Abstract

abchf

ABC Heart Fail Cardiomyop

2764-3107

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

abchf.20240037i

10.36660/abchf.20240037i

Review Article

Conduction System Pacing: Redefining Resynchronization Therapy in Heart Failure

0000-0001-8389-2574

Ternes

Caique M. P.

¹ Conception and design of the research and Writing of the manuscript

0000-0001-8977-6929

Zimerman

André

²³ Conception and design of the research and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Porto Alegre

Brazil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil 2 Hospital Moinhos de Vento Academic Research Organization Unidade de Ensaios Clínicos

Porto Alegre

Brazil Unidade de Ensaios Clínicos – Academic Research Organization – Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil 3 Hospital Moinhos de Vento

Porto Alegre

Brazil Serviço de Cardiologia – Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil

Mailing Address: André Zimerman • Hospital Moinhos de Vento – R. Ramiro Barcelos, 910. Postal Code 90560-032, Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil Email: andre.zimerman@hmv.org.br Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review:

Luis Beck-da-Silva

08 11 2024

2024

4 3

e20240037

06 07 2024 27 07 2024 27 07 2024

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License

Abstract

Cardiac resynchronization therapy is a foundational treatment in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) and left bundle branch block (LBBB). Although resynchronization has traditionally been performed via biventricular pacing, this approach may be limited by a high rate of non-responders and elevated cost. Conduction system pacing, sometimes referred to as "physiologic" pacing, involves direct stimulation of the heart's intrinsic conduction pathways and has emerged as a promising alternative. Large intercontinental registries have supported the safety of conduction system pacing in different settings, with high procedural success and low complication rates that are comparable to biventricular pacing. Moreover, in small, randomized trials, conduction system pacing has led to similar or greater improvements in left ventricular ejection fraction and QRS duration versus biventricular pacing, potentially at a lower cost. Ongoing cardiovascular outcomes trials are expected to conclusively determine the role of conduction system pacing in the management of patients with HFrEF and LBBB.

Keywords Cardiac Resynchronization Therapy Left Bundle Branch Block Bundle of His Heart Failure

Introduction

Cardiac resynchronization therapy (CRT) is a cornerstone in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) and left bundle branch block (LBBB).^1-3 Traditionally, CRT has been achieved through biventricular pacing, which involves a left ventricular lead placed in the coronary sinus in addition to right ventricular and right atrial leads as used in conventional pacemakers.^4,5 However, the use of this technique is limited by elevated rates of non-responder patients, of up to 40%, in addition to its elevated cost, which can be prohibitive in low- or middle-income countries.^6-9

Conduction system pacing, which involves direct stimulation of the heart's intrinsic conduction system, is a promising alternative to overcome the limitations of biventricular pacing. While this technique had limited applicability in the early 2000s, technological advancements in mapping and pacing leads have allowed conduction system pacing to become globally available as a safe and effective option to achieve cardiac resynchronization.^10-12 Pivotal studies explored direct His bundle pacing, establishing a foundation for this approach.^13,14 In 2017, the first reported case of left bundle branch area pacing¹⁵ represented the dawn of a new chapter in resynchronization therapy and heart failure management.

Physiology of conduction system pacing

LBBB and ventricular dyssynchrony often occur as a consequence of cardiac remodeling in patients with advanced heart failure. Individuals with LBBB, QRS duration > 120-150 ms, and left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 35% have a guideline-based indication to undergo CRT with the goal of decreasing disease morbidity and mortality.^16-18 In biventricular pacing, the traditional approach used in CRT, the delayed activation of the posterolateral wall is targeted with early pacing of the left ventricular lead, in addition to pacing of the right ventricular lead. This approach acknowledges the patient's faulty conduction system and overcomes the intrinsic dyssynchrony by stimulating the cardiac muscle directly in both ventricles.¹⁹ Conduction system pacing, on the other hand, directly targets the His-Purkinje system from the right ventricle to restore the patient's ventricular activation pathways (Central Illustration).²⁰ This approach encompasses a range of techniques designed to engage the His-Purkinje system, including His bundle pacing and left bundle branch area pacing, allowing the operator to select the best approach for each patient. Conduction system pacing is sometimes referred to as "physiological pacing" because it leverages the intrinsic conduction system rather than focusing on direct muscle stimulation.²¹

Modalities of conduction system pacing His Bundle Pacing

His bundle pacing was the first modality of conduction system pacing.²² Capturing the His bundle became feasible with the development of specialized technology: a specific pacing lead is used to map the His bundle region, and a sheath is positioned at the tricuspid annulus, guiding lead placement in the membranous septum.²³ Tests performed during the procedure determine whether the lead captures His bundle tissue alone or in combination with surrounding ventricular tissue, referred to as selective and non-selective pacing, respectively. Direct His bundle pacing aims to restore the patient's conduction system and activate both ventricles concomitantly to improve dyssynchrony. However, because the His bundle lies proximally in the conduction pathway, this type of pacing is not well suited to overcome peripheral conduction disease and distal blocks in the left bundle.²⁴

