abchfabchfABC Heart Fail CardiomyopABC Heart Fail Cardiomyop2764-3107Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCabchf.20240041i10.36660/abchf.20240041iReview ArticleHemochromatosis in Heart Failure: Clinical Presentation, Diagnosis, and TreatmentSguarioRodrigo Mantovani RoehrsConception and design of the researchAcquisition of dataAnalysis and interpretation of the dataWriting of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content1BiselliBrunoConception and design of the researchAcquisition of dataAnalysis and interpretation of the dataWriting of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content10000-0002-7857-9863SeguroLuis Fernando Bernal da CostaConception and design of the researchAcquisition of dataAnalysis and interpretation of the dataWriting of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content1Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São PauloSão PauloSPBrazilInstituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44. Postal Code 05403-900, Cerqueira César, São Paulo, SP - Brazil E-mail: luisseguro@yahoo.com.br
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Luis Beck-da-Silva
18112024202443e20240041110720240309202406092024This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseKeywordsHemochromatosisHeart FailureCardiomyopathyIntroduction
Hemochromatosis is a disease characterized by excessive intestinal absorption of iron and its deposition in various organs, including the heart. There are 2 types of hemochromatosis: primary and secondary. Primary or hereditary hemochromatosis (HH) is a genetic disease, whereas secondary hemochromatosis is a consequence of systemic diseases, such as anemia, thalassemia, liver disease, or excessive blood transfusions.1
It was first described in the nineteenth century by the French physician Armand Trousseau, who raised the hypothesis that some excess element in the blood was responsible for causing organ damage and skin pigmentation. In 1935, Joseph Sheldon identified that iron accumulation in tissues was responsible for toxicity and was the first to suggest that this metabolic defect had a genetic origin.2 In the 1950s, a study of iron kinetics correlated increased intestinal iron absorption in patients with hemochromatosis. It was only in 1996 that the "hemochromatosis gene," HFE ("high Fe"), which is responsible for most cases of the disease, was identified.3
In HH, the C282Y genetic variant in the HFE gene has been identified as the most prevalent. Currently, other mutations in different genes are also known to be related to the disease, including variants in the genes encoding a second transferrin receptor (TFR2), ferroportin (SLC40A1), hepcidin (HAMP), and hemojuvelin (HJV).4
Pathophysiology and classification
Hepcidin, a small hormone produced in the liver, is the main regulator of iron homeostasis. Through its interaction with ferroportin, it inhibits duodenal absorption of dietary iron. Molecular defects that cause hepcidin deficiency lead to uncontrolled intestinal absorption, with progressive accumulation of iron in tissues and organs, especially in the liver, pancreas, and heart.5
This is the pathophysiological basis of HH related to mutation of the HFE gene, since abnormally low levels of hepcidin are found in this condition.5 The iron deposited in the tissues promotes free radical generation, increased oxidative stress, and direct cell damage. The liver and heart are the most affected organs in hemochromatosis. The main causes of death in patients with hemochromatosis are cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and heart failure.6
Some authors consider that the term "hemochromatosis" should be reserved for the clinical entity caused by genetic alterations that primarily affect the hepcidin-ferroportin system.5 However, other systemic conditions and excessive blood transfusion can lead to iron overload and consequent clinical manifestations secondary to overload with the same phenotype as HH.4
Tables 1 and 2 display the proposed classification for HH or primary hemochromatosis and the main clinical conditions associated with secondary hemochromatosis, respectively.
