Abstract

abchf

ABC Heart Fail Cardiomyop

2764-3107

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

10.36660/abchf.20250040i

abchf.20250040i

Review Article

Cardiopulmonary Exercise Testing in Heart Failure: Updating the Theory into Clinical Practice

0000-0002-5959-9359

Rossi

João Manoel

Neto ¹² Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for intellectual content Writing of the manuscript Rossi

Raphael Machado

¹ Conception and design of the research Writing of the manuscript Mattos

Victor B. M.

¹ Conception and design of the research

0000-0001-7545-2683

Wolf

Plinio J. W.

¹ Conception and design of the research Finger

Marco Aurelio A.

¹ Conception and design of the research Santos

Carolina Casadei dos

¹ Conception and design of the research 1 Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia

São Paulo

Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil 2 Grupo Fleury

São Paulo

Brazil Grupo Fleury, São Paulo, SP – Brazil

Mailing Address: João Manoel Rossi Neto • Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia – Av. Dante Pazzanese, 500. Postal Code 04012-909, São Paulo, SP- Brazil E-mail: jmrossi@sti.com.br Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review:

Germano Souza

31 12 2025

2025

5 3

e20250040

14 11 2025 09 02 2026 25 02 2026

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License

Abstract

Cardiopulmonary exercise testing (CPET) is a central tool in the functional assessment of heart failure (HF), integrating cardiovascular, ventilatory, and metabolic responses into a single examination. In light of evidence published between 2023 and 2025, its diagnostic and prognostic role has been expanded, incorporating more refined pathophysiological foundations, submaximal parameters, and updated criteria for heart transplantation according to ISHLT 2024. This narrative review, based on studies indexed in PubMed, international consensus statements, and contemporary analyses, addresses the main mechanisms of exercise limitation in HF with reduced ejection fraction (HFrEF) and preserved ejection fraction (HFpEF), as well as the clinical relevance of key CPET variables, including peak VO₂, VE/VCO₂ slope, OUES, O₂ pulse, chronotropic response, and VO₂ recovery kinetics.

The body of evidence confirms that the CPET is the most comprehensive tool for characterizing cardiocirculatory, ventilatory, and peripheral limitations, with reduced peak VO₂ and elevated VE/VCO₂ slope remaining the most robust prognostic markers, even in submaximal tests. Recent studies also demonstrate that emerging therapies — such as SGLT2 inhibitors, ARNIs, and GLP-1 agonists — promote functional benefits detectable by CPET before cardiac structural changes, highlighting its role as a monitor of therapeutic response. Additionally, CPET remains fundamental in risk stratification and transplant decision-making, following the updated thresholds of the ISHLT. Thus, the examination is consolidated as an essential instrument in modern HF practice, integrating diagnosis, prognosis, and therapeutic monitoring, as well as guiding rehabilitation strategies and the selection of advanced therapies.

Keywords Exercise Test Heart Failure Gas Exchange Prognosis Cardiac Rehabilitation

Sources of Funding There were no external funding sources for this study.

Integrated representation of the role of cardiopulmonary exercise testing (CPET) in heart failure (HF). CPET integrates central, ventilatory, and peripheral responses, allowing functional assessment in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) and preserved ejection fraction (HFpEF). Key variables, such as peak exercise oxygen consumption (VO₂ peak), slope of the ventilation/minute-carbon dioxide production ratio (VE/VCO₂ slope), and oxygen pulse (O₂ pulse), support prognostic stratification and identification of transplant candidates according to the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) 2024 (VO₂ peak ≤12–14 mL/kg/min; VE/VCO₂ slope ≥35). The figure also illustrates new applications of CPET, including the assessment of response to sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors, angiotensin-neprilysin receptor (ARNI) inhibitors, and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists, as well as artificial intelligence (AI)-based approaches. VE: minute/ventilation; VCO₂: carbon dioxide production; VO₂: oxygen consumption.

Historical aspects

Cardiopulmonary exercise testing (CPET) began to be applied clinically in the 1960s–1970s, when Wasserman et al.¹ systematized ventilatory principles and introduced the concept of cardiorespiratory integration. In cardiology, it was consolidated in the 1980s after Weber and Janicki² demonstrated the prognostic value of peak oxygen consumption (VO₂) in heart failure (HF). Since then, CPET has evolved from a diagnostic tool to a central prognostic and therapeutic instrument. Contemporary publications, such as those by Guazzi et al.³ and Puttini et al.,⁴ have reaffirmed its role as the gold standard in integrated functional assessment, including stable patients, those in advanced stages, or post-rehabilitation.

Pathophysiological basis of exercise limitation

The CPET assesses VO₂ according to Fick's equation, VO₂ = [cardiac output (CO) × peripheral oxygen extraction (CaO₂– CvO₂)], integrating CO and (CaO₂–CvO₂). CO — determined by heart rate (HR) and stroke volume (SV) — represents the central contribution, while adequate ventilation ensures efficient gas exchange; mechanical alterations or increased dead space can lead to ventilation-perfusion mismatch. Thus, VO₂ reflects, in an integrated way, cardiac function, pulmonary ventilation, and muscle metabolism⁴ (Central Illustration).

In HF, exercise limitation is characterized by reduced peak VO₂, high carbon dioxide (CO₂) ventilatory efficiency (VE/VCO₂ slope), flattened oxygen pulse (VO₂/HR), chronotropic incompetence, and limited effort. Recent evidence has detailed distinct mechanisms: in HF with reduced ejection fraction (HFrEF), invasive cardiopulmonary exercise testing (CPET) shows increased filling pressures and ventilatory inefficiency, indicating contractile dysfunction.⁵ In HF with preserved ejection fraction (HFpEF), dynamic congestion with variation in pulmonary capillary wedge pressure (ΔPCWP) ≥5 mmHg⁶ stands out, in addition to specific profiles such as engine-chassis mismatch in obese individuals,⁷ early submaximal limitation,⁸ and the impact of muscle quality on exercise tolerance.⁹ These findings reinforce CPET as a tool for functional phenotyping and identification of the main determinants of exercise intolerance. Table 1 summarizes the key parameters of the examination and their clinical reference values.

Table 1 Main variables of the cardiopulmonary exercise test (CPET), their pathophysiological significance, and clinical cutoff/reference values

Variable (CPET)	Physiopathological significance	Cutoff value / clinical reference
Peak VO₂ (mL/kg/min)	It reflects the maximum oxygen consumption and overall performance of the heart pump; it integrates cardiac output, perfusion, and muscle metabolism.	≤14 mL/kg/min (without beta-blocker) or ≤12 mL/kg/min (with beta-blocker): severe limitation and transplant criterion.
O₂ pulse (VO₂/HR)	It expresses the effective stroke volume and O₂ transport capacity; flattening indicates central limitation.	<85% of predicted or flattened curve: ventricular dysfunction / low SV
VE/VCO₂ slope	It measures ventilatory efficiency and ventilation-perfusion coupling; high values indicate compensatory hyperventilation.	>34 (moderate inefficiency); >45 (high risk).
RER (VCO₂/VO₂)	It indicates the degree of effort and the predominant metabolic activity (aerobic vs. anaerobic).	≥1.05: maximum effort; <1.05: consider submaximal.
Ventilatory reserve (%MVV)	This represents the lung recruitment margin; low values suggest ventilatory limitation.	<15–20%: ventilatory limitation.
Anaerobic threshold (VT1)	It defines the metabolic transition point and exercise tolerance; reduced in peripheral limitation.	<40% of predicted VO₂: low functional capacity.
OUES	Quantifies the overall efficiency of O₂ uptake; useful in submaximal tests.	<1.4 (low); <1.0 indicates severe inefficiency.
VO₂ recovery kinetics	It reflects the rate of energy restitution and muscle mitochondrial function.	VO₂ takes >90 s to reduce by 50%: abnormal recovery.
ΔPCP in effort	It estimates dynamic congestion and diastolic compliance.	Increase ≥5 mmHg: typical of HFpEF.
Heart rate and chronotropic response	They indicate the autonomic reserve and responsiveness of the sinus node.	Chronotropic incompetence: Heart rate <80% of predicted or attenuated curve.

VO₂: oxygen consumption; HR: heart rate; VE: ventilation; VCO₂: carbon dioxide production; VE/VCO₂ slope: CO₂ ventilatory efficiency; RER: respiratory exchange ratio; MVV: maximum voluntary ventilation; OUES: oxygen ventilatory efficiency; ΔPCWP: change in pulmonary capillary wedge pressure; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction.

Table 1 shows the main variables of the CPET, their pathophysiological significance, and clinical cutoff/reference values.

Practical interpretation of the CPET

CPET may seem complex, but its interpretation can be systematized through a few fundamental steps (Figure 1).

Figure 1 Diagram for interpreting the cardiopulmonary exercise test (CPET) in heart failure (HF). The seven steps summarize the integrated analysis of the CPET, including peak exercise oxygen consumption (VO2 peak), respiratory exchange ratio (RER), slope of the ventilation/minute-carbon dioxide production relationship (VE/VCO2 slope), ventilatory reserve (VR), oxygen pulse (O2 pulse), chronotropic response (CR), and clinical-hemodynamic integration. VE: ventilation/minute; VCO2: carbon dioxide production; VO2: oxygen consumption.

These parameters can be interpreted as a "functional map of heart failure", capable of distinguishing limitations of central, ventilatory, or peripheral origin (Table 2).¹⁰

Central route: Peak VO₂ expresses the maximum limit of oxygen consumption and summarizes the overall performance of the heart pump, while the O₂ pulse (VO₂/HR) represents the effective stroke volume during exertion. It is important to highlight that, in the central pathway, the ventilatory reserve is generally normal; however, the ventilatory efficiency of CO₂ (VE/VCO₂ slope) is usually increased, as its alteration derives from cardiocirculatory imbalance—and not from pulmonary limitation—reflecting the severity of HF (prognostic value: the higher, the worse).