Left bundle branch area pacing

In 2017, after a failed attempt at His bundle pacing, an operator positioned the pacing lead 15 mm deeper into the interventricular septum towards the right ventricle apex and captured the left bundle branch for the first time.¹⁵ Over the last decade, direct left bundle branch area pacing has become a viable alternative for patients with LBBB requiring CRT. In fact, given the high thresholds often required for His bundle pacing, left bundle branch area pacing has become the preferred method of conduction system pacing in many cases.^25,26 Typical LBBB, as defined by ECG features, is thought to indicate a proximal block that can more readily be corrected with left-bundle capture.²⁷ Consistent with this physiological observation, patients with typical LBBB exhibit better clinical response to conduction system pacing.²⁸

Left ventricular septal pacing

Left ventricular septal pacing involves placing a lead deeply into the interventricular septum.²⁹ This approach is typically used when lead placement in the membranous portion of the septum fails and left bundle branch capture criteria are not met, leaving left ventricular septal pacing as a fallback alternative within the conduction system spectrum.³⁰ Left ventricular septal pacing stimulates both myocardial tissue and the intrinsic conduction system. Combining muscular and non-optimal conduction system pacing could offer more physiological ventricular activation than purely muscular stimulation, potentially reducing dyssynchrony.³¹

Optimized cardiac resynchronization therapy

Conduction system pacing may result in suboptimal resynchronization in patients with intraventricular conduction delay, non-LBBB, and atrial fibrillation.³² In these cases, further adding a lead to a distal branch of the coronary sinus, as performed in biventricular pacing, may improve response to CRT.³² This hybrid approach is termed "optimized" therapy: when conduction system pacing alone fails to correct ventricular dyssynchrony, a left ventricular lead may be added to His-bundle pacing or left bundle pacing (referred to as HOT-CRT and LOT-CRT, respectively).^33,34

Safety and efficacy Registries

The role of conduction system pacing in heart failure resynchronization has grown rapidly. Initially, the applicability of His bundle pacing was limited due to concerns regarding higher pacing thresholds, which could theoretically lead to long-term consequences.³⁵ In contrast, left bundle branch area pacing has shown stable pacing thresholds and shortened QRS duration, which, in addition to robust clinical benefit data, consolidated its position as the preferred first-line conduction system pacing technique.³⁶ While large randomized trials of conduction system pacing in HFrEF are ongoing, multicenter registries have provided preliminary data on safety and effectiveness. The Multicentre European Left Bundle Branch Area Pacing Outcomes Study (MELOS) registry included 696 patients with HFrEF and 1,837 with bradycardia referred for conduction system pacing. Among patients with HFrEF, 82.2% of resynchronization procedures with conduction system pacing were successful. Overall, the complication rate was 11.7%, most commonly left ventricle perforation (3.7%) and septal lead dislodgement (1.5%). There were no periprocedural deaths or thromboembolic events. Independent predictors of septal lead implant failure included a larger left ventricular end-diastolic diameter (odds ratio [OR] 1.53 for every 10 mm enlargement) and a longer QRS duration (OR 1.08 per 10 ms increase).³⁷

In 2022, Dal Forno et al. reported the first Brazilian case series on left bundle branch area pacing, showing a 96.2% success rate, a periprocedural reduction in QRS duration from a median of 146 ms to 120 ms (p = 0.001), and a 4% complication rate.³⁸

The International Left Bundle Branch Area Pacing Collaborative Study Group (I-CLAS) is an intercontinental registry studying clinical outcomes in patients requiring CRT. Across 325 patients who underwent conduction system pacing in 8 centers, the success rate was 85% overall and reached 92% in patients with typical LBBB criteria. Complications comprised 4.2% of cases, most commonly lead dislodgement (2.5%), none of which were life-threatening.³⁹ In a subsequent analysis of 1,778 patients who underwent successful CRT, including 797 who received conduction system pacing, procedural complications were significantly lower with conduction system pacing than with biventricular pacing (3.8% vs. 7.5%, p < 0.001). Patients who underwent conduction system pacing, compared with biventricular pacing, had a shorter paced QRS duration (128 ms vs. 144 ms, p < 0.001), greater improvement in LVEF (13% vs. 10%, p < 0.001), and higher rates of hyper-responders (34% vs. 25%, p < 0.001), defined as either an improvement in LVEF of ≥20% or an achieved LVEF ≥50%. Conduction system pacing was also associated with a lower incidence of heart failure hospitalizations (12% vs. 19%, p = 0.002),⁴⁰ new-onset atrial fibrillation (2.8% vs 6.6%, p = 0.008), and malignant ventricular arrhythmias (4.2% vs. 9.3%, p < 0.001).⁴¹

An I-CLAS substudy on sex-specific outcomes found that women had a trend towards greater improvement in LVEF with left-bundle pacing compared with men (17.7% vs 10.3%, respectively).⁴² Improvements in LVEF, end-diastolic volume, and end-systolic volume were particularly robust in women with LBBB, nonischemic cardiomyopathy, and QRS duration > 150 ms. In this observational study, women who received conduction system pacing had a 60% lower rate of heart failure hospitalizations compared with those receiving biventricular pacing (hazard ratio [HR], 0.40; 95% CI, 0.24 to 0.69; p < 0.001); the difference in men was attenuated and not statistically significant (HR, 0.80; 95% CI, 0.60 to 1.10; p = 0.13).⁴²

The I-CLAS registry also assessed conduction system pacing outcomes in patients with failed biventricular pacing due to inability to access the coronary sinus (n = 156) or nonresponse to standard biventricular CRT (n = 44). The success rate of conduction system pacing implants was 94%, with a 5% non-fatal complication rate. LVEF improved from an average of 29% at baseline to 40% at approximately 12 months of follow-up (p < 0.001).⁴³ Managing patients who do not respond to biventricular pacing remains a challenge. In this situation, an alternative device upgrade can be achieved by adding a septal lead targeting the intrinsic conduction system.