Classification of hereditary hemochromatosis
Classification
Gene involved
Inheritance
Clinical presentation
Type 1
HFE gene
Autosomal recessive
Onset in adults, more severe in men, predominant liver and joint involvement
Type 2
HJV (subtype A) HAMP (subtype B)
Autosomal recessive
Earlier onset, common cardiac and endocrine involvement
Type 3
Gene TFR2
Autosomal recessive
Rare, similar to type 1, but with early onset
Type 4
Gene SCLC40A1
Autosomal dominant
Rare, similar to type 1, but with early onset and more severe
Adapted from Girelli et al.5
Causes of secondary hemochromatosis
Hemoglobinopathies
• Thalassemia
• Sickle cell anemia
• Sideroblastic anemia
Acquired anemias
• Myelodysplastic syndrome
• Myelofibrosis
• Aplastic anemia
• Leukemias
• Chronic kidney disease
Other conditions
• Chronic kidney disease
• Friedreich's ataxia
• High-iron diet
Adapted from Pereira et al.7
Clinical presentation and complementary tests for hemochromatosis
In the early stages of the disease, the main symptoms are nonspecific, such as fatigue, arthralgia, and abdominal pain. Findings such as the development of diabetes, hypogonadism, signs or symptoms of heart failure, and changes in skin pigmentation are found in later stages. Therefore, a high level of clinical suspicion is necessary to make the diagnosis in the early stages, which is essential for disease prognosis.1 The main clinical manifestations of the disease according to the systems involved are displayed in Table 3.
Clinical manifestations of hemochromatosis
Affected system
Signs and symptoms
Cutaneous
Skin pigmentation
Hepatic
Persistent increase in transaminases, hepatomegaly, cirrhosis, hepatocellular carcinoma
Osteoarticular
Arthralgia, arthritis, chondrocalcinosis, reduced bone mineral density
In cases of clinical suspicion, initial tests for disease screening should include serum iron levels, transferrin saturation, and ferritin. The identification of transferrin saturation greater than 55% with ferritin greater than 200 ng/ml for premenopausal women or greater than 300 ng/ml for men and postmenopausal women is indicative of iron overload.8 Nonetheless, ferritin values should be interpretation cautiously, as they may be above reference values in acute inflammatory processes. Furthermore, in situations such as infection, neoplasia, hemolysis, and liver diseases, these values may be altered regardless of the total amount of iron in the body.9
Iron deposits in tissues, especially in the liver and heart, can be detected by means of non-invasive tests, especially magnetic resonance imaging. For this reason, liver and/or endomyocardial biopsies are currently rarely indicated for the diagnosis of hemochromatosis.
Whenever available, genetic testing should be performed, especially to detect the C282Y and H63D mutations in the HFE gene (responsible for most cases of primary hemochromatosis) (Central Illustration). In cases with clinical suspicion, it is recommended to consider performing hemoglobin electrophoresis to detect congenital hemoglobinopathies, such as thalassemia.7
Hemochromatosis: cardiovascular involvement
The pathophysiology of cardiomyopathy associated with iron overload is multifactorial. It involves a combination of oxidative stress, iron-mediated toxicity, inflammation, and fibrosis.1 It is a storage disease that progressively affects cardiac tissue, starting in the epicardial region and reaching the endomyocardial layer.10
The increased free iron in circulation generates greater influx and iron deposition in cardiomyocytes, which leads to greater susceptibility to oxidative stress, inhibition of the Ca2+-ATPase pump in the endoplasmic reticulum, and dysfunction of the sodium-calcium cotransporter. As a consequence, there is an increase in the concentration of intracellular calcium with impaired contractile force and cardiac relaxation.1
In the initial stages, symptoms result from diastolic dysfunction, with characteristics of restrictive cardiomyopathy. In the absence of treatment, it can progress to a dilated cardiomyopathy phenotype with systolic dysfunction and possible biventricular involvement.3
The clinical manifestation consists of signs and symptoms of heart failure, such as dyspnea on exertion, orthopnea, peripheral edema, and paroxysmal nocturnal dyspnea. It is progressive in nature, and symptoms usually begin during the second and third decades of life.7