Ventilation route:

The VE/VCO₂ slope quantifies the ventilatory efficiency in eliminating carbon dioxide (the lower the ventilation required to eliminate CO₂, the more efficient the system);

The respiratory exchange ratio (RER), which at rest is typically 0.7–0.8, indicates the degree of exertion and the predominant metabolic activity (aerobic or anaerobic);

Ventilatory reserve (VR) reflects the range of lung recruitment at the end of exercise, and is useful for identifying patterns of ventilatory inefficiency and ventilation-perfusion mismatch, usually associated with ventilatory limitation or concomitant lung disease.^10-13

Peripheral route:

The anaerobic threshold (VT1 or LV1) marks the beginning of the anaerobic metabolic contribution;

Oxygen uptake ventilation efficiency (OUES) estimates the overall efficiency of oxygen uptake, even in submaximal tests;

VO₂ recovery kinetics reflect the rate of energy restitution and muscle mitochondrial performance, characterizing peripheral metabolic efficiency.^14,15

Table 2 Central, ventilatory, and peripheral limitations for exercise<xref ref-type="bibr" rid="B3">3</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B4">4</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B10">10</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B11">11</xref>

Limitation	Main structure	Key parameters
Central	Heart (CO and chronotropic response)	Reduced peak VO₂ Flattened O₂ pulse Inadequate chronotropic response
Ventilatory	Lungs (gas exchange, ventilation, and ventilation/perfusion ratio)	Elevated VE/VCO₂ slope Ventilation disproportionate to the effort. Reduced ventilatory reserve
Peripheral	Skeletal muscle (extraction and oxidative metabolism)	Early anaerobic threshold Reduced metabolic efficiency Slow VO₂ recovery

CO: cardiac output; VO₂: oxygen consumption; VE: ventilation; VECO₂: carbon dioxide production; VE/VCO₂ slope: ventilatory efficiency of carbon dioxide.

The Brazilian study by Costa RVC et al.¹¹ demonstrated a significant correlation between functional class according to the New York Heart Association (NYHA) and CPET parameters, reinforcing the usefulness of the test to refine daily clinical assessment.

Furthermore, recent reviews emphasize that the CPET complements clinical judgment and should not be replaced by isolated hemodynamic indices, as per Motiwala & Nayor.¹² Peak VO₂ remains the main marker of aerobic capacity and clinical outcome in all forms of HF.¹³ However, complementary variables — especially VE/VCO₂ slope, OUES, O₂ pulse, and chronotropic response — add independent prognostic value, even when the effort is submaximal.^14,15

Recent studies reinforce this importance. The VE/VCO₂ slope, according to Guazzi et al.³ and Buber & Robertson,¹⁶ is the ventilatory marker with the highest isolated predictive value for mortality in both forms of HF. A slope above 34 indicates significant ventilatory inefficiency, and values above 45 reflect advanced dysfunction and an increased risk of hospitalization.¹⁷

The OUES was revalued by Chiang et al.,¹⁸ who demonstrated its independent prognostic power, especially when indexed to body surface area.

The O₂ pulse, in turn, indirectly reflects stroke volume and is particularly useful in patients on beta-blockers, whose chronotropic response is attenuated.¹⁹

Finally, studies by Edward et al.⁵ and Naito et al.²⁰ showed that combining CPET with invasive hemodynamics or stress echocardiography increases diagnostic and prognostic accuracy, allowing differentiation between dynamic congestion and ventilatory limitation.

Differences in the interpretation of cardiopulmonary exercise testing between HFrEF and HFpEF

The CPET allows distinguishing limiting mechanisms in the two main forms of HF — HFrEF and HFpEF.^3,5-7,10,14

In HFrEF, a central limitation predominates, characterized by peak VO₂ <14 mL/kg/min, flattened O₂ pulse, attenuated chronotropic response, and VE/VCO₂ slope >40–45.^5-7 There is slow recovery of VO₂ and a disproportionate increase in ventilation, phenomena associated with contractile dysfunction and greater neuro-hormonal activation.^5,6

In HFpEF, VO₂ is usually moderately reduced (13–16 mL/kg/min), the O₂ pulse tends to be preserved, and ΔPCWP increases >5 mmHg, reflecting dynamic congestion and diastolic dysfunction.^7-10,13 The anaerobic threshold occurs early, and ventilatory efficiency is only moderately compromised.

Thus, while HFrEF shows a predominantly cardiocirculatory pattern, HFpEF presents a hemodynamic-peripheral pattern, useful for therapeutic stratification and transplant decision.^14,15,21-23

CPET and new therapies for HF

CPET has become a sensitive tool for detecting early functional benefits of new therapies, often before significant structural cardiac changes occur.

Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (iSGLT2) and hemodynamics

Borlaug et al.²⁴ demonstrated that dapagliflozin reduces left ventricular filling pressures at rest and during exercise, even without an immediate increase in peak VO₂. These findings indicate hemodynamic and ventricular compliance improvement, rather than direct aerobic gain.

Subsequently, Takahashi & Fukumoto²⁵ confirmed this effect, highlighting autonomic stability and metabolic improvement, reinforcing that the benefit of CPET may reflect cardiac efficiency rather than maximum power.

GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs) and metabolism

In the STEP-ICFEP study, Borlaug et al.²⁶ observed that semaglutide promoted a significant improvement in the 6-minute walk distance (6MWT) and in the quality of life score (KCCQ-CSS), correlating with weight loss and metabolic improvement. Although peak VO₂ remained stable, the CPET revealed improved ventilatory efficiency and early cardiovascular adaptation, demonstrating the sensitivity of the method to detect submaximal responses.

Neprilysin and Angiotensin Receptor Inhibitor (INRA) and verify

The REAL.IT study, conducted by Sarullo et al.,²⁷ showed improved functional capacity with the use of sacubitril/valsartan. Similarly, Zhan et al.²⁸ showed parallel results with vericiguat, reinforcing the role of the CPET as a pharmacodynamic monitoring tool.

Combined impact

Recent reviews by Baracchini et al.²¹ and Campodonico et al.²² have consolidated the role of the CPET as an instrument capable of detecting early physiological responses to modern therapies based on hemodynamic and metabolic mechanisms.

More recently, Puttini et al.⁴ emphasized that integrating CPET parameters with biomarkers and hemodynamic data allows for personalized therapeutic monitoring, offering an integrated functional assessment of clinical evolution.

In summary, CPET allows for the quantification of integrated therapeutic responses, reflecting improvements in filling pressure, ventilatory efficiency, and exercise tolerance, even when peak absolute VO₂ does not change.

Risk stratification and heart transplantation

The most recent guideline from the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT 2024) reinforced the CPET as a cornerstone in the evaluation of candidates for heart transplantation (Tx).²³ The updated criteria include peak VO₂ thresholds ≤12–14 mL/kg/min (adjusted for beta-blocker use) and VE/VCO₂ slope ≥35 as classic indicators of high risk and worse prognosis (Table 3).

Table 3 Summary of cardiopulmonary exercise test parameters that support inclusion on the transplant list in different populations (ISHLT 2024<xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref>)

Patient population	Parameter that supports inclusion on the transplant list.
With beta-blockers	A lower cutoff value for VO₂ max is indicative of inclusion on the transplant list, generally ≤12 ml/kg/min.
No beta-blockers	A higher peak VO₂ can be considered a factor that favors inclusion on the transplant list, generally ≤14 ml/kg/min.
Patients with obesity (BMI ≥ 30 kg/m₂)	VO₂ max adjusted for lean body mass ≤19 ml/kg/min
Everyone, especially if CPET is submaximal.	VE/VCO₂ slope >35
Women or patients ≤50 or ≥70 years old	Peak VO₂ ≤ 50% of predicted

BMI: body mass index; CPET: cardiopulmonary exercise test; VE/VCO₂: minute ventilation/carbon dioxide production. Maximum CPET: respiratory quotient (RER) >1.05 and reaching the anaerobic threshold.

Studies by Landsteiner et al.¹⁹ and Brawner & Lazar²⁹ confirm that these parameters remain the most reliable markers of mortality and need for Tx in patients with advanced HF.

Furthermore, Brás et al.³⁰ showed that the use of sex-adjusted predicted percentages can correct for eligibility bias, especially in women, optimizing the selection for advanced therapies.

Contemporary advances Rehabilitation and training guided by CPET

Cardiac rehabilitation has evolved from generic protocols to individualized programs based on objective CPET data. Aerobic training prescribed according to ventilatory thresholds (VT1 and VT2) improves peak VO₂, VE/VCO₂ slope, and quality of life.

Recent studies — Sakellaropoulos & Mitsis³¹ and Sugita et al.³² — confirm the benefit of structured rehabilitation in patients with chronic HF, including those with HFpEF.

The OptimEx-Clin trial, conducted by Mueller et al.,³³ demonstrated that combined and interval training (HIIT) modalities provide superior VO₂ gains compared to moderate continuous exercise, particularly for patients with chronotropic incompetence.

Furthermore, serial analysis of the CPET allows monitoring of autonomic and ventilatory recovery. Velmeden et al.³⁴ showed that slow heart rate recovery (HRR) after exertion reflects autonomic dysfunction and predicts worse survival. Similarly, Nasser et al.³⁵ documented significant improvement in chronotropic response and peak VO₂ after supervised training, reinforcing the CPET as a guide for personalized rehabilitation.

Contemporary phenotyping and new pathophysiological frontiers

The CPET has become established as an integrated phenotyping tool, allowing the distinction between hemodynamic, ventilatory, and peripheral mechanisms of exercise limitation. In the study by Miller et al.,³⁶ four exercise response clusters were identified: (1) efficient, with good O₂ uptake and recovery; (2) ventilatory, marked by high VE/VCO₂ and reduced ventilatory reserve; (3) peripheral, with low peak VO₂ and reduced OUES; and (4) central, characterized by a flattened O₂ pulse and attenuated chronotropism. These patterns showed significant differences in mortality and HF progression (worse for central and peripheral), reinforcing the role of CPET in the individualized physiological classification of patients.