Randomized controlled trials

Five randomized controlled trials have directly compared conduction system pacing with biventricular pacing in patients with HFrEF and bundle branch block (Table 1).^44-49 Follow-up ranged from 6 to 12.2 months, and the sample size varied from 40 to 100 participants. Initially, the conduction system pacing approach only included His bundle pacing, which led to high crossover rates and elevated pacing thresholds. In the His-SYNC trial, the first pivotal study, there was a 48% crossover rate from His bundle pacing to biventricular pacing.^44,45 Similarly, the His-Alternative Trial had a 28% crossover rate, mostly due to the high thresholds used to correct the LBBB.⁴⁶ The high number of procedure failures was linked to distal bundle blocks and non-specific intraventricular conduction delays, in which operators were either unable to correct the bundle branch block or required elevated thresholds. As techniques advanced to incorporate distal and deeper lead placement with left bundle branch area pacing, procedure success increased. In the two most recent clinical trials, crossover rates were numerically lower in patients randomized to conduction system pacing than in those randomized to biventricular pacing. Additionally, across each of the five clinical trials, patients randomized to conduction system pacing had a numerically lower rate of procedural complications. These results from randomized trials validate initial findings from observational studies and further demonstrate the safety and feasibility of conduction system pacing in the management of HFrEF.

Table 1 Clinical trials comparing conduction system pacing versus biventricular pacing in patients with heart failure and reduced ejection fraction

Randomized trial	Key inclusion criteria	Sample size	Female, n (%)	Ischemic, n (%)	Complete LBBB, n (%)	Crossover, n (%)		Periprocedural complications, n (%)		Change in QRS duration (ms)†		Change in LVEF (%)†
Randomized trial	Key inclusion criteria	Sample size	Female, n (%)	Ischemic, n (%)	Complete LBBB, n (%)	CSP to BVP	BVP to CSP	CSP	BVP	CSP	BVP	CSP	BVP
His-SYNC^44,45	NYHA I–IV, LVEF ≤ 35%, LBBB and non-LBBB, QRS > 120 ms	40	15 (38)	26 (65)*	25 (62)	10 (48)	5 (26)	1 (2,5)	3 (7,5)	-28¶‡	-13‡	+5,6¶‡	+3,5¶‡
His-Alternative⁴⁶	NYHA II–IV, LVEF ≤ 35%, LBBB, QRS > 130 ms for women or > 140 ms for men	50	18 (36)	11 (22)	50 (100)	7 (28)	1 (4)	0 (0)	1 (4)	-34¶	-33¶	+16	+13
LBBP-RESYNC⁴⁷	NYHA II–IV, LVEF ≤ 40%, LBBB, QRS > 130 ms for women or > 140 ms for men	40	20 (50)	0 (0)	40 (100)	2 (10)	4 (20)	1 (5)	0 (0)	-43¶	-38¶	+21¶	+16¶
LEVEL-AT⁴⁸	NYHA I–IV, LVEF ≤ 35%, LBBB and QRS ≥ 130 ms or non-LBBB and QRS ≥ 150 ms	70	22 (31)	22 (31)	43 (61)	8 (23)	2 (6)	4 (11)	4 (11)	-53¶	-48¶	+12	+13
HOT-CRT⁴⁹	NYHA II–IV and either (i) LVEF ≤ 35%, LBBB, and QRS > 120 ms, or (ii) LVEF ≤ 50%, non-LBBB, and QRS > 150 ms	100	31 (31)	39 (39)	62 (62)	2 (4)	9 (18)	3 (6)	10 (20)	-27¶	-25¶	+12¶	+8¶

Complete left bundle branch block using criteria determined by Strauss et al.27

p < 0.05 between conduction system pacing and biventricular pacing.

Patients with coronary artery disease at baseline.

†

Results were reported using the intention-to-treat analysis with six months of follow-up. Differences were extracted directly or derived from mean or median values, as reported in each trial.

‡

Due to high crossover rates, a secondary analysis reported six-month follow-up results by treatment received. Change in QRS duration was −49 ms (p < 0.001) with conduction system pacing (n = 16) and −1 ms (p = 0.82) with biventricular pacing (n = 24). Median changes in LVEF were +7.2% and +5.9%, respectively (p = 0.17). BVP: biventricular pacing; CSP: conduction system pacing; LBBB: left bundle branch block; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association functional class.

All five studies were primarily designed to assess surrogate endpoints, including rates of successful lead implantation, change in QRS duration, improvement in left ventricular ejection fraction, and change in left ventricular activation time. Meta-analyses including the five trials reported greater improvement in LVEF (mean difference [MD], 3.6%; 95% CI, 1.53 to 5.74; p < 0.01) and reduction in QRS duration (MD, −4.03 ms; 95% CI, −7.95 to −0.11; p = 0.04) in the conduction system pacing group.⁵⁰ These trials were underpowered to assess the efficacy of conduction system pacing on cardiovascular outcomes.

