevante, recebeu o diagnóstico de insuficiência cardíaca após internação hospitalar por pneumonia. Ecocardiograma transtorácico evidenciou aumento importante do ventrículo esquerdo com disfunção sistólica moderada. Holter de 24h com extrassístoles ventriculares frequentes e alguns episódios de taquicardia ventricular não-sustentada. Um primo de primeiro grau apresentou uma CMD idiopática, tendo sofrido morte súbita aos 48 anos.

Exame de cintilografia miocárdica e sorologia descartaram acometimento isquêmico ou chagásico, respectivamente. Ressonância magnética cardíaca (RMC) inicial mostrou fibrose de padrão mesocárdico/não isquêmico e disfunção sistólica importante (FEVE 23%), compatível com fenótipo de CMD. Durante seguimento clínico, novo ecocardiograma transtorácico mostrou hiperrefringência septal e uma segunda RMC (Figura 1) demonstrou discreto realce subendocárdico difuso, sugerindo amiloidose cardíaca (AC). Apesar de não ter história clínica e nem fenótipo compatível com AC, o paciente fez uma cintilografia com pirofosfato - 99mTc (Figura 2) que demonstrou, para nossa surpresa, captação do radiofármaco Perugini 3 e na análise quantitativa uma relação ROI miocárdico/ROI contralateral de 1,63. Houve limitação na investigação de AC associada a cadeias leves (AL), muito embora a própria evolução natural da doença ao longo de anos fosse contra a possibilidade de acometimento cardíaco pela AC na sua forma AL. Investigação adicional mostrou eletroneuromiografia normal e biópsia de glândula salivar negativa. Diante desse enigmático caso, o próximo passo foi a realização de uma avaliação genética. O paciente foi submetido a painel genético para investigação de cardiomiopatias no ano de 2021, revelando uma nova variante no gene da filamina C: a c.3937C>T (p.Arg1313*).

– Imagem de ressonância magnética cardíaca com padrão de realce tardio subendocárdico difuso do ventrículo esquerdo, sugestivo de amiloidose cardíaca.

– Imagem de cintilografia miocárdica com pirofostato- 99mTc com captação Perugini 3.

Discussão

Desde 2021, apenas outras duas notificações constam no Clinvar3 da variante c.3937 C>T (pp. Arg.1313*) como associada a CMD ou doença relacionada a fenótipo cardiovascular. Entretanto, não consta no banco de dados do Exoma Sequencing Project (ExAC) ou no The Genome Aggregation Database (GnomAD).4 Essa variante não foi relatada na literatura em indivíduos afetados por condições relacionadas à FLNC. Ademais, também é o primeiro caso de uma variante no gene da FLNC em que os exames de imagem sugerem AC por transtirretina.

O paciente apresentava o fenótipo de CMD com presença de episódios arrítmicos, porém os achados de imagem na RMC revelavam padrão de realce tardio subendocárdico difuso, sugerindo a hipótese de AC. Embora o fenótipo de CMD não seja o usual entre os pacientes com AC, presente apenas em estágios finais e avançados de doença, e a idade do paciente ao diagnóstico e a evolução clínica também fossem pouco compatíveis com o diagnóstico de AC, seja associada a forma AL ou a TTR, o padrão observado na RMC é inequívoco. Ademais, exame de cintilografia miocárdica com pirofosfato - 99mTc, apresentou captação miocárdica superior aos arcos costais. Apenas com o teste genético foi possível a definição etiológica de CMD associada a FLNC.

Variantes truncadas no gene da FLNC são definidas como alterações que introduzem um código de parada na sequência da proteína (nonsense ou frameshift) ou que possam alterar o processo de splicing, resultando numa proteína disfuncionante ou disruptiva.5

Em termos de manifestações clínicas, pacientes carreadores de variantes truncadas da FLNC apresentam dispneia aos esforços e palpitações como sintomas mais frequentes. Normalmente, apresentam fenótipo de dilatação ventricular associado a disfunção ventricular esquerda e, em menor número, disfunção biventricular. Ao eletrocardiograma, apresentam achados inespecíficos como inversão da onda T principalmente em derivações precordiais esquerdas.5

A presença de fibrose miocárdica de padrão não isquêmico na ressonância magnética é outro achado identificado nesses pacientes. O padrão mais frequentemente encontrado foi o realce tardio subepicárdico em formato de anel, localizado na região ínfero-póstero-lateral.6

Outro aspecto relevante dos pacientes acometidos com FLNC é a maior probabilidade de sofrer algum evento arrítmico ou mesmo morte súbita, sendo descrito o fenótipo de cardiomiopatia arritmogênica de predominância esquerda nesses pacientes. Os pacientes com FLNC não apresentaram risco menor de morte súbita cardíaca ou evento arrítmico maior em relação a pacientes com variantes patogênicas no gene de laminina A/C e desmina, modelos estabelecidos de cardiomiopatia arritmogênica, o que demonstra seu potencial arritmogênico. Importante ressaltar, que a presença de disfunção ventricular esquerda não se correlaciona ao maior risco de morte súbita entre os pacientes com a FLNC.6,7 Assim, desde 2019 as variantes truncadas da filamina C figuram entre os genes responsáveis pela cardiomiopatia arritmogênica nas diretrizes da Heart Rhythm Society, sendo, inclusive, considerada marcador de alto risco para morte súbita, com recomendação específica de implante de CDI em pacientes com variante identificada e FEVE < 45% como profilaxia primária de morte súbita (classe de recomendação IIa).8

Infelizmente, o diagnóstico genético para doenças cardiovasculares hereditárias não está disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) nem no sistema de saúde suplementar. A rede privada disponibiliza o exame a custos elevados, o que, associado à falta de informação e treinamento em cardiogenômica, resulta na subutilização deste exame. Nesse sentido, projetos como a Rede Nacional de Genômica Cardiovascular (RENOMICA)9 são fundamentais na disponibilização da testagem genética cardiovascular no SUS, lançando luz na investigação das cardiomiopatias hereditárias que, até algum tempo atrás, eram consideradas de etiologia idiopática.

 Conclusão

Apresentamos o caso de um paciente com CMD associada a variante c.3937C>T (p.Arg1313*) do gene da filamina C e achados falso-positivos para AC-TTR. A integração de dados clínicos, história familiar e teste genético é fundamental para o correto diagnóstico e avaliação prognóstica do paciente.

 Agradecimentos

Agradecemos a participação de todos os autores na construção e condução deste caso desafiador. Suas contribuições foram fundamentais para elucidação diagnóstica.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.