In a complementary way, in the study by Skow et al.,³⁷ the reduction in peripheral oxygen extraction was directly quantified by the smaller arteriovenous O₂ difference, while ventilatory inefficiency was identified by an elevated VE/VCO₂ slope and reduced end-expiratory partial pressure of carbon dioxide (PETCO₂), demonstrating that the limitation of effort in HFpEF is mainly due to peripheral and ventilatory mechanisms. The combination of CPET with biological and molecular markers, as demonstrated by Shah et al.³⁸ and Dixon et al.,³⁹ revealed that alterations in inflammatory (Interleukin-6, Tumor Necrosis Factor-alpha, C-reactive protein), metabolic [carnitine, nicotinamide adenine dinucleotide and oxidized and reduced adenine (NAD⁺/NADH)] and cardiac [N-terminal B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), galectin-3] biomarkers are associated with distinct patterns of functional limitation. This integration defines the concept of exercise-based molecular phenotyping, allowing the identification of physiological subgroups and guiding more personalized therapies in HF.

Artificial intelligence and machine learning

The study by Kato et al.⁴⁰ demonstrated that machine learning models applied to submaximal parameters of CPET (VO₂ at the anaerobic threshold, VE/VCO₂, HR, and OUES) predict exercise intolerance with >85% accuracy, even without maximal effort. These approaches allow for the early identification of high-risk patients and the automation of complex cardiopulmonary exercise test interpretations in high-volume clinical settings.

Tepetes et al.⁴¹ proposed integrating the CPET with clinical and laboratory variables in artificial intelligence models to predict progression to advanced HF. The algorithm, which included peak VO₂, VE/VCO₂ slope, O₂ pulse, NT-proBNP, and functional class, showed superior accuracy to traditional clinical scores, allowing for early identification of at-risk patients and optimizing the timing of referral to advanced therapies such as transplantation or ventricular assist.

The convergence of CPET, artificial intelligence, and multimodal data represents one of the main frontiers of personalized medicine in HF.

Cardiopulmonary exercise testing in acute HF and in the post-hospitalization period

Traditionally, CPET was reserved for clinically stable patients; however, recent evidence demonstrates its usefulness soon after hospital discharge, when there is hemodynamic stability and absence of active congestion.

Ding et al.⁴² showed that serial CPET during early rehabilitation in decompensated HF detects progressive improvement in peak VO₂ and ventilatory efficiency, reflecting hemodynamic and muscle recovery in the first weeks post-discharge. Chen et al.⁴³ complemented these findings, showing that simple variables derived from CPET can predict early readmissions and mortality, guiding clinical follow-up and therapeutic adjustments. Furthermore, Zimerman et al.⁴⁴ and Hosoda et al.⁴⁵ observed that patients with mild or recovering HF exhibit subclinical changes in VE/VCO₂ and O₂ pulse, which precede detectable functional decline, reinforcing CPET as a post-decompensation surveillance tool.

Therefore, post-hospitalization CPET should be viewed as an early functional surveillance strategy, capable of anticipating deterioration, adjusting therapies, and guiding rehabilitation based on ventilatory thresholds and chronotropic response.

Extracardiac conditions and CPET

In patients with associated chronic obstructive pulmonary disease, recent reviews demonstrate that dynamic hyperinflation and early ventilatory limitation reduce performance on CPET, with increased VE/VCO₂ and disproportionate dyspnea, potentially simulating or masking cardiac dysfunction.⁴⁶ In advanced HF scenarios, systemic comorbidities such as renal and hepatic disease and metabolic disorders contribute to a reduction in overall functional reserve, resulting in low peak VO₂ regardless of isolated ventricular function.⁴⁷ Furthermore, cachexia and sarcopenia, mediated by chronic inflammation, reduce peripheral muscle mass and efficiency, compromising oxygen extraction and leading to significant changes in CPET even with relatively preserved hemodynamics.⁴⁸ Conditions such as anemia/iron deficiency and renal disease tend to reduce peak VO₂ predominantly due to peripheral limitation and reduced oxygen transport/utilization capacity; obesity reduces weight-relative VO₂ and may mask hemodynamic severity; Pulmonary disease increases the VE/VCO₂ slope and reduces PETCO₂ due to increased dead space and V/Q mismatch; while diabetes, cancer, and frailty accentuate muscle inefficiency and exercise intolerance, with an additional impact on O₂-pulse and VO₂ kinetics.⁴⁹ Therefore, the interpretation of cardiac output in HF should be integrated and phenotyped, using multiple variables to differentiate primary cardiac limitation from the dominant effects of comorbidities, with direct implications for prognostic stratification and therapeutic decision-making.

Conclusion

CPET has become the primary tool for functional and prognostic assessment in HF. More than just measuring oxygen consumption, cardiopulmonary exercise testing reflects the interaction between the heart, lungs, and peripheral muscles, offering an integrated view of the patient.

In the modern era of HF — marked by multimodal therapies, advanced phenotyping, and personalized medicine — the CPET remains the physiological benchmark that guides clinical decision-making, directs treatment, stratifies risk, and anticipates prognosis.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics Approval and Consent to Participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

References 1

Wasserman

Whipp

Koyl

Beaver

Anaerobic Threshold and Respiratory Gas Exchange during Exercise

J Appl Physiol 1973 35 2 236 43

10.1152/jappl.1973.35.2.236

Wasserman K, Whipp BJ, Koyl SN, Beaver WL. Anaerobic Threshold and Respiratory Gas Exchange during Exercise. J Appl Physiol. 1973;35(2):236-43. doi: 10.1152/jappl.1973.35.2.236.

Weber

Janicki

Cardiopulmonary Exercise Testing for Evaluation of Chronic Cardiac Failure

Am J Cardiol 1985 55 2 22A 31A

10.1016/0002-9149(85)90792-1

Weber KT, Janicki JS. Cardiopulmonary Exercise Testing for Evaluation of Chronic Cardiac Failure. Am J Cardiol. 1985;55(2):22A-31A. doi: 10.1016/0002-9149(85)90792-1.

Guazzi

Wilhelm

Halle

van Craenenbroeck

Kemps

de Boer

Exercise Testing in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: An Appraisal Through Diagnosis, Pathophysiology and Therapy - A Clinical Consensus Statement of the Heart Failure Association and European Association of Preventive Cardiology of the European Society of Cardiology

Eur J Heart Fail 2022 24 8 1327 45

10.1002/ejhf.2601

Guazzi M, Wilhelm M, Halle M, van Craenenbroeck E, Kemps H, de Boer RA, et al. Exercise Testing in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: An Appraisal Through Diagnosis, Pathophysiology and Therapy - A Clinical Consensus Statement of the Heart Failure Association and European Association of Preventive Cardiology of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2022;24(8):1327-45. doi: 10.1002/ejhf.2601.

Puttini

Pezzuto

Vignati

Cardiopulmonary Exercise Testing in the Prognostic Assessment of Heart Failure: From a Standardized Approach to Tailored Therapeutic Strategies

Medicina 2025 61 10 1770 1770

10.3390/medicina61101770

Puttini F, Pezzuto B, Vignati C. Cardiopulmonary Exercise Testing in the Prognostic Assessment of Heart Failure: From a Standardized Approach to Tailored Therapeutic Strategies. Medicina. 2025;61(10):1770. doi: 10.3390/medicina61101770.

Edward

Parker

Stöhr

McDonnell

O’Gean

Schulte

Exertional Cardiac and Pulmonary Vascular Hemodynamics in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction

J Card Fail 2023 29 9 1276 84

10.1016/j.cardfail.2023.01.010

Edward JA, Parker H, Stöhr EJ, McDonnell BJ, O’Gean K, Schulte M, et al. Exertional Cardiac and Pulmonary Vascular Hemodynamics in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. J Card Fail. 2023;29(9):1276-84. doi: 10.1016/j.cardfail.2023.01.010.

Naito

Kagami

Yuasa

Harada

Sorimachi

Murakami

Prognostic Utility of Cardiopulmonary Exercise Testing with Simultaneous Exercise Echocardiography in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

Eur J Heart Fail 2024 26 12 2582 90

10.1002/ejhf.3334

Naito A, Kagami K, Yuasa N, Harada T, Sorimachi H, Murakami F, et al. Prognostic Utility of Cardiopulmonary Exercise Testing with Simultaneous Exercise Echocardiography in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Eur J Heart Fail. 2024;26(12):2582-90. doi: 10.1002/ejhf.3334.

Foulkes

Moura-Ferreira

Milani

Bekhuis

Falter

Delpire

Mechanisms of Exercise Limitation in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity: A Case of Engine-Chassis Mismatch

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2025 329 5 H1126 H1136

10.1152/ajpheart.00587.2025

Foulkes SJ, Moura-Ferreira S, Milani M, Bekhuis Y, Falter M, Delpire B, et al. Mechanisms of Exercise Limitation in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity: A Case of Engine-Chassis Mismatch. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2025;329(5):H1126-36. doi: 10.1152/ajpheart.00587.2025.

Doi

Tada

Harada

Naser

Ibe

Smith

Determinants of Submaximal Exercise Intolerance in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: Insights from the Lactate Threshold

Eur J Heart Fail 2025 27 12 3193 204

10.1002/ejhf.3729

Doi S, Tada A, Harada T, Naser JA, Ibe T, Smith JR, et al. Determinants of Submaximal Exercise Intolerance in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: Insights from the Lactate Threshold. Eur J Heart Fail. 2025;27(12):3193-204. doi: 10.1002/ejhf.3729.

Lewsey

Samuel

Schär

Sourdon

Goldenberg

Yanek

Skeletal Muscle Quantity versus Quality in Heart Failure: Exercise Intolerance and Outcomes in Older Patients with HFpEF are Related to Abnormal Skeletal Muscle Metabolism Rather Than Age-Related Skeletal Muscle Loss

Circ Heart Fail 2025 18 7

e012512

10.1161/CIRCHEARTFAILURE.124.012512

Lewsey SC, Samuel TJ, Schär M, Sourdon J, Goldenberg JR, Yanek LR, et al. Skeletal Muscle Quantity versus Quality in Heart Failure: Exercise Intolerance and Outcomes in Older Patients with HFpEF are Related to Abnormal Skeletal Muscle Metabolism Rather Than Age-Related Skeletal Muscle Loss. Circ Heart Fail. 2025;18(7):e012512. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.124.012512.