Guidelines

The 2023 HRS/APHRS/LAHRS guideline on cardiac physiologic pacing lists conduction system pacing as a class IIa recommendation for CRT when biventricular pacing fails and as a class IIb recommendation as an alternative first-line treatment in patients with heart failure with LVEF ≤ 35%, QRS duration ≥150 ms, LBBB, sinus rhythm, New York Heart Association (NYHA) class II-IV, and on optimized medical therapy. Additionally, His or left bundle pacing are recommended as class IIb for heart failure patients with mildly reduced ejection fraction (36-50%), LBBB, and QRS ≥150 ms to maintain LVEF.⁵¹ The 2021 ESC Guidelines on cardiac pacing and CRT updated His bundle pacing to a class IIa recommendation for patients undergoing CRT who are unable to have a coronary sinus lead implanted. These guidelines refer to conduction system pacing as a "promising novel technique for delivering CRT" and indicate that recommendations will likely be updated once data from future randomized studies become available.¹⁶ The 2023 Brazilian Guidelines for Cardiac Implantable Electronic Devices recommend conduction system pacing as class IIa for CRT in patients with symptomatic heart failure, LVEF ≤35%, and QRS ≥130 ms, and as class IIb for biventricular pacing nonresponders.

Perspectives

Randomized trials are expected to provide the definitive answer as to whether conduction system pacing will become the standard CRT procedure in patients with HFrEF and LBBB. To address the current gap, the authors are conducting the PhysioSync-HF Trial (NCT05572736), a multicenter, randomized, patient-blinded trial designed to assess non-inferiority in a hierarchical endpoint of all-cause mortality, heart failure hospitalizations, urgent visits for heart failure, and change in LVEF from baseline to 12 months. The study has enrolled 179 participants across 14 sites in Brazil and is expected to complete follow-up by the end of 2024. The Left vs. Left Trial (NCT05650658) is the first randomized trial of conduction system pacing in HFrEF patients that is well-powered to investigate effects on all-cause mortality and heart failure hospitalizations. The trial is anticipated to enroll 2136 participants and be finalized in 2029.

Conclusion

Conduction system pacing has rapidly emerged as a feasible alternative for cardiac resynchronization therapy in patients with HFrEF and LBBB. Observational studies and small randomized trials have reported improvements in surrogate outcomes, such as left ventricular ejection fraction and QRS duration, in patients receiving conduction system pacing compared with standard biventricular pacing. Ongoing randomized studies designed to assess cardiovascular outcomes are expected to determine whether conduction system pacing will become the standard of care in heart failure management.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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Left Bundle Branch Area Pacing for Cardiac Resynchronization Therapy: Results from the International LBBAP Collaborative Study Group

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Comparison of Left Bundle Branch Area Pacing and Biventricular Pacing in Candidates for Resynchronization Therapy

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Sharma

Cano

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Arrhythmic Risk in Biventricular Pacing Compared with Left Bundle Branch Area Pacing: Results from the I-CLAS Study

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Subzposh

Sharma

Cano

Ponnusamy

Herweg

Zanon

Sex-specific Outcomes of LBBAP versus Biventricular Pacing: Results from I-CLAS

JACC Clin Electrophysiol 2024 10 1 96 105

10.1016/j.jacep.2023.08.026

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Vijayaraman

Herweg

Verma

Sharma

Batul

Ponnusamy

Rescue Left Bundle Branch Area Pacing in Coronary Venous Lead Failure or Nonresponse to Biventricular Pacing: Results from International LBBAP Collaborative Study Group

Heart Rhythm 2022 19 8 1272 1280

10.1016/j.hrthm.2022.04.024

Vijayaraman P, Herweg B, Verma A, Sharma PS, Batul SA, Ponnusamy SS, et al. Rescue Left Bundle Branch Area Pacing in Coronary Venous Lead Failure or Nonresponse to Biventricular Pacing: Results from International LBBAP Collaborative Study Group. Heart Rhythm. 2022;19(8):1272-80. doi: 10.1016/j.hrthm.2022.04.024.

Upadhyay

Vijayaraman

Nayak

Verma

Dandamudi

Sharma

His Corrective Pacing or Biventricular Pacing for Cardiac Resynchronization in Heart Failure

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10.1016/j.jacc.2019.04.026

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Upadhyay

Vijayaraman

Nayak

Verma

Dandamudi

Sharma

On-treatment Comparison between Corrective His Bundle Pacing and Biventricular Pacing for Cardiac Resynchronization: A Secondary Analysis of the His-SYNC Pilot Trial

Heart Rhythm 2019 16 12 1797 1807

10.1016/j.hrthm.2019.05.009

Upadhyay GA, Vijayaraman P, Nayak HM, Verma N, Dandamudi G, Sharma PS, et al. On-treatment Comparison between Corrective His Bundle Pacing and Biventricular Pacing for Cardiac Resynchronization: A Secondary Analysis of the His-SYNC Pilot Trial. Heart Rhythm. 2019;16(12):1797-807. doi: 10.1016/j.hrthm.2019.05.009.

Vinther

Risum

Svendsen

Møgelvang

Philbert

A Randomized Trial of His Pacing versus Biventricular Pacing in Symptomatic HF Patients with Left Bundle Branch Block (His-Alternative)

JACC Clin Electrophysiol 2021 7 11 1422 1432

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Vinther M, Risum N, Svendsen JH, Møgelvang R, Philbert BT. A Randomized Trial of His Pacing versus Biventricular Pacing in Symptomatic HF Patients with Left Bundle Branch Block (His-Alternative). JACC Clin Electrophysiol. 2021;7(11):1422-32. doi: 10.1016/j.jacep.2021.04.003.