Rhythm disorders are another cardiovascular manifestation present in hemochromatosis. Iron deposition in the cardiac conduction system causes direct cell damage due to iron toxicity and increased oxidative stress. Furthermore, replacement of the myocardium by fibrotic tissue leads to abnormalities in the generation and propagation of electrical stimuli, which ultimately promotes an arrhythmogenic substrate. Supraventricular arrhythmias are common, atrial fibrillation being the most commonly associated with the disease, conferring a greater thromboembolic risk due to the formation of thrombi in the left atrium.1 Involvement of the conduction system predisposes to the development of node disease and advanced atrioventricular blocks requiring pacemaker implantation.11 Finally, ventricular arrhythmias are less common, with a higher incidence in later stages of the disease, associated with the presence of greater fibrotic burden and a dilated cardiomyopathy phenotype.12
Other mechanisms may contribute to increased risk of cardiovascular events in hemochromatosis. Oxidative stress increases the oxidation of low-density lipoproteins and stimulates the formation of atherosclerotic plaques. Additionally, the inflammatory process leads to a prothrombotic state and endothelial dysfunction, contributing to increased risk.1
There is also the possibility of valve involvement due to the disease, with thickening of the leaflets and fibrosis of the valve tissue impairing its function, manifesting mainly as valve regurgitation.1
Complementary tests for assessment of cardiac involvement (<xref ref-type="fig" rid="f2">Figure 1</xref>)
Echocardiography is the initial tool for identifying structural and functional changes in the heart.13 Left ventricular ejection fraction is normally preserved, with normal ventricular wall thickness in the early stages of iron overload cardiomyopathy.7 At this phase, the commonly present functional change is diastolic dysfunction, ranging from grade 1 to a restrictive physiology pattern with increased filling pressures in the left ventricle, with early identification of a reduction in the lateral and medial diastolic velocity of the mitral annulus on tissue Doppler imaging.14 In the absence of adequate treatment, chamber dilation may occur associated with left ventricular systolic dysfunction, or even biventricular involvement.7,15
Diagnosis of cardiac hemochromatosis. Adapted from Kremastinos et al.15 HH: hereditary hemochromatosis; LVDD: left ventricular diastolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction; NMR: nuclear magnetic resonance; RV: right ventricle; TSI: transferrin saturation index.
The only test capable of noninvasively identifying and quantifying iron deposition in cardiomyocytes is cardiac magnetic resonance imaging, which is currently the gold standard for diagnosing cardiomyopathy secondary to hemochromatosis.16 The values found in the images obtained through quantification on T1, T2, and T2* maps are inversely correlated with the amount of iron in the tissue; in other words, the higher the iron concentration, the lower the signal intensity of the image. Analysis of the T2* map sequence has the highest sensitivity for detecting iron in cardiac tissue and is considered the best sequence for diagnosis. Preferably, analysis of the middle segment of the intraventricular septum should be performed, as it has a high representation of the global distribution of iron in the myocardium.17
Iron overload is diagnosed by T2* values < 20 ms. Values < 10 ms are indicative of severe overload, and they have a better ability to predict the risk of developing heart failure and arrhythmias, with a sensitivity of 97.5% and specificity of 83%.7,15 A prospective study in patients with cardiomyopathy due to iron overload secondary to thalassemia demonstrated that 98% of patients who developed heart failure within the first year of follow-up had T2* < 10 ms.18
Another finding that may be present, especially in patients in more advanced stages of the disease, is the presence of late enhancement after gadolinium infusion, identifying areas of myocardial fibrosis.
Finally, magnetic resonance imaging is also used to assess response to treatment, which, if initiated in early stages, is expected to reduce the iron deposited in the tissue, with improved cardiac function and reduced risk of developing heart failure.19
Treatment
After the diagnosis of hemachromatosis, whether primary or secondary, treatment should be proposed early, as it is possible to prevent the development of organ dysfunctions secondary to excess iron in tissues, particularly hepatic and heart failure,11 in the initial phases of the disease. Generally, appropriate therapy is associated with increased survival.20 To date, phlebotomy and iron chelators are the two main therapies linked to better outcomes.15Figure 2 outlines an accepted strategy for managing phlebotomy and iron chelators.
Management of iron chelation in cardiac hemochromatosis. Adapted from Kremastinos DT, et al.<sup><xref ref-type="bibr" rid="B15">15</xref></sup> HF: heart failure; TSI: transferrin saturation index.