Mapelli

Salvioni

Mattavelli

Vignati

Galotta

Magrì

Cardiopulmonary Exercise Testing and Heart Failure: A Tale Born from Oxygen Uptake

Eur Heart J Suppl 2023 25 Suppl C C319 25

10.1093/eurheartjsupp/suad057

Mapelli M, Salvioni E, Mattavelli I, Vignati C, Galotta A, Magrì D, et al. Cardiopulmonary Exercise Testing and Heart Failure: A Tale Born from Oxygen Uptake. Eur Heart J Suppl. 2023;25(Suppl C):C319-25. doi: 10.1093/eurheartjsupp/suad057.

Souza

IPMA

Ramos

JVSP

Silveira

Stein

Ribeiro

Pazelli

Independent and Added Value of Cardiopulmonary Exercise Testing to New York Heart Association Classification in Patients with Heart Failure

J Cardiopulm Rehabil Prev 2024 44 4 266 72

10.1097/HCR.0000000000000863

Souza IPMA, Ramos JVSP, Silveira AD, Stein R, Ribeiro RS, Pazelli AM, et al. Independent and Added Value of Cardiopulmonary Exercise Testing to New York Heart Association Classification in Patients with Heart Failure. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2024;44(4):266-72. doi: 10.1097/HCR.0000000000000863.

Motiwala

Nayor

Risk Stratification in Advanced Heart Failure: Can Simple Hemodynamic Indices Replace Comprehensive CPET?

JACC Heart Fail 2024 12 2 272 4

10.1016/j.jchf.2023.10.006

Motiwala SR, Nayor M. Risk Stratification in Advanced Heart Failure: Can Simple Hemodynamic Indices Replace Comprehensive CPET? JACC Heart Fail. 2024;12(2):272-4. doi: 10.1016/j.jchf.2023.10.006.

Casaburi

The Value of Cardiopulmonary Exercise Testing as a Predictor of Mortality in Heart Failure

Chest 2022 162 5 957 8

10.1016/j.chest.2022.06.010

Casaburi R. The Value of Cardiopulmonary Exercise Testing as a Predictor of Mortality in Heart Failure. Chest. 2022;162(5):957-8. doi: 10.1016/j.chest.2022.06.010.

Agdamag

van Iterson

Tang

WHW

Finet

Prognostic Role of Metabolic Exercise Testing in Heart Failure

J Clin Med 2023 12 13 4438 4438

10.3390/jcm12134438

Agdamag AC, van Iterson EH, Tang WHW, Finet JE. Prognostic Role of Metabolic Exercise Testing in Heart Failure. J Clin Med. 2023;12(13):4438. doi: 10.3390/jcm12134438.

Santa-Clara

Cardiopulmonary Exercise Testing for Heart Failure Prognosis: What to Prioritize - Maximal Aerobic Power or Submaximal Efficiency Parameters?

Rev Port Cardiol 2022 41 9 759 60

10.1016/j.repc.2022.06.007

Santa-Clara H. Cardiopulmonary Exercise Testing for Heart Failure Prognosis: What to Prioritize - Maximal Aerobic Power or Submaximal Efficiency Parameters? Rev Port Cardiol. 2022;41(9):759-60. doi: 10.1016/j.repc.2022.06.007.

Buber

Robertson

Cardiopulmonary Exercise Testing for Heart Failure: Pathophysiology and Predictive Markers

Heart 2023 109 4 256 63

10.1136/heartjnl-2021-319617

Buber J, Robertson HT. Cardiopulmonary Exercise Testing for Heart Failure: Pathophysiology and Predictive Markers. Heart. 2023;109(4):256-63. doi: 10.1136/heartjnl-2021-319617.

Gama

Rocha

Aguiar

Strong

Freitas

Brízido

Exercise Oscillatory Ventilation Improves Heart Failure Prognostic Scores

Heart Lung Circ 2023 32 8 949 57

10.1016/j.hlc.2023.04.291

Gama F, Rocha B, Aguiar C, Strong C, Freitas P, Brízido C, et al. Exercise Oscillatory Ventilation Improves Heart Failure Prognostic Scores. Heart Lung Circ. 2023;32(8):949-57. doi: 10.1016/j.hlc.2023.04.291.

Chiang

Lee

Hung

Hsu

Chou

Prognostic Value of Body Surface Area-Adjusted Oxygen Uptake Efficiency Slope in Heart Failure Patients

Acta Cardiol Sin 2024 40 3 322 30

10.6515/ACS.202405_40(3).20240105A

Chiang WJ, Lee JT, Hung SY, Hsu PC, Chou CL. Prognostic Value of Body Surface Area-Adjusted Oxygen Uptake Efficiency Slope in Heart Failure Patients. Acta Cardiol Sin. 2024;40(3):322-30. doi: 10.6515/ACS.202405_40(3).20240105A.

Landsteiner

Ikoma

Lewis

Cardiopulmonary Exercise Testing in Advanced Heart Failure Management

Heart Fail Clin 2025 21 1 35 49

10.1016/j.hfc.2024.09.001

Landsteiner I, Ikoma T, Lewis GD. Cardiopulmonary Exercise Testing in Advanced Heart Failure Management. Heart Fail Clin. 2025;21(1):35-49. doi: 10.1016/j.hfc.2024.09.001.

Naito

Kagami

Yuasa

Harada

Sorimachi

Murakami

Prognostic Utility of Cardiopulmonary Exercise Testing with Simultaneous Exercise Echocardiography in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

Eur J Heart Fail 2024 26 12 2582 90

10.1002/ejhf.3334

Baracchini

Capovilla

Costantino

Puttini

Salvioni

Mattavelli

New Fuels for a Failing Engine: The Impact of Novel Heart Failure Drugs on Functional Capacity

Rev Cardiovasc Med 2025 26 9 41919 41919

10.31083/RCM41919

Baracchini N, Capovilla TM, Costantino S, Puttini F, Salvioni E, Mattavelli I, et al. New Fuels for a Failing Engine: The Impact of Novel Heart Failure Drugs on Functional Capacity. Rev Cardiovasc Med. 2025;26(9):41919. doi: 10.31083/RCM41919.

Campodonico

Contini

Alimento

Mapelli

Salvioni

Mattavelli

Physiology of Exercise and Heart Failure Treatments: Cardiopulmonary Exercise Testing as a Tool for Choosing the Optimal Therapeutic Strategy

Eur J Prev Cardiol 2023 30 Suppl 2 ii54 ii62

10.1093/eurjpc/zwad189

Campodonico J, Contini M, Alimento M, Mapelli M, Salvioni E, Mattavelli I, et al. Physiology of Exercise and Heart Failure Treatments: Cardiopulmonary Exercise Testing as a Tool for Choosing the Optimal Therapeutic Strategy. Eur J Prev Cardiol. 2023;30(Suppl 2):ii54-ii62. doi: 10.1093/eurjpc/zwad189.

Peled

Ducharme

Kittleson

Bansal

Stehlik

Amdani

International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for the Evaluation and Care of Cardiac Transplant Candidates-2024

J Heart Lung Transplant 2024 43 10 1529 1628.e54

10.1016/j.healun.2024.05.010

Peled Y, Ducharme A, Kittleson M, Bansal N, Stehlik J, Amdani S, et al. International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for the Evaluation and Care of Cardiac Transplant Candidates-2024. J Heart Lung Transplant. 2024;43(10):1529-628.e54. doi: 10.1016/j.healun.2024.05.010.

Borlaug

Reddy

YNV

Braun

Sorimachi

Omar

Popovic

Cardiac and Metabolic Effects of Dapagliflozin in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: The CAMEO-DAPA Trial

Circulation 2023 148 10 834 44

10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065134

Borlaug BA, Reddy YNV, Braun A, Sorimachi H, Omar M, Popovic D, et al. Cardiac and Metabolic Effects of Dapagliflozin in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: The CAMEO-DAPA Trial. Circulation. 2023;148(10):834-44. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065134.

Takahashi

Fukumoto

Improvements of cardiac function and metabolic parameters by sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors with no significant effects on sympathetic or parasympathetic activity in chronic heart failure

Heart Vessels 2026 41 1 31 39

Takahashi J, Fukumoto Y. Improvements of cardiac function and metabolic parameters by sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors with no significant effects on sympathetic or parasympathetic activity in chronic heart failure. Heart Vessels. 2026;41(1):31–39.

Borlaug

Kitzman

Patel

Chinnakondepalli

Butler

Davies

Semaglutide and Exercise Function in Obesity-Related HFpEF: Insights from the STEP-HFpEF Program

JACC Heart Fail 2025 13 11 102660 102660

10.1016/j.jchf.2025.102660

Borlaug BA, Kitzman DW, Patel S, Chinnakondepalli KM, Butler J, Davies MJ, et al. Semaglutide and Exercise Function in Obesity-Related HFpEF: Insights from the STEP-HFpEF Program. JACC Heart Fail. 2025;13(11):102660. doi: 10.1016/j.jchf.2025.102660.

Sarullo

Nugara

Sarullo

Iacoviello

Di Gesaro

Miani

Effects of Sacubitril/Valsartan on the Functional Capacity of Real-World Patients in Italy: The REAL.IT Study on Heart Failure with Reduced Ejection Fraction

Front Cardiovasc Med 2024 11 1347908 1347908

10.3389/fcvm.2024.1347908

Sarullo FM, Nugara C, Sarullo S, Iacoviello M, Di Gesaro G, Miani D, et al. Effects of Sacubitril/Valsartan on the Functional Capacity of Real-World Patients in Italy: The REAL.IT Study on Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. Front Cardiovasc Med. 2024;11:1347908. doi: 10.3389/fcvm.2024.1347908.

Zhan

Zhou

Guan

Wang

Efficacy of Vericiguat in Patients with Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Prospective Observational Study

BMC Cardiovasc Disord 2025 25 1 83 83

10.1186/s12872-025-04477-2

Zhan Y, Li L, Zhou J, Ma Y, Guan X, Wang S, et al. Efficacy of Vericiguat in Patients with Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Prospective Observational Study. BMC Cardiovasc Disord. 2025;25(1):83. doi: 10.1186/s12872-025-04477-2.