Wang

Zhu

Hou

Wang

Zou

Qian

Randomized Trial of Left Bundle Branch vs Biventricular Pacing for Cardiac Resynchronization Therapy

J Am Coll Cardiol 2022 80 13 1205 1216

10.1016/j.jacc.2022.07.019

Wang Y, Zhu H, Hou X, Wang Z, Zou F, Qian Z, et al. Randomized Trial of Left Bundle Branch vs Biventricular Pacing for Cardiac Resynchronization Therapy. J Am Coll Cardiol. 2022;80(13):1205-16. doi: 10.1016/j.jacc.2022.07.019.

Pujol-Lopez

Jiménez-Arjona

Garre

Guasch

Borràs

Doltra

Conduction System Pacing vs Biventricular Pacing in Heart Failure and Wide QRS Patients: LEVEL-AT Trial

JACC Clin Electrophysiol 2022 8 11 1431 1445

10.1016/j.jacep.2022.08.001

Pujol-Lopez M, Jiménez-Arjona R, Garre P, Guasch E, Borràs R, Doltra A, et al. Conduction System Pacing vs Biventricular Pacing in Heart Failure and Wide QRS Patients: LEVEL-AT Trial. JACC Clin Electrophysiol. 2022;8(11):1431-45. doi: 10.1016/j.jacep.2022.08.001.

Vijayaraman

Pokharel

Subzposh

Oren

Storm

Batul

His-purkinje Conduction System Pacing Optimized Trial of Cardiac Resynchronization Therapy vs Biventricular Pacing: HOT-CRT Clinical Trial

JACC Clin Electrophysiol 2023 9 12 2628 2638

10.1016/j.jacep.2023.08.003

Vijayaraman P, Pokharel P, Subzposh FA, Oren JW, Storm RH, Batul SA, et al. His-purkinje Conduction System Pacing Optimized Trial of Cardiac Resynchronization Therapy vs Biventricular Pacing: HOT-CRT Clinical Trial. JACC Clin Electrophysiol. 2023;9(12):2628-38. doi: 10.1016/j.jacep.2023.08.003.

Ternes

CMP

Polanczyk

Zimerman

Dal Forno

Zimerman

Alves

Conduction System Pacing vs. Biventricular Pacing in Patients with HFrEF and LBBB: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials

Arq Bras Cardiol 2023 120 12Supl.1 1 24

Ternes CMP, Polanczyk CA, Zimerman A, Dal Forno AL, Zimerman LI, Alves FD, et al. Conduction System Pacing vs. Biventricular Pacing in Patients with HFrEF and LBBB: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. Arq Bras Cardiol. 2023;120(12Supl.1):1-24.

Chung

Patton

Lau

Dal Forno

ARJ

Al-Khatib

Arora

2023 HRS/APHRS/LAHRS Guideline on Cardiac Physiologic Pacing for the Avoidance and Mitigation of Heart Failure

Heart Rhythm 2023 20 9 e17 e91

10.1016/j.hrthm.2023.03.1538

Chung MK, Patton KK, Lau CP, Dal Forno ARJ, Al-Khatib SM, Arora V, et al. 2023 HRS/APHRS/LAHRS Guideline on Cardiac Physiologic Pacing for the Avoidance and Mitigation of Heart Failure. Heart Rhythm. 2023;20(9):e17-e91. doi: 10.1016/j.hrthm.2023.03.1538.

10.36660/abchf.20240037

Artigo de Revisão

Estimulação do Sistema de Condução: Redefinindo a Terapia de Ressincronização na Insuficiência Cardíaca

0000-0001-8389-2574

Ternes

Caique M. P.

¹ Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito

0000-0001-8977-6929

Zimerman

André

²³ Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1

Porto Alegre

Brasil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil 2

Porto Alegre

Brasil Unidade de Ensaios Clínicos – Academic Research Organization – Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brasil 3

Porto Alegre

Brasil Serviço de Cardiologia – Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brasil

Correspondência: André Zimerman • Hospital Moinhos de Vento – R. Ramiro Barcelos, 910. CEP 90560-032, Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brasil Email: andre.zimerman@hmv.org.br Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

Editor responsável pela revisão:

Luis Beck-da-Silva

Resumo

A terapia de ressincronização cardíaca é um tratamento fundamental para pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida (ICFEr) e bloqueio do ramo esquerdo (BRE). Embora a ressincronização tenha sido tradicionalmente realizada por meio da estimulação biventricular, essa abordagem pode ser limitada por uma alta taxa de pacientes não respondedores e por seu custo elevado. A estimulação do sistema de condução, por vezes chamada de "fisiológica", envolve a estimulação direta das vias de condução intrínsecas do coração, surgindo como uma alternativa promissora. Registros intercontinentais têm corroborado a segurança da estimulação do sistema de condução em diferentes cenários, com alta taxa de sucesso do procedimento e baixas taxas de complicações, comparáveis à estimulação biventricular. Além disso, em estudos randomizados iniciais, a estimulação do sistema de condução demonstrou resultados semelhantes ou superiores na alteração da fração de ejeção do ventrículo esquerdo e redução da duração do complexo QRS em comparação à estimulação biventricular, potencialmente a um custo menor. Espera-se que estudos em andamento determinem de forma conclusiva o papel da estimulação do sistema de condução no tratamento de pacientes com ICFEr e BRE.