From a cardiovascular perspective, the treatment of iron overload can improve cardiac function, resulting in an increased ejection fraction, reduced systolic and diastolic diameters of the left ventricle, decreased diameter of the left atrium, and reduced left ventricular mass, as well as a decrease in long-term mortality.21
Phlebotomy remains one of the primary and most effective therapeutic options for removing excess iron deposited in tissues in hemachromatosis. Its goal is to promote the depletion of this ion, which leads to the utilization of iron stored in tissues.1 Initially, the procedure involves the removal of 400 to 500 ml of blood during each phlebotomy session, facilitating the removal of 200 to 250 mg of iron. It should be performed weekly until ferritin levels are < 50 mg/ml and transferrin saturation is < 30%. After this initial phase, maintenance phlebotomies should be conducted with the necessary frequency to keep ferritin levels < 100 mg/ml and transferrin saturation < 50%, while maintaining hemoglobin levels above 11 g/dl (Figure 2).9,15
Some clinical situations impede phlebotomy. In hemochromatosis secondary to hemolytic anemia or hemoglobinopathies, with iron overload resulting from repeated blood transfusions, iron chelators are safe and effective alternatives for treatment. The currently available options are oral deferasirox, oral deferiprone, and parenteral deferoxamine mesylate (Table 4).
Iron chelator options
Deferoxamine mesylate
Deferiprone
Deferasirox
Routine dose
20 to 60 mg/kg/day
75 mg/kg/day
20 to 30 mg/kg/day
Administration route
Intravenous (in 4 to 6 hours); subcutaneous (in 8 to 12 hours) or intramuscular
Oral
Oral
Frequency
Once daily 5 to 7 days a week
3 times a day
Once daily
Adjustment for renal insufficiency (creatinine clearance)
10 to 50 ml/min/1.73: 20% to 25% of the dose < 10 ml/min/1.73: avoid use
No specific recommendations
< 40 ml/kg/1.73: contraindicated
Adapted from Cançado.24
These drugs have a high affinity for iron, binding to the free ion in the bloodstream and tissues, promoting excretion through urine or bile.11 Like phlebotomy, chelation therapy has shown benefits in prognosis and increased survival, with the potential to prevent the development of heart failure or other cardiovascular complications.22 Previous studies means using serial cardiac resonance imaging have shown the efficacy of these medications in reducing iron deposited in cardiac tissue, in addition to demonstrating an ability to improve diastolic and systolic function and prevent arrhythmias.23
Heart transplantation is an option for patients who develop cardiomyopathy with advanced heart failure criteria and who are refractory to optimized treatment, regardless of the phenotype presented. Nevertheless, patients with the restrictive cardiomyopathy phenotype, regardless of the etiology, have higher mortality while awaiting transplantation when compared to other phenotypes.25
Data from patients with hemochromatosis undergoing heart transplantation, although limited, suggest that, after transplantation, the outcomes are similar to those of patients transplanted for other etiologies.26 Finally, these patients, after transplantation, should continue phlebotomy and/or iron-chelating therapies in order to prevent the development of cardiomyopathy secondary to iron overload in the cardiac graft.27
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
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J Heart Lung Transplant. 2005;24(4):486-8. doi: 10.1016/j.healun.2004.02.009.10.36660/abchf.20240041Artigo de RevisãoHemocromatose na Insuficiência Cardíaca: Apresentação Clínica, Diagnóstico e TratamentoSguarioRodrigo Mantovani RoehrsConcepção e desenho da pesquisaObtenção de dadosAnálise e interpretação dos dadosRedação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo1BiselliBrunoConcepção e desenho da pesquisaObtenção de dadosAnálise e interpretação dos dadosRedação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo10000-0002-7857-9863SeguroLuis Fernando Bernal da CostaConcepção e desenho da pesquisaObtenção de dadosAnálise e interpretação dos dadosRedação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo1São PauloSPBrasilInstituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44. CEP 05403-900, Cerqueira César, São Paulo, SP - Brasil E-mail: luisseguro@yahoo.com.br