Brawner

Lazar

Cardiopulmonary Exercise Testing Criteria for Advanced Therapies in Patients with Heart Failure

Heart Fail Rev 2023 28 6 1297 306

10.1007/s10741-023-10337-y

Brawner CA, Lazar MH. Cardiopulmonary Exercise Testing Criteria for Advanced Therapies in Patients with Heart Failure. Heart Fail Rev. 2023;28(6):1297-306. doi: 10.1007/s10741-023-10337-y.

Brás

Gonçalves

Reis

Moreira

Pereira-da-Silva

Rio

Cardiopulmonary Exercise Testing in Patients with Heart Failure: Impact of Gender in Predictive Value for Heart Transplantation Listing

Life 2023 13 10 1985 1985

10.3390/life13101985

Brás PG, Gonçalves AV, Reis JF, Moreira RI, Pereira-da-Silva T, Rio P, et al. Cardiopulmonary Exercise Testing in Patients with Heart Failure: Impact of Gender in Predictive Value for Heart Transplantation Listing. Life. 2023;13(10):1985. doi: 10.3390/life13101985.

Sakellaropoulos

Mitsis

Cardiopulmonary Exercise Test in Heart Failure and the Benefits of Exercise and Rehabilitation-An Updated Review

Rev Cardiovasc Med 2025 26 9 44598 44598

10.31083/RCM44598

Sakellaropoulos SG, Mitsis A. Cardiopulmonary Exercise Test in Heart Failure and the Benefits of Exercise and Rehabilitation-An Updated Review. Rev Cardiovasc Med. 2025;26(9):44598. doi: 10.31083/RCM44598.

Sugita

Ito

Yoshioka

Kudo

Arakawa

Sakai

Exercise Training Affects Hemodynamics and Exercise Capacity in Cases of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Non-Randomized Controlled Trial in Individuals Aged 65-80 Years

Front Cardiovasc Med 2023 10 1246739 1246739

10.3389/fcvm.2023.1246739

Sugita Y, Ito K, Yoshioka Y, Kudo A, Arakawa S, Sakai S. Exercise Training Affects Hemodynamics and Exercise Capacity in Cases of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Non-Randomized Controlled Trial in Individuals Aged 65-80 Years. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1246739. doi: 10.3389/fcvm.2023.1246739.

Mueller

Kabelac

Fegers-Wustrow

Winzer

Gevaert

Beckers

Comparison of Exercise Training Modalities and Change in Peak Oxygen Consumption in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Secondary Analysis of the OptimEx-Clin trial

Eur J Prev Cardiol 2025 32 11 926 36

10.1093/eurjpc/zwae332

Mueller S, Kabelac M, Fegers-Wustrow I, Winzer EB, Gevaert AB, Beckers P, et al. Comparison of Exercise Training Modalities and Change in Peak Oxygen Consumption in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Secondary Analysis of the OptimEx-Clin trial. Eur J Prev Cardiol. 2025;32(11):926-36. doi: 10.1093/eurjpc/zwae332.

Velmeden

Söhne

Schuch

Zeid

Schulz

Troebs

Role of Heart Rate Recovery in Chronic Heart Failure: Results from the MyoVasc Study

J Am Heart Assoc 2025 14 10

e039792

10.1161/JAHA.124.039792

Velmeden D, Söhne J, Schuch A, Zeid S, Schulz A, Troebs SO, et al. Role of Heart Rate Recovery in Chronic Heart Failure: Results from the MyoVasc Study. J Am Heart Assoc. 2025;14(10):e039792. doi: 10.1161/JAHA.124.039792.

Nasser

Verelst

Mueller

Winzer

Beckers

van de Heyning

Effect of Structured Exercise Training on Chronotropic Incompetence in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

Eur J Prev Cardiol 2026 33 2 240 50

10.1093/eurjpc/zwaf628

Nasser R, Verelst FR, Mueller S, Winzer EB, Beckers PJ, van de Heyning CM, et al. Effect of Structured Exercise Training on Chronotropic Incompetence in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Eur J Prev Cardiol. 2026;33(2):240-50. doi: 10.1093/eurjpc/zwaf628.

Miller

Gajjar

Mitchell

Khan

Vasan

Larson

Clusters of Multidimensional Exercise Response Patterns and Estimated Heart Failure Risk in the Framingham Heart Study

ESC Heart Fail 2024 11 5 3279 89

10.1002/ehf2.14797

Miller PE, Gajjar P, Mitchell GF, Khan SS, Vasan RS, Larson MG, et al. Clusters of Multidimensional Exercise Response Patterns and Estimated Heart Failure Risk in the Framingham Heart Study. ESC Heart Fail. 2024;11(5):3279-89. doi: 10.1002/ehf2.14797.

Skow

Sarma

MacNamara

Bartlett

Wakeham

Martin

Identifying the Mechanisms of a Peripherally Limited Exercise Phenotype in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

Circ Heart Fail 2024 17 8

e011693

10.1161/CIRCHEARTFAILURE.123.011693

Skow RJ, Sarma S, MacNamara JP, Bartlett MF, Wakeham DJ, Martin ZT, et al. Identifying the Mechanisms of a Peripherally Limited Exercise Phenotype in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Circ Heart Fail. 2024;17(8):e011693. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.123.011693.

Shah

Hwang

Murthy

Zhao

Tanriverdi

Gajjar

Proteomics and Precise Exercise Phenotypes in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Pilot Study

J Am Heart Assoc 2023 12 21

e029980

10.1161/JAHA.122.029980

Shah RV, Hwang SJ, Murthy VL, Zhao S, Tanriverdi K, Gajjar P, et al. Proteomics and Precise Exercise Phenotypes in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Pilot Study. J Am Heart Assoc. 2023;12(21):e029980. doi: 10.1161/JAHA.122.029980.

Dixon

Beussink-Nelson

Deo

Shah

Differences in Cardiac Mechanics and Exercise Physiology among Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Phenomapping Subgroups

Am J Cardiol 2023 193 102 10

10.1016/j.amjcard.2022.12.027

Dixon DD, Beussink-Nelson L, Deo R, Shah SJ. Differences in Cardiac Mechanics and Exercise Physiology among Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Phenomapping Subgroups. Am J Cardiol. 2023;193:102-10. doi: 10.1016/j.amjcard.2022.12.027.

Kato

Asanoi

Ohtani

Sakata

Machine-Learning-Based Prediction of Exercise Intolerance of Patients with Heart Failure Using Pragmatic Submaximal Exercise Parameters

Circ Rep 2025 7 4 257 66

10.1253/circrep.CR-24-0135

Kato T, Asanoi H, Ohtani T, Sakata Y. Machine-Learning-Based Prediction of Exercise Intolerance of Patients with Heart Failure Using Pragmatic Submaximal Exercise Parameters. Circ Rep. 2025;7(4):257-66. doi: 10.1253/circrep.CR-24-0135.

Tepetes

Kourek

Papamichail

Xanthopoulos

Kostakou

Paraskevaidis

Transition to Advanced Heart Failure: From Identification to Improving Prognosis

J Cardiovasc Dev Dis 2025 12 3 104 104

10.3390/jcdd12030104

Tepetes NI, Kourek C, Papamichail A, Xanthopoulos A, Kostakou P, Paraskevaidis I, et al. Transition to Advanced Heart Failure: From Identification to Improving Prognosis. J Cardiovasc Dev Dis. 2025;12(3):104. doi: 10.3390/jcdd12030104.

Ding

Lin

Wang

Huang

Liou

Early Phase I Cardiac Rehabilitation Integrated with Multidisciplinary Post-Acute Care in Decompensated Heart Failure: Insights from Serial Cardiopulmonary Exercise Testing

Medicina 2025 61 6 1080 1080

10.3390/medicina61061080

Ding RS, Lin KL, Wang WH, Huang MH, Liou IH. Early Phase I Cardiac Rehabilitation Integrated with Multidisciplinary Post-Acute Care in Decompensated Heart Failure: Insights from Serial Cardiopulmonary Exercise Testing. Medicina. 2025;61(6):1080. doi: 10.3390/medicina61061080.

Chen

Wang

Wei

Cheng

Fang

Optimizing Exercise Testing-Based Risk Stratification to Predict Poor Prognosis after Acute Heart Failure

ESC Heart Fail 2023 10 2 895 906

10.1002/ehf2.14240

Chen SM, Wu PJ, Wang LY, Wei CL, Cheng CI, Fang HY, et al. Optimizing Exercise Testing-Based Risk Stratification to Predict Poor Prognosis after Acute Heart Failure. ESC Heart Fail. 2023;10(2):895-906. doi: 10.1002/ehf2.14240.

Zimerman

Silveira

Borges

Engster

PHB

Schaan

Souza

Functional Assessment Based on Cardiopulmonary Exercise Testing in Mild Heart Failure: A Multicentre Study

ESC Heart Fail 2023 10 3 1689 97

10.1002/ehf2.14287

Zimerman A, Silveira AD, Borges MS, Engster PHB, Schaan TU, Souza GC, et al. Functional Assessment Based on Cardiopulmonary Exercise Testing in Mild Heart Failure: A Multicentre Study. ESC Heart Fail. 2023;10(3):1689-97. doi: 10.1002/ehf2.14287.

Hosoda

Goda

Yanagisawa

Miura

Nakamaru

Funabashi

Prediction of Left Ventricular Reverse Remodeling in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction using Cardiopulmonary Exercise testing

J Cardiol 2025 86 2 164 71

10.1016/j.jjcc.2025.01.021

Hosoda Y, Goda A, Yanagisawa Y, Miura Y, Nakamaru R, Funabashi S, et al. Prediction of Left Ventricular Reverse Remodeling in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction using Cardiopulmonary Exercise testing. J Cardiol. 2025;86(2):164-71. doi: 10.1016/j.jjcc.2025.01.021.