Palavras-chave Terapia de Ressincronização Cardíaca Bloqueio do Ramo Esquerdo Feixe de His Insuficiência Cardíaca

Introdução

A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) é um pilar fundamental no tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e bloqueio do ramo esquerdo (BRE).^1-3 Tradicionalmente, a TRC é realizada por meio da estimulação biventricular, que envolve um eletrodo ventricular esquerdo colocado no seio coronário, além dos eletrodos no ventrículo direito e no átrio direito.^4,5 No entanto, o uso dessa técnica é limitado por taxas elevadas de pacientes não respondedores, de até 40%, além de seu custo elevado, que pode ser proibitivo em países de baixa ou média renda.^6-9

A estimulação do sistema de condução, que envolve a estimulação direta do sistema de condução intrínseco do coração, é uma alternativa promissora para superar as limitações da estimulação biventricular. Apesar de aplicabilidade limitada no início dos anos 2000, os avanços tecnológicos no mapeamento e nos eletrodos de estimulação permitiram que a estimulação do sistema de condução se tornasse globalmente disponível, como uma opção segura e eficaz para atingir a ressincronização cardíaca.^10-12 Estudos pivotais testaram a estimulação direta do feixe de His, estabelecendo uma base para essa abordagem.^13,14 Em 2017, o primeiro caso relatado de estimulação da área do ramo esquerdo¹⁵ representou o início de um novo capítulo na terapia de ressincronização e no tratamento da insuficiência cardíaca.

Fisiologia da estimulação do sistema de condução

O BRE e a dissincronia ventricular geralmente ocorrem como consequência do remodelamento cardíaco em pacientes com insuficiência cardíaca avançada. Indivíduos com BRE, duração do QRS > 120-150 ms e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 35% têm indicação para TRC com o objetivo de melhorar a morbidade e mortalidade da doença.^16-18 Na estimulação biventricular, a abordagem tradicional usada na TRC, a ativação tardia da parede posterolateral é abordada com estimulação precoce do eletrodo ventricular esquerdo, concomitante com a estimulação do eletrodo ventricular direito. Esta técnica reconhece o sistema de condução comprometido do paciente e sobrepõe a dissincronia através da estimulação direta do músculo cardíaco nos dois ventrículos.¹⁹ A estimulação do sistema de condução, por outro lado, aborda diretamente o sistema His-Purkinje via ventrículo direito, com o objetivo de restaurar as vias de ativação ventricular do paciente (Figura Central).²⁰ Esta abordagem abrange uma gama de técnicas desenvolvidas para recrutar o sistema His-Purkinje, incluindo a estimulação do feixe de His e estimulação da área do ramo esquerdo, permitindo que o operador selecione a melhor abordagem para cada paciente. A estimulação do sistema de condução é frequentemente chamada de "estimulação fisiológica", uma vez que se possui enfoque no sistema de condução intrínseco do paciente, em vez de focar na estimulação muscular direta.²¹

Modalidades de estimulação do sistema de condução Estimulação do Feixe de His

A estimulação do feixe de His foi a primeira modalidade de estimulação do sistema de condução.²² A captura do feixe de His tornou-se viável com o desenvolvimento de tecnologia especializada: um eletrodo de estimulação específico é usado para mapear a região do feixe de His e uma bainha é posicionada no anel tricúspide, guiando a colocação do eletrodo no septo membranoso.²³ Os testes realizados durante o procedimento determinam se o eletrodo capturará o tecido do feixe de His isolado ou em combinação com o tecido ventricular circundante, técnicas denominadas estimulação seletiva e não seletiva, respectivamente. A estimulação direta do feixe de His visa a restaurar o sistema de condução do paciente e ativar ambos os ventrículos concomitantemente para corrigir a dissincronia. No entanto, como o feixe de His se encontra em localização na via de condução, esse tipo de estimulação não é adequado para o tratamento da doença de condução periférica e bloqueios distais no ramo esquerdo.²⁴

Estimulação da área do ramo esquerdo

Em 2017, após uma tentativa frustrada de estimular o feixe de His, o operador aprofundou o eletrodo de estimulação 15 mm no septo interventricular em direção ao ápice do ventrículo direito e capturou o ramo esquerdo pela primeira vez.¹⁵ Na última década, a estimulação direta da área do ramo esquerdo se tornou uma alternativa viável para pacientes com BRE que necessitam de TRC. Além disso, devido aos altos limiares frequentemente exigidos para estimulação do feixe de His, a estimulação da área do ramo esquerdo se tornou o método preferencial de estimulação do sistema de condução em muitos casos.^25,26 Acredita-se que o BRE típico, definido pelas características do ECG, indique um bloqueio proximal que pode ser corrigido mais facilmente com a captura do feixe esquerdo.²⁷ De forma consistente com essa observação da fisiologia, pacientes com BRE típico apresentam melhor resposta clínica à estimulação do sistema de condução.²⁸