A hemocromatose é uma doença caracterizada pelo excesso de absorção intestinal de ferro e sua deposição em vários órgãos, incluindo o coração. Existem 2 tipos de hemocromatose: primária e secundária. A hemocromatose primária ou hemocromatose hereditária (HH) é uma doença genética, enquanto a hemocromatose secundária é uma consequência de doenças sistêmicas como anemia, talassemia, doença hepática; ou do excesso de transfusões de sangue.1 Foi descrita pela primeira vez no século 19 pelo médico francês Armand Trousseau, que aventou a hipótese de algum elemento em excesso no sangue ser responsável por causar lesão orgânica e pigmentação cutânea. Em 1935, Joseph Sheldon identificou que o acúmulo de ferro nos tecidos era responsável pela toxicidade e foi o primeiro a sugerir que tal defeito metabólico tinha origem genética.2 Na década de 1950, um estudo da cinética do ferro correlacionou a absorção intestinal de ferro aumentada em pacientes com hemocromatose e, somente em 1996, o "gene da hemocromatose" HFE ("high Fe"), responsável pela maioria dos casos da doença, foi identificado.3
Na HH, a variante genética C282Y no gene HFE foi identificada como a mais prevalente. Hoje são conhecidas outras mutações em diferentes genes também relacionadas à doença, incluindo variantes nos genes que codificam um segundo receptor da transferrina (TFR2), ferroportina (SLC40A1), hepcidina (HAMP) e hemojuvelina (HJV).4
Fisiopatologia e classificação
A hepcidina, um pequeno hormônio produzido no fígado, é o maior regulador da homeostase de ferro. Através de sua interação com a ferroportina, inibe a absorção duodenal do ferro ingerido na dieta. Defeitos moleculares que causam deficiência de hepcidina levam a uma absorção intestinal descontrolada, com acúmulo progressivo de ferro em tecidos e órgãos, principalmente em fígado, pâncreas e coração.5 Essa é a base fisiopatológica da HH relacionada à mutação do gene HFE, uma vez que nessa condição são encontrados níveis anormalmente baixos de hepcidina.5 O ferro depositado nos tecidos promove geração de radicais livres, aumento de estresse oxidativo e lesão celular direta, sendo o fígado e o coração os órgãos mais acometidos na hemocromatose. As principais causas de morte em indivíduos com hemocromatose são cirrose, carcinoma hepatocelular e insuficiência cardíaca.6
Alguns autores consideram que o termo "hemocromatose" deveria ser reservado para a entidade clínica causada por alterações genéticas que afetam primariamente o sistema hepcidina-ferroportina.5 No entanto, outras condições sistêmicas e excesso de transfusão sanguínea podem levar a sobrecarga de ferro e consequentes manifestações clínicas secundárias à sobrecarga com o mesmo fenótipo da HH.4
A classificação proposta para HH ou primária, assim como as principais condições clínicas associadas à hemocromatose secundária são apresentadas nas Tabelas 1 e 2, respectivamente.
Classificação de hemocromatose hereditária
Classificação
Gene envolvido
Herança
Apresentação clínica
Tipo 1
Gene HFE
Autossômica recessiva
Início no adulto, mais grave em homens, predomínio de comprometimento hepático e articular
Tipo 2
HJV (subtipo A) HAMP (subtipo B)
Autossômica recessiva
Início mais precoce, comum comprometimento cardíaco e endócrino
Tipo 3
Gene TFR2
Autossômica recessiva
Rara, semelhante ao tipo 1, mas com início precoce
Tipo 4
Gene SCLC40A1
Autossômica dominante
Rara, semelhante ao tipo 1, mas com início precoce e mais grave
Adaptado de Girelli et al.5
Causas de hemocromatose secundária
Hemoglobinopatias
• Talassemia
• Anemia falciforme
• Anemia sideroblástica
Anemias adquiridas
• Síndrome mielodisplásica
• Mielofibrose
• Anemia aplásica
• Leucemias
• Doença renal crônica
Outras condições
• Doença hepática crônica
• Ataxia de Friedreich
• Dieta com alta quantidade de ferro
Adaptado de Pereira et al.7
Quadro clínico e exames complementares da hemocromatose
Em estágios iniciais da doença os principais sintomas são inespecíficos, como fadiga, artralgia e dor abdominal. Achados como desenvolvimento de diabetes, hipogonadismo, sinais e sintomas de insuficiência cardíaca e alteração de pigmentação cutânea são encontrados em fases mais tardias. Desta forma, é necessária uma alta suspeição clínica para a realização do diagnóstico na fase precoce, o que é essencial para o prognóstico da doença.1 As principais manifestações clínicas da doença de acordo com sistemas cometidos estão apresentadas na Tabela 3.