Magrì

Fiori

Agostoni

Correale

Piepoli

Nodari

Heart Failure and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Combination Not to be Underestimated

Heart Fail Rev 2025 30 6 1525 38

10.1007/s10741-025-10566-3

Magrì D, Fiori E, Agostoni P, Correale M, Piepoli M, Nodari S, et al. Heart Failure and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Combination Not to be Underestimated. Heart Fail Rev. 2025;30(6):1525-38. doi: 10.1007/s10741-025-10566-3.

Martini

Pagliaro

Righini

Mapelli

Madaudo

Ghionzoli

Multimodality Assessment for Durable Mechanical Circulatory Support Implantation

Diagnostics 2025 15 22 2886 2886

10.3390/diagnostics15222886

Martini L, Pagliaro A, Righini FM, Mapelli M, Madaudo C, Ghionzoli N, et al. Multimodality Assessment for Durable Mechanical Circulatory Support Implantation. Diagnostics. 2025;15(22):2886. doi: 10.3390/diagnostics15222886.

Skow

Sarma

MacNamara

Bartlett

Wakeham

Martin

Identifying the Mechanisms of a Peripherally Limited Exercise Phenotype in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

Circ Heart Fail 2024 08 17 8

e011693

10.1161/CIRCHEARTFAILURE

Skow RJ, Sarma S, MacNamara JP, Bartlett MF, Wakeham DJ, Martin ZT, et al. Identifying the Mechanisms of a Peripherally Limited Exercise Phenotype in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circ Heart Fail. 2024 Aug;17(8):e011693. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.

Piepoli

Corrà

Agostoni

Cardiopulmonary Exercise Testing in Patients with Heart Failure with Specific Comorbidities

Ann Am Thorac Soc 2017 14 Supplement_1 S110 S115

10.1513/AnnalsATS.201610-803FR

Piepoli MF, Corrà U, Agostoni P. Cardiopulmonary Exercise Testing in Patients with Heart Failure with Specific Comorbidities. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(Supplement_1):S110-5. doi: 10.1513/AnnalsATS.201610-803FR.

10.36660/abchf.20250040

Artigo de Revisão

Teste Cardiopulmonar na Insuficiência Cardíaca: Atualizando a Teoria para a Prática Clínica

0000-0002-5959-9359

Rossi

João Manoel

Neto ¹² Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Redação do manuscrito Rossi

Raphael Machado

¹ Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito Mattos

Victor B. M.

¹ Concepção e desenho da pesquisa

0000-0001-7545-2683

Wolf

Plinio J. W.

¹ Concepção e desenho da pesquisa Finger

Marco Aurelio A.

¹ Concepção e desenho da pesquisa Santos

Carolina Casadei dos

¹ Concepção e desenho da pesquisa 1

São Paulo

Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brasil 2

São Paulo

Brasil Grupo Fleury, São Paulo, SP – Brasil

Correspondência: João Manoel Rossi Neto • Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia – Av. Dante Pazzanese, 500. CEP 04012-909, São Paulo, SP- Brasil E-mail: jmrossi@sti.com.br Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Editor responsável pela revisão:

Germano Souza

Resumo

O teste cardiopulmonar de exercício (TCP) é uma das ferramentas centrais na avaliação funcional da insuficiência cardíaca (IC), integrando respostas cardiovasculares, ventilatórias e metabólicas em um único exame. À luz das evidências publicadas entre 2023 e 2025, seu papel diagnóstico e prognóstico foi ampliado, incorporando fundamentos fisiopatológicos mais refinados, parâmetros submáximos e critérios atualizados para transplante cardíaco segundo a ISHLT 2024. Nesta revisão narrativa, baseada em estudos indexados no PubMed, consensos internacionais e análises contemporâneas, são abordados os principais mecanismos de limitação ao exercício na IC com fração de ejeção reduzida (ICFER) e preservada (ICFEP), bem como a relevância clínica das variáveis-chave do TCP, incluindo VO₂ pico, inclinação VE/VCO₂, OUES, pulso de O₂, resposta cronotrópica e cinética de recuperação do VO₂.

O conjunto das evidências confirma que o TCP é a ferramenta mais abrangente para caracterizar limitação cardiocirculatória, ventilatória e periférica, mantendo o VO₂ pico reduzido e a inclinação VE/VCO₂ elevada como os marcadores prognósticos mais robustos, inclusive em testes submáximos. Estudos recentes demonstram ainda que terapias emergentes — como inibidores de SGLT2, ARNI e agonistas de GLP-1 — promovem benefícios funcionais detectáveis pelo TCP antes de alterações estruturais cardíacas, destacando seu papel como monitor de resposta terapêutica. Adicionalmente, o TCP permanece fundamental na estratificação de risco e na tomada de decisão para transplante, seguindo os limiares atualizados pela ISHLT. Assim, o exame se consolida como instrumento essencial na prática moderna da IC, integrando diagnóstico, prognóstico e monitoramento terapêutico, além de orientar estratégias de reabilitação e seleção de terapias avançadas.

Palavras-chave Teste de Esforço Insuficiência Cardíaca Prognóstico Reabilitação Cardíaca

Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Representação integrada do papel do teste cardiopulmonar de exercício (TCP) na insuficiência cardíaca (IC). O TCP integra respostas centrais, ventilatórias e periféricas, permitindo avaliação funcional em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER) e preservada (ICFEP). Variáveis-chave, como consumo de oxigênio no pico do exercício (VO₂ pico), inclinação da relação ventilação/minuto-produção de dióxido de carbono (inclinação VE/VCO₂) e pulso de oxigênio (pulso de O₂), sustentam a estratificação prognóstica e a identificação de candidatos ao transplante segundo a International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) 2024 (VO₂ pico ≤12–14 mL/kg/min; inclinação VE/VCO₂ ≥35). A figura também ilustra novas aplicações do TCP, incluindo a avaliação de resposta a inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2), inibidores do receptor de angiotensina e neprilisina (ARNI) e agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1), além de abordagens baseadas em inteligência artificial (IA). VE: ventilação/minuto; VCO₂: produção de dióxido de carbono; VO₂: consumo de oxigênio

Aspectos históricos

O teste cardiopulmonar de exercício (TCP) começou a ser aplicado clinicamente nas décadas de 1960–1970, quando Wasserman et al.¹ sistematizaram os princípios ventilatórios e introduziram o conceito de integração cardiorrespiratória. Na cardiologia, consolidou-se nos anos 1980 após Weber e Janicki² demonstrarem o valor prognóstico do consumo de oxigênio (VO₂) pico na insuficiência cardíaca (IC). Desde então, o TCP evoluiu de ferramenta diagnóstica para instrumento central prognóstico e terapêutico. Publicações contemporâneas, como as de Guazzi et al.³ e Puttini et al.,⁴ reafirmaram seu papel de padrão-ouro na avaliação funcional integrada, incluindo pacientes estáveis, em fases avançadas ou pós-reabilitação.

Fundamentos fisiopatológicos da limitação ao exercício

O TCP avalia o VO₂ segundo a equação de Fick, VO₂ = [débito cardíaco (DC) × extração periférica de oxigênio (CaO₂ – CvO₂)] integrando DC e (CaO₂–CvO₂).O DC — determinado pela frequência cardíaca (FC) e volume sistólico (VS) — representa a contribuição central, enquanto a ventilação adequada garante trocas gasosas eficientes; alterações mecânicas ou aumento do espaço morto podem gerar desajuste ventilação–perfusão. Assim, o VO₂ reflete de forma integrada a função cardíaca, a ventilação pulmonar e o metabolismo muscular⁴ (Figura Central).

Na IC, a limitação ao esforço s caracteriza por VO₂ pico reduzido, eficiência ventilatória de gás carbônico (CO₂) (inclinação VE/VCO₂) elevada, pulso de O₂ (VO₂/FC) achatado, incompetência cronotrópica e esforço limitado. Evidências recentes detalharam mecanismos distintos: na IC com fração de ejeção reduzida (ICFER), o TCP invasivo mostra aumento das pressões de enchimento e ineficiência ventilatória, indicando disfunção contrátil.⁵ Na IC com fração de ejeção preservada (ICFEP), destaca-se a congestão dinâmica com variação na alteração da pressão capilar pulmonar (ΔPCP) ≥5 mmHg,⁶ além de perfis específicos como o engine–chassis mismatch em obesos,⁷ limitação submáxima precoce⁸ e impacto da qualidade muscular na tolerância ao exercício.⁹ Esses achados reforçam o TCP como ferramenta de fenotipagem funcional e identificação dos principais determinantes da intolerância ao esforço. A Tabela 1 resume os parâmetros-chave do exame e seus valores clínicos de referência.

Tabela 1 Principais variáveis do teste cardiopulmonar de exercício, seus significados fisiopatológicos e valores de corte/referência clínica

Variável (TCP)	Significado fisiopatológico	Valor de corte / referência clínica
VO₂ pico (mL/kg/min)	Reflete o consumo máximo de oxigênio e o desempenho global da bomba cardíaca; integra débito cardíaco, perfusão e metabolismo muscular.	≤14 mL/kg/min (sem betabloqueador) ou ≤12 mL/kg/min (com betabloqueador): limitação grave e critério de transplante.
Pulso de O₂ (VO₂/FC)	Expressa o volume sistólico efetivo e a capacidade de transporte de O₂; achatamento indica limitação central.	<85% do predito ou curva achatada: disfunção ventricular / baixo VS
Inclinação VE/VCO₂	Mede a eficiência ventilatória e o acoplamento ventilação–perfusão; valores altos indicam hiperventilação compensatória.	>34 (ineficiência moderada); >45 (alto risco).
RER (VCO₂/VO₂)	Indica o grau de esforço e o predomínio metabólico (aeróbico vs. anaeróbico).	≥1,05: esforço máximo; <1,05: considerar submáximo.
Reserva ventilatória (%VVM)	Representa a margem de recrutamento pulmonar; valores baixos sugerem limitação ventilatória.	<15–20%: limitação ventilatória.
Limiar anaeróbico (VT1)	Define o ponto de transição metabólica e a tolerância ao exercício; reduzido em limitação periférica.	<40% do VO₂ predito: baixa capacidade funcional.
OUES	Quantifica a eficiência global da captação de O₂; útil em testes submáximos.	<1,4 (baixo); <1,0 indica grave ineficiência.
Cinética de recuperação do VO₂	Reflete a taxa de restituição energética e a função mitocondrial muscular.	VO₂ demora >90s para reduzir 50%: recuperação anormal.
ΔPCP no esforço	Estima a congestão dinâmica e a complacência diastólica.	Aumento ≥5 mmHg: típico de ICFEP.
FC e resposta cronotrópica	Indicam a reserva autonômica e a capacidade de resposta do nó sinusal.	Incompetência cronotrópica: FC <80% do predito ou curva atenuada.