Estimulação do septo ventricular esquerdo

A estimulação do septo ventricular esquerdo envolve a colocação de um eletrodo profundamente no septo interventricular.²⁹ Essa abordagem é normalmente usada quando a colocação do eletrodo na porção membranosa do septo falha e os critérios de captura do ramo esquerdo não são atendidos, deixando a estimulação do septo ventricular esquerdo como uma alternativa de reserva dentro do espectro do sistema de condução.³⁰ A estimulação do septo ventricular esquerdo estimula tanto o tecido miocárdico quanto o sistema de condução intrínseco. A combinação de estimulação muscular e do sistema de condução, ainda que incompleta, pode proporcionar uma ativação ventricular mais fisiológica em comparação com a estimulação puramente muscular, potencialmente reduzindo a dissincronia.³¹

Terapia de ressincronização cardíaca otimizada

A estimulação do sistema de condução pode resultar em ressincronização insatisfatória em pacientes com atraso de condução intraventricular, sem BRE, e com fibrilação atrial.³² Nesses casos, adicionar mais um eletrodo a um ramo distal do seio coronário, como na estimulação biventricular, pode melhorar a resposta à TRC.³² Essa abordagem híbrida é denominada terapia "otimizada": quando a estimulação do sistema de condução isolada falha em corrigir a dissincronia ventricular, um eletrodo ventricular esquerdo pode ser adicionado à estimulação do feixe de His ou à estimulação da área do ramo esquerdo ("HOT-TRC" e "LOT-TRC", respectivamente).^33,34

Segurança e eficácia Registros

O papel da estimulação do sistema de condução na ressincronização da insuficiência cardíaca cresceu rapidamente. Inicialmente, a aplicabilidade da estimulação do feixe de His era limitada devido a preocupações com limiares de estimulação elevados, o que teoricamente poderia levar a consequências de longo prazo.³⁵ Em contraste, a estimulação da área do ramo esquerdo mostrou limiares de estimulação estáveis e duração do QRS encurtada que, em conjunto com dados substanciais que demonstraram benefício clínico, consolidou essa técnica como abordagem preferencial dentre as opções de estimulação do sistema de condução.³⁶ Enquanto grandes estudos randomizados de estimulação do sistema de condução em ICFEr estão em andamento, registros multicêntricos fornecem dados preliminares sobre segurança e eficácia. O registro MELOS (Multicentre European Left Bundle Branch Area Pacing Outcomes Study) incluiu 696 pacientes com ICFEr e 1.837 com bradicardia, encaminhados para estimulação do sistema de condução. Entre os pacientes com ICFEr, 82,2% dos procedimentos de ressincronização com estimulação do sistema de condução foram bem-sucedidos. A taxa de complicações foi de 11,7%, sendo as ocorrências mais comuns perfuração do ventrículo esquerdo (3,7%) e deslocamento do eletrodo septal (1,5%). Não houve mortes relacionadas ao procedimento nem eventos tromboembólicos. Os preditores independentes de falha do implante do eletrodo septal incluíram um diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo maior (odds ratio [OR] de 1,53 para cada aumento de 10 mm) e uma duração mais longa do QRS (OR de 1,08 por aumento de 10 ms).³⁷

Em 2022, Dal Forno et al. relataram a primeira série brasileira de casos sobre estimulação da área do ramo esquerdo, com uma taxa de sucesso de 96,2%, redução perioperatória do complexo QRS de uma mediana de 146 ms para 120 ms (p = 0,001) e taxa de complicações de 4%.³⁸

O I-CLAS (International Left Bundle Branch Area Pacing Collaborative Study Group) é um registro intercontinental dedicado a avaliar os resultados clínicos em pacientes que requerem TRC. Em 325 pacientes submetidos à estimulação do sistema de condução em 8 centros, a taxa de sucesso foi de 85% no geral e chegou a 92% em pacientes com critérios típicos de BRE. As complicações compreenderam 4,2% do casos apresentaram complicações, sendo mais comum o deslocamento do eletrodo (2,5%), e nenhum óbito relacionado ao procedimento foi registrado.³⁹ Em uma análise subsequente de 1.778 pacientes submetidos à TRC, incluindo 797 que receberam estimulação do sistema de condução, as complicações do procedimento foram significativamente menores com estimulação do sistema de condução em comparação com a estimulação biventricular (3,8% vs. 7,5%, p < 0,001). Os pacientes submetidos à estimulação do sistema de condução, em comparação com a estimulação biventricular, apresentaram melhores resultados em relação a encurtamento da duração do QRS estimulado (128 ms vs. 144 ms, p < 0,001),mudança de FEVE (13% vs. 10%, p < 0,001), e taxa de super-respondedores (34% vs. 25%, p < 0,001),definidos como aqueles com melhora na FEVE de ≥ 20% ou FEVE alcançada ≥ 50%. A estimulação do sistema de condução também foi associada a uma menor incidência de internações por insuficiência cardíaca (12% vs. 19%, p = 0,002),⁴⁰ fibrilação atrial de início recente (2,8% vs. 6,6%, p = 0,008) e arritmias ventriculares malignas (4,2% vs. 9,3%, p < 0,001).⁴¹

Uma subanálise do I-CLAS demonstrou que pacientes do sexo feminino tendem a apresentar uma melhora mais acentuada na FEVE com a estimulação do ramo esquerdo em comparação aos do sexo masculino (17,7% vs. 10,3%, respectivamente).⁴² As melhoras na FEVE, volume diastólico final e volume sistólico final foram particularmente robustas em mulheres com BRE, cardiomiopatia não isquêmica e duração do QRS > 150 ms. Neste estudo observacional, mulheres que receberam estimulação do sistema de condução apresentaram uma taxa 60% menor de internações por insuficiência cardíaca em comparação com aquelas que receberam estimulação biventricular (razão de risco [HR], 0,40; IC de 95%, 0,24 a 0,69; p < 0,001); a diferença em homens foi atenuada e não estatisticamente significativa (HR, 0,80; IC de 95%, 0,60 a 1,10; p = 0,13).⁴²