Manifestações clínicas da hemocromatose
Sistema acometido
Sinais e sintomas
Cutâneo
Pigmentação de pele
Hepático
Aumento persistente de transaminases, hepatomegalia, cirrose, carcinoma hepatocelular
Osteoarticular
Artralgia, artrite, condrocalcinose, redução de densidade mineral óssea
Em caso de suspeita clínica, os testes iniciais para rastreio de doença devem incluir dosagem de ferro sérico, saturação de transferrina e ferritina. A identificação de saturação de transferrina maior que 55% com ferritina maior que200 ng/ml para mulheres pré-menopausa ou maior que 300 ng/ml para homens e mulheres pós-menopausa é indicativo da sobrecarga de ferro.8 Contudo, a interpretação dos valores de ferritina deve ser realizada de forma cautelosa, podendo estar acima de valores da referência em processos inflamatórios agudos. Além disso, em situações como infecção, neoplasias, hemólise e doenças hepáticas, seus valores podem estar alterados independentemente da quantidade total de ferro corporal.9
O depósito de ferro em tecidos, especialmente no fígado e coração, pode ser detectado através de exames não invasivos, sobretudo pela ressonância magnética. De modo que, atualmente, biópsias hepática e/ou endomiocárdica são raramente indicadas para o diagnóstico de hemocromatose.
Sempre que disponível, o teste genético deve ser realizado, especialmente para pesquisa de mutação C282Y e H63D no gene HFE (responsável pela maior parte dos casos de hemocromatose primária) (Figura Central). Se houver suspeita, recomenda-se considerar a realização de eletroforese de hemoglobinas para pesquisa de hemoglobinopatias congênitas, como as talassemias.7
Hemocromatose: envolvimento cardiovascular
A fisiopatologia da miocardiopatia associada à sobrecarga de ferro é multifatorial. Envolve a combinação de estresse oxidativo, toxicidade mediada pelo ferro, inflamação e fibrose.1 É uma doença de depósito que acomete o tecido cardíaco de maneira progressiva, iniciando na região epicárdica até atingir camada endomiocárdica.10
O aumento de ferro livre na circulação gera maior influxo e deposição de ferro nos cardiomiócitos, o que leva a maior susceptibilidade ao estresse oxidativo, inibição do funcionamento da bomba Ca2+-ATPase no retículo endoplasmático e disfunção do cotransportador sódio-cálcio. Como consequência, ocorre o aumento da concentração de cálcio intracelular com prejuízo na força contrátil e relaxamento cardíaco.1
Nos estágios iniciais, os sintomas decorrem de disfunção diastólica, com características de miocardiopatia restritiva. Na ausência de tratamento, pode progredir para fenótipo de miocardiopatia dilatada com disfunção sistólica e possível acometimento biventricular.3
A manifestação clínica é de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, como dispneia ao esforço, ortopneia, edema periférico e dispneia paroxística noturna. É de caráter progressivo, geralmente com início de sintomas durante a segunda e terceira década de vida.7
Os distúrbios de ritmo são outras manifestações cardiovasculares presentes na hemocromatose. O depósito de ferro no sistema de condução cardíaco causa lesão direta das células por toxicidade ao ferro e aumento de estresse oxidativo. Além disso, a substituição de miocárdio por tecido fibrótico leva a anormalidades na geração e propagação do estímulo elétrico, o que, por fim, promove um substrato arritmogênico. Arritmias supraventriculares são frequentes, sendo a fibrilação atrial a mais comumente associada à doença, conferindo um maior risco tromboembólico por formação de trombos em átrio esquerdo.1 O acometimento do sistema de condução predispõe ao desenvolvimento de doença do nó e bloqueios atrioventriculares avançados com necessidade de implante de marca-passo. 11 Por fim, as arritmias ventriculares são menos frequentes, tendo maior incidência em estágios mais tardios da doença, associadas à presença de maior carga fibrótica e fenótipo de miocardiopatia dilatada. 12
Outros mecanismos podem contribuir para o aumento do risco de evento cardiovascular na hemocromatose. O estresse oxidativo aumenta a oxidação de lipoproteínas de baixa densidade e estimula a formação de placas ateroscleróticas.