TCP: teste cardiopulmonar de exercício; VO₂: consumo de oxigênio; FC: frequência cardíaca; VE: ventilação; VCO₂: produção de gás carbônico; Inclinação VE/VCO₂: eficiência ventilatória de CO₂; RER: razão de trocas gasosas; VVM: ventilação voluntária máxima; OUES: eficiência ventilatória de O₂; ΔPCP: variação na alteração da pressão capilar pulmonar ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.

A Tabela 1 mostra as principais variáveis do TCP, seu significado fisiopatológico e valores de corte/referência clínica.

Interpretação prática do TCP

O TCP pode parecer complexo, mas sua interpretação pode ser sistematizada a partir de alguns passos fundamentais (Figura 1).

Figura 1 Diagrama de interpretação do teste cardiopulmonar de exercício (TCP) na insuficiência cardíaca (IC). Os sete passos resumem a análise integrada do TCP, incluindo o consumo de oxigênio no pico do exercício (VO2 pico), a razão de troca respiratória (respiratory exchange ratio, RER), a inclinação da relação ventilação/minuto-produção de dióxido de carbono (inclinação VE/VCO2), a reserva ventilatória (RV), o pulso de oxigênio (pulso de O2), a resposta cronotrópica (RC) e a integração clínico-hemodinâmica. VE: ventilação/minuto; VCO2: produção de dióxido de carbono; VO2: consumo de oxigênio.

Esses parâmetros podem ser interpretados como um "mapa funcional da insuficiência cardíaca", capaz de distinguir limitações de origem central, ventilatória ou periférica (Tabela 2).¹⁰

Rota central: o VO₂ pico expressa o limite máximo de consumo de oxigênio e sintetiza o desempenho global da bomba cardíaca, enquanto o pulso de O₂ (VO₂/FC) representa o volume sistólico efetivo durante o esforço. Importante destacar que, na rota central, a reserva ventilatória geralmente é normal; ainda assim, a eficiência ventilatória de CO₂ (inclinação VE/VCO₂) costuma estar aumentada, pois sua alteração deriva do desequilíbrio cardiocirculatório — e não de limitação pulmonar — refletindo a gravidade da IC (valor prognóstico: quanto maior, pior).

Rota ventilatória:

a inclinação VE/VCO₂ quantifica a eficiência ventilatória na eliminação de dióxido de carbono (quanto menor a ventilação necessária para eliminar CO₂, mais eficiente é o sistema);

a razão de trocas respiratórias (RER), que em repouso é tipicamente 0,7–0,8, indica o grau de esforço e o predomínio metabólico (aeróbico ou anaeróbico);

a reserva ventilatória (RV) reflete a margem de recrutamento pulmonar ao final do exercício, sendo útil para identificar padrões de ineficiência ventilatória e desajuste ventilação–perfusão, geralmente associados à limitação ventilatória ou à doença pulmonar concomitante.^10,13

Rota periférica:

o limiar anaeróbico (VT1 ou LV1) marca o início da contribuição metabólica anaeróbica;

a eficiência ventilatória de O₂ (OUES) estima a eficiência global da captação de O₂, mesmo em testes submáximos;

a cinética de recuperação do VO₂ reflete a taxa de restituição energética e o desempenho mitocondrial muscular, caracterizando a eficiência metabólica periférica.^14,15

Tabela 2 Limitações de origem central, ventilatória e periférica para o exercício<xref ref-type="bibr" rid="B3">3</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B4">4</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B10">10</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B11">11</xref>

Limitação	Estrutura principal	Parâmetros-chave
Central	Coração (DC e resposta cronotrópica)	VO₂ pico reduzido Pulso de O₂ achatado Resposta cronotrópica inadequada
Ventilatória	Pulmões (trocas gasosas, ventilação e relação ventilação/perfusão)	Inclinação VE/VCO₂ elevada Ventilação desproporcional ao esforço Reserva ventilatória reduzida
Periférica	Músculo esquelético (extração e metabolismo oxidativo)	Limiar anaeróbico precoce Redução da eficiência metabólica Recuperação de VO₂ lenta

DC: débito cardíaco; VO₂: consumo de oxigênio; VE: ventilação; VECO₂: produção de gás carbônico; Inclinação VE/VCO₂: eficiência ventilatória de gás carbônico.

O estudo brasileiro de Costa RVC et al.¹¹ demonstrou correlação significativa entre classe funcional pela New York Heart Association (NYHA) e parâmetros do TCP, reforçando a utilidade do exame para refinar a avaliação clínica cotidiana.

Além disso, revisões recentes enfatizam que o TCP complementa o julgamento clínico e não deve ser substituído por índices hemodinâmicos isolados, conforme Motiwala & Nayor.¹² O VO₂ pico continua sendo o principal marcador da capacidade aeróbica e do desfecho clínico em todas as formas de IC.¹³ Entretanto, variáveis complementares — especialmente inclinação VE/VCO₂, OUES, pulso de O₂ e resposta cronotrópica — agregam valor prognóstico independente, mesmo quando o esforço é submáximo.^14,15

Estudos recentes reforçam essa importância. A inclinação VE/VCO₂, segundo Guazzi et al.³ e Buber e Robertson,¹⁶ é o marcador ventilatório de maior valor preditivo isolado de mortalidade em ambas as formas de IC. A inclinação acima de 34 indica ineficiência ventilatória significativa, e valores acima de 45 refletem disfunção avançada e risco aumentado de hospitalização.¹⁷

O OUES foi revalorizado por Chiang et al.,¹⁸ que demonstraram seu poder prognóstico independente, sobretudo quando indexado à superfície corporal.

O pulso de O₂, por sua vez, reflete indiretamente o volume sistólico e é particularmente útil em pacientes sob betabloqueador, cuja resposta cronotrópica está atenuada.¹⁹

Por fim, os estudos de Edward et al.⁵ e Naito et al.²⁰ mostraram que a combinação do TCP com hemodinâmica invasiva ou ecocardiografia de esforço amplia a acurácia diagnóstica e prognóstica, permitindo distinguir congestão dinâmica da limitação ventilatória.

Diferenças na interpretação do teste cardiopulmonar entre ICFER e ICFEP

O TCP permite distinguir mecanismos limitantes nas duas principais formas de IC — ICFER e ICFEP.^3,5-7,10,14

Na ICFER, predomina uma limitação central, caracterizada por VO₂ pico <14 mL/kg/min, pulso de O₂ achatado, resposta cronotrópica atenuada e inclinação VE/VCO₂>40–45.^5-7 Há recuperação lenta do VO₂ e aumento desproporcional da ventilação, fenômenos associados à disfunção contrátil e maior ativação neuro-hormonal.^5,6

Na ICFEP, o VO₂ costuma estar moderadamente reduzido (13–16 mL/kg/min), o pulso de O₂ tende a ser preservado e o ΔPCP aumenta >5 mmHg, refletindo congestão dinâmica e disfunção diastólica.^7-10,13 O limiar anaeróbico ocorre precocemente, e a eficiência ventilatória é apenas moderadamente comprometida.

Assim, enquanto a ICFER mostra um padrão predominantemente cardiocirculatório, a ICFEP apresenta um padrão hemodinâmico-periférico, útil para estratificação terapêutica e decisão de transplante.^14,15,21-23

TCP e novas terapias para IC

O TCP se tornou uma ferramenta sensível para detectar benefícios funcionais precoces de novas terapias, muitas vezes antes que ocorram alterações estruturais cardíacas significativas.

Inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2) e hemodinâmica

Borlaug et al.²⁴ demonstraram que a dapagliflozina reduz as pressões de enchimento ventricular esquerdo em repouso e durante o exercício, mesmo sem aumento imediato do VO₂ pico. Esses achados indicam melhora hemodinâmica e de complacência ventricular, mais do que ganho aeróbico direto.

Posteriormente, Takahashi & Fukumoto²⁵ confirmaram esse efeito, destacando estabilidade autonômica e melhora metabólica, reforçando que o benefício do TCP pode refletir eficiência cardíaca mais do que potência máxima.

Agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA) e metabolismo

No estudo STEP-ICFEP, Borlaug et al.²⁶ observaram que a semaglutida promoveu melhora significativa na distância de caminhada de 6 minutos (TC6M) e no escore de qualidade de vida (KCCQ-CSS), correlacionando-se com perda ponderal e melhora metabólica. Embora o VO₂ pico permanecesse estável, o TCP revelou melhoria da eficiência ventilatória e adaptação cardiovascular precoce, demonstrando a sensibilidade do método para detectar respostas submáximas.

Inibidor da Neprilisina e do Receptor de Angiotensina (INRA) e vericiguat

O estudo REAL.IT, conduzido por Sarullo et al.,²⁷ evidenciou melhora da capacidade funcional com o uso de sacubitril/valsartana. De forma semelhante, Zhan et al.²⁸ mostraram resultados paralelos com vericiguat, reforçando o papel do TCP como ferramenta de monitoramento farmacodinâmico.

Impacto combinado

Revisões recentes de Baracchini et al.²¹ e Campodonico et al.²² consolidaram o papel do TCP como instrumento capaz de detectar respostas fisiológicas precoces às terapias modernas baseadas em mecanismos hemodinâmicos e metabólicos.

Mais recentemente, Puttini et al.⁴ enfatizaram que a integração de parâmetros do TCP com biomarcadores e dados hemodinâmicos permite personalizar o monitoramento terapêutico, oferecendo uma avaliação funcional integrada da evolução clínica.

Em síntese, o TCP permite quantificar respostas terapêuticas integradas, refletindo melhora da pressão de enchimento, eficiência ventilatória e tolerância ao esforço, mesmo quando o VO₂ pico absoluto não se altera.