Adicionalmente, o processo inflamatório leva a um estado pró-trombótico e disfunção endotelial, contribuindo para o aumento de risco.1
Existe ainda a possibilidade de comprometimento valvar pela doença, com espessamento dos folhetos e fibrose de tecido valvar prejudicando sua função, manifestando-se principalmente como regurgitação valvar. 1
Exames complementares para avaliação do comprometimento cardíaco (<xref ref-type="fig" rid="f5">Figura 1</xref>)
O ecocardiograma é a ferramenta inicial para identificação de alterações estruturais e funcionais no coração. 13 A fração de ejeção do ventrículo esquerdo normalmente encontra-se preservada e com espessura de parede ventricular normal, nos estágios iniciais da miocardiopatia por sobrecarga de ferro.7 Nesta fase, a alteração funcional comumente presente é a disfunção diastólica, variando entre grau 1 até padrão de fisiologia restritiva com elevação das pressões de enchimento no ventrículo esquerdo, com identificação precoce da redução na velocidade diastólica lateral e medial do ânulo da mitral através de imagem de doppler tecidual. 14 Na ausência de tratamento adequado, pode haver dilatação de câmaras associada à disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, ou até mesmo acometimento biventricular.7,15
Diagnóstico de hemocromatose cardíaca. Adaptado de Kremastinos et al.15 DDVE: diâmetro diastólico de ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção de ventrículo esquerdo; HH: hemocromatose hereditária; IST: índice de saturação de transferrina; RNM: ressonância nuclear magnética; VD: ventrículo direito.
O único exame capaz de identificar e quantificar, de forma não invasiva, a deposição de ferro nos cardiomiócitos é a ressonância magnética cardíaca, sendo hoje o padrão-ouro para o diagnóstico da miocardiopatia secundária à hemocromatose.16 Os valores encontrados nas imagens obtidas através da quantificação em mapa T1, T2 e T2* correlacionam-se de maneira inversa à quantidade de ferro no tecido, ou seja, quanto maior a concentração de ferro, menor será a intensidade do sinal da imagem. A análise da sequência em mapa T2* tem a maior sensibilidade para a detecção do ferro no tecido cardíaco e é considerada a melhor sequência para o diagnóstico. Preferencialmente deve ser realizada análise do segmento médio do septo intraventricular, o qual tem uma alta representatividade da distribuição global de ferro no miocárdio. 17
O diagnóstico de sobrecarga de ferro é feito com valores de T2* < 20 ms. Valores < 10 ms são indicativos de sobrecarga severa, com melhor capacidade de predizer o risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca e arritmias, com sensibilidade de 97,5% e especificidade de 83%.7,15 Estudo prospectivo em pacientes com miocardiopatia por sobrecarga de ferro secundária à talassemia demonstrou que 98% dos pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca dentro do primeiro ano de seguimento tinham T2* < 10 ms.18
Outro achado que pode estar presente, especialmente nos pacientes em fases mais avançadas da doença, é a presença de realce tardio após infusão de gadolínio, identificando áreas de fibrose miocárdica.
Por fim, a ressonância magnética também é utilizada para avaliação de resposta ao tratamento, que, se iniciado em estágios precoces, espera-se uma redução do ferro depositado no tecido, com melhora de função cardíaca e redução do risco de desenvolvimento de insuficiência cardíaca.19
Tratamento
Após o diagnóstico da hemocromatose, primária ou secundária, o tratamento deve ser proposto de maneira precoce, uma vez que, em fases iniciais da doença é possível prevenir o desenvolvimento de disfunções orgânicas secundárias ao excesso de ferro nos tecidos, especialmente insuficiência hepática e insuficiência cardíaca.11 De maneira geral, a terapia adequada está relacionada a maior sobrevida.20 Até o momento, a flebotomia e os quelantes de ferro são as duas principais terapias associadas a melhores desfechos.15 A Figura 2 descreve uma estratégia aceita no manejo de flebotomia e quelantes de ferro.
Manejo de quelação de ferro na hemocromatose cardíaca Adaptado de Kremastinos et al.15 IC: insuficiência cardíaca; IST: índice de saturação de transferrina.
Do ponto de vista cardiovascular, o tratamento da sobrecarga de ferro é capaz de promover melhora da função cardíaca, com aumento de fração de ejeção, redução de diâmetros sistólicos e diastólicos do ventrículo esquerdo, redução de diâmetro do átrio esquerdo e redução da massa do ventrículo esquerdo, assim como redução de mortalidade a longo prazo.21
A flebotomia ainda é uma das principais e mais efetivas opções terapêuticas para remoção do excesso de ferro depositado nos tecidos na hemocromatose. Tem o objetivo de promover a depleção deste íon, o que leva à utilização do ferro depositado em tecidos.1 Inicialmente, o procedimento consiste na retirada de 400 a 500 ml de sangue a cada sessão de flebotomia, promovendo a remoção de 200 a 250 mg de ferro. Deve manter periodicidade semanal até que sejam alcançados valores de ferritina < 50 mg/ml e saturação de transferrina < 30%. Após essa fase inicial, deverão ser realizadas flebotomias de manutenção, com a frequência necessária para manter os níveis de ferritina < 100 mg/ml e saturação de transferrina < 50%, contudo, mantendo valores de hemoglobina maiores que 11 g/dl (Figura 2).9,15
Algumas situações clínicas são impeditivas para realização de flebotomia. Na hemocromatose secundária à anemia hemolítica ou hemoglobinopatias, com sobrecarga de ferro decorrente de transfusões sanguíneas de repetição, os quelantes de ferro são alternativas seguras e eficazes para o tratamento. Atualmente as opções disponíveis são deferasirox e deferiprona, por via oral, e mesilato de desferroxamina por via parenteral (Tabela 4). Essas drogas possuem alta afinidade pelo ferro, ligando-se ao íon livre na corrente sanguínea e nos tecidos, promovendo sua excreção através da urina ou bile.11 Da mesma forma que a flebotomia, a terapia com quelante mostrou benefício em prognóstico e aumento de sobrevida, com potencial de prevenir o desenvolvimento de insuficiência cardíaca ou outras complicações cardiovasculares.22 Estudos prévios, através de imagens seriadas de ressonância cardíaca, mostraram a eficácia desses medicamentos na redução do ferro depositado no tecido cardíaco, além de evidenciar uma capacidade de melhorar a função diastólica e sistólica e prevenir arritmias.23
Opções de quelantes de ferro
Mesilato de desferroxamina
Deferiprona
Deferasirox
Dose habitual
20 a 60 mg/kg/dia
75 mg/kg/dia
20 a 30 mg/kg/dia
Via de administração
Intravenosa (em 4 a 6 horas), subcutânea (em 8 a 12 horas) ou intramuscular
Oral
Oral
Frequência
1 vez ao dia 5 a 7 dias na semana
3 vezes ao dia
1 vez ao dia
Ajuste para insuficiência renal (ClCr)
10 a 50 ml/min/1,73: 20% a 25% da dose < 10 ml/min/1,73: evitar uso
Sem recomendações específicas
< 40 ml/kg/1,73: contraindicado
Adaptado de Cançado.24
O transplante cardíaco é uma opção para pacientes que evoluem com miocardiopatia com critérios de insuficiência cardíaca avançada, refratárias ao tratamento otimizado, independente do fenótipo apresentado. Contudo, pacientes com fenótipo de miocardiopatia restritiva, independente da etiologia, apresentam maior mortalidade enquanto aguardam o transplante quando comparado aos outros fenótipos.25
Os dados de pacientes com hemocromatose submetidos a transplante cardíaco, embora limitados, sugerem que após a realização do transplante os desfechos são similares aos pacientes transplantados por outras etiologias.26 Por fim, esses pacientes, após o transplante, devem manter flebotomias e/ou terapias com quelante de ferro a fim de prevenir o desenvolvimento de miocardiopatia secundária à sobrecarga de ferro no enxerto cardíaco.27
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.