Estratificação de risco e transplante cardíaco

A diretriz mais recente da International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT 2024) reforçou o TCP como pilar na avaliação de candidatos ao transplante cardíaco (Tx).²³ Os critérios atualizados incluem limiares de VO₂ pico ≤12–14 mL/kg/min (ajustados pelo uso de betabloqueador) e inclinação VE/VCO₂ ≥35 como indicadores clássicos de alto risco e pior prognóstico (Tabela 3).

Tabela 3 Resumo dos parâmetros do teste cardiopulmonar de exercício que apoiam a inclusão na lista de transplantes em diferentes populações (ISHLT 2024<xref ref-type="bibr" rid="B23">23</xref>)

População de pacientes	Parâmetro que apoia a inclusão na lista de transplantes
Com betabloqueadores	Um valor de corte inferior para o VO₂ máximo é um indicativo de inclusão na lista de transplantes, geralmente ≤12 ml/kg/min.
Sem betabloqueadores	Um pico de VO₂ mais elevado pode ser considerado um fator que favorece a inclusão na lista de transplantes, geralmente ≤14 ml/kg/min.
Pacientes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m²)	VO₂ máximo ajustado para massa corporal magra ≤19 ml/kg/min
Todos, especialmente se TCP submáximo	Inclinação VE/VCO₂ >35
Mulheres ou pacientes ≤50 ou ≥70 anos	VO₂ de pico ≤50% do previsto

IMC: índice de massa corporal; TCP: teste cardiopulmonar de exercício; VE/VCO₂: ventilação minuto/produção de dióxido de carbono; TCP máximo: quociente respiratório (RER) >1,05 e atingindo o limiar anaeróbico.

Os estudos de Landsteiner et al.¹⁹ e Brawner & Lazar²⁹ confirmam que esses parâmetros continuam sendo os marcadores mais confiáveis de mortalidade e necessidade de Tx em pacientes com IC avançada.

Além disso, Brás et al.³⁰ mostraram que o uso de percentuais preditos ajustados por sexo pode corrigir viés de elegibilidade, especialmente em mulheres, otimizando a seleção para terapias avançadas.

Avanços contemporâneos Reabilitação e treinamento guiado pelo TCP

A reabilitação cardíaca evoluiu de protocolos genéricos para programas individualizados baseados em dados objetivos do TCP. O treinamento aeróbico prescrito segundo os limiares ventilatórios (VT1 e VT2) melhora VO₂ pico, inclinação VE/VCO₂ e qualidade de vida.

Estudos recentes — Sakellaropoulos & Mitsis³¹ e Sugita et al.³² — confirmam o benefício da reabilitação estruturada em pacientes com IC crônica, incluindo aqueles com ICFEP.

O ensaio OptimEx-Clin, conduzido por Mueller et al.,³³ demonstrou que modalidades combinadas e intervaladas (HIIT) proporcionam ganhos superiores de VO₂ comparados ao exercício contínuo moderado, com destaque para pacientes com incompetência cronotrópica.

Além disso, a análise seriada do TCP permite monitorar a recuperação autonômica e ventilatória. Velmeden et al.³⁴ mostraram que a recuperação lenta da frequência cardíaca (HRR) após o esforço reflete disfunção autonômica e prediz pior sobrevida. De modo semelhante, Nasser et al.³⁵ documentaram melhora significativa da resposta cronotrópica e do VO₂ pico após treinamento supervisionado, reforçando o TCP como guia de reabilitação personalizada.

Fenotipagem contemporânea e novas fronteiras fisiopatológicas

O TCP se consolidou como uma ferramenta de fenotipagem integrada, permitindo distinguir mecanismos hemodinâmicos, ventilatórios e periféricos da limitação ao esforço. No estudo de Miller et al.,³⁶ foram identificados quatro agrupamentos de resposta ao exercício: (1) eficiente, com boa captação e recuperação de O₂; (2) ventilatório, marcado por VE/VCO₂ elevada e reserva ventilatória reduzida; (3) periférico, com VO₂ pico baixo e OUES reduzido; e (4) central, caracterizado por pulso de O₂ achatado e cronotropismo atenuado. Esses padrões apresentaram diferenças significativas em mortalidade e progressão da IC (pior para central e periférico), reforçando o papel do TCP na classificação fisiológica individualizada dos pacientes.

De forma complementar, no estudo de Skow et al.,³⁷ a redução da extração periférica de oxigênio foi quantificada diretamente pela menor diferença arterio–venosa de O₂, enquanto a ineficiência ventilatória foi identificada por inclinação VE/VCO₂ elevada e pressão parcial de dióxido de carbono ao final da expiração (PETCO₂) reduzida, demonstrando que a limitação ao esforço na ICFEP decorre principalmente de mecanismos periféricos e ventilatórios. A combinação do TCP com marcadores biológicos e moleculares, como demonstrado por Shah et al.³⁸ e Dixon et al.,³⁹ revelou que alterações em biomarcadores inflamatórios (Interleucina-6, Fator de Necrose Tumoral-alfa, proteína C reativa), metabólicos [carnitina, dinucleotídeo de nicotinamida e adenina oxidada e reduzida (NAD^⁺/NADH)] e cardíacos [peptídeo natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP), galectina-3] se associam a padrões distintos de limitação funcional. Essa integração define o conceito de fenotipagem molecular baseada no exercício, permitindo identificar subgrupos fisiológicos e guiar terapias mais personalizadas na IC.

Inteligência artificial e aprendizado de máquina

O estudo de Kato et al.⁴⁰ demonstrou que modelos de aprendizado de máquina aplicados a parâmetros submáximos do TCP (VO₂ no limiar anaeróbico, VE/VCO₂, FC e OUES) predizem intolerância ao exercício com acurácia >85%, mesmo sem esforço máximo. Essas abordagens permitem identificar precocemente pacientes de alto risco e automatizar interpretações complexas do TCP em ambientes clínicos de grande volume.

Tepetes et al.⁴¹ propuseram integrar o TCP a variáveis clínicas e laboratoriais em modelos de inteligência artificial para prever a progressão para IC avançada. O algoritmo, que incluía VO₂ pico, inclinação VE/VCO₂, pulso de O₂, NT-proBNP e classe funcional, apresentou acurácia superior aos escores clínicos tradicionais, permitindo identificar precocemente pacientes em risco e otimizar o momento do encaminhamento para terapias avançadas como transplante ou assistência ventricular.

A convergência entre TCP, inteligência artificial e dados multimodais representa uma das principais fronteiras da medicina personalizada na IC.

Teste cardiopulmonar na IC aguda e no período pós-internação

Tradicionalmente, o TCP era reservado a pacientes clinicamente estáveis; contudo, evidências recentes demonstram sua utilidade logo após a alta hospitalar, quando há estabilidade hemodinâmica e ausência de congestão ativa.

Ding et al.⁴² mostraram que o TCP seriado durante reabilitação precoce em IC descompensada detecta melhora progressiva do VO₂ pico e da eficiência ventilatória, refletindo recuperação hemodinâmica e muscular nas primeiras semanas pós-alta. Chen et al.⁴³ complementaram esses achados, mostrando que variáveis simples derivadas do TCP podem predizer reinternações e mortalidade precoces, orientando seguimento clínico e ajustes terapêuticos. Além disso, Zimerman et al.⁴⁴ e Hosoda et al.⁴⁵ observaram que pacientes com IC leve ou em recuperação exibem alterações subclínicas de VE/VCO₂ e pulso de O₂, que precedem declínio funcional detectável, reforçando o TCP como ferramenta de vigilância pós-descompensação.

Assim, o TCP pós-internação deve ser encarado como uma estratégia de vigilância funcional precoce, capaz de antecipar deteriorações, ajustar terapias e direcionar reabilitação com base em limiares ventilatórios e resposta cronotrópica.

Condições extra cardíacas e TCP

Em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica associada, revisões recentes demonstram que a hiperinsuflação dinâmica e a limitação ventilatória precoce reduzem o desempenho no TCP, com aumento do VE/VCO₂ e dispneia desproporcional, podendo simular ou mascarar disfunção cardíaca.⁴⁶ Em cenários de IC avançada, comorbidades sistêmicas como doença renal, hepática e distúrbios metabólicos contribuem para redução da reserva funcional global, resultando em VO₂ pico baixo independentemente da função ventricular isolada.⁴⁷ Além disso, caquexia e sarcopenia, mediadas por inflamação crônica, reduzem a massa e a eficiência muscular periférica, comprometendo a extração de oxigênio e levando a alterações importantes no CPET mesmo com hemodinâmica relativamente preservada.⁴⁸ Condições como anemia/deficiência de ferro e doença renal tendem a reduzir o VO₂ pico predominantemente por limitação periférica e menor capacidade de transporte/utilização de oxigênio; obesidade reduz o VO₂ relativo ao peso e pode mascarar a gravidade hemodinâmica; doença pulmonar eleva a inclinação VE/VCO₂ e reduz o PETCO₂ por aumento de espaço morto e incompatibilidade V/Q; enquanto diabetes, câncer e fragilidade acentuam a ineficiência muscular e a intolerância ao esforço, com impacto adicional sobre O₂-pulso e cinética do VO₂.⁴⁹ Portanto, interpretação do TCP na IC deve ser integrada e fenotipada, usando múltiplas variáveis para diferenciar limitação cardíaca primária de efeitos dominantes das comorbidades, com implicações diretas para estratificação prognóstica e decisão terapêutica.

Conclusão

O TCP consolidou-se como a principal ferramenta de avaliação funcional e prognóstica na insuficiência cardíaca. Mais do que medir o consumo de oxigênio, o TCP traduz a interação entre coração, pulmão e musculatura periférica, oferecendo uma visão integrada do paciente.

Na era moderna da insuficiência cardíaca — marcada por terapias multimodais, fenotipagem avançada e medicina personalizada — o TCP permanece como o referencial fisiológico que orienta a decisão clínica, direciona o tratamento, estratifica o risco e antecipa o prognóstico.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação Ética e Consentimento Informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.