O registro I-CLAS também avaliou os resultados da estimulação do sistema de condução em pacientes com falha na estimulação biventricular por insucesso na canulação do seio coronário (n = 156) ou não-respondedores à TRC biventricular padrão (n = 44). A taxa de sucesso dos implantes de estimulação do sistema de condução foi de 94%, com uma taxa de complicação não fatal de 5%. A FEVE melhorou de uma média de 29% na linha de base para 40% em aproximadamente 12 meses de acompanhamento (p < 0,001).⁴³ O manejo dos pacientes não respondedores à estimulação biventricular continua sendo um desafio na prática clínica. Nesses casos, pode-se realizar um upgrade do dispositivo adicionando um eletrodo septal com o objetivo de estimular o sistema de condução intrínseco.

Estudos clínicos randomizados

Cinco ensaios clínicos randomizados compararam diretamente a estimulação do sistema de condução com a estimulação biventricular em pacientes com ICFEr e bloqueio de ramo (Tabela 1).^44-49 O seguimento clínico variou entre 6 e 12,2 meses, e o tamanho da amostra entre 40 e 100 participantes. Inicialmente, a abordagem de estimulação do sistema de condução incluiu apenas a estimulação do feixe de His, o que resultou em altas taxas de cruzamento e limiares de estimulação elevados. No estudo His-SYNC, o primeiro estudo pivotal, houve uma taxa de cruzamento de 48% da estimulação do feixe de His para a estimulação biventricular.^44,45 Da mesma forma, o estudo His-Alternative mostrou uma taxa de cruzamento de 28%, principalmente devido aos limiares elevados para corrigir o BRE.⁴⁶ O alto número de falhas no procedimento foi associado a bloqueios distais e atrasos de condução intraventricular não específicos, nos quais os operadores não conseguiram corrigir o bloqueio do ramo ou requereram limiares elevados. À medida que as técnicas avançaram para incorporar a colocação de eletrodos distais e mais profundos com estimulação da área do ramo esquerdo, o sucesso do procedimento aumentou. Nos dois estudos clínicos mais recentes, as taxas de cruzamento foram numericamente menores em pacientes randomizados para estimulação do sistema de condução do que naqueles randomizados para estimulação biventricular. Além disso, em cada um dos cinco estudos clínicos, os pacientes randomizados para estimulação do sistema de condução apresentaram uma taxa numericamente menor de complicações relacionadas ao procedimento. Esses resultados de estudos randomizados validam as descobertas iniciais de estudos observacionais e evidenciam a segurança e a viabilidade da estimulação do sistema de condução no tratamento da ICFEr.

Tabela 1 Estudos clínicos comparando a estimulação do sistema de condução com a estimulação biventricular em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida

Estudo randomizado	Principais critérios de inclusão	Tamanho da amostra	Sexo Feminino, n (%)	Isquêmico, n (%)	BRE completo, n (%)	Cruzados, n (%)		Complicações perioperatórias, n (%)		Alteração na duração do QRS (ms)†		Alteração da FEVE (%)†
Estudo randomizado	Principais critérios de inclusão	Tamanho da amostra	Sexo Feminino, n (%)	Isquêmico, n (%)	BRE completo, n (%)	CSP para BVP	BVP para CSP	CSP	BVP	CSP	BVP	CSP	BVP
His-SYNC^44,45	NYHA I–IV, FEVE ≤ 35%, BRE e QRS ≥ 120 ms ou não-BRE e QRS ≥ 150 ms	40	15 (38)	26 (65)*	25 (62)	10 (48)	5 (26)	1 (2,5)	3 (7,5)	-28¶‡	-13‡	+5,6¶‡	+3,5¶‡
His-Alternative⁴⁶	NYHA II–IV, FEVE ≤ 35%, BRE, QRS > 130 ms para mulheres ou > 140 ms para homens	50	18 (36)	11 (22)	50 (100)	7 (28)	1 (4)	0 (0)	1 (4)	-34¶	-33¶	+16	+13
LBBP-RESYNC⁴⁷	NYHA II–IV, FEVE ≤ 40%, BRE, QRS > 130 ms para mulheres ou > 140 ms para homens	40	20 (50)	0 (0)	40 (100)	2 (10)	4 (20)	1 (5)	0 (0)	-43¶	-38¶	+21¶	+16¶
LEVEL-AT⁴⁸	NYHA I–IV, FEVE ≤ 40%, BRE e QRS ≥ 130 ms ou não-BRE e QRS ≥ 150 ms	70	22 (31)	22 (31)	43 (61)	8 (23)	2 (6)	4 (11)	4 (11)	-53¶	-48¶	+12	+13
HOT-CRT⁴⁹	NYHA II–IV e (i) FEVE ≤ 35%, BRE e QRS > 120 ms, ou (ii) FEVE ≤ 50%, não BRE e QRS > 150 ms	100	31 (31)	39 (39)	62 (62)	2 (4)	9 (18)	3 (6)	10 (20)	-27¶	-25¶	+12¶	+8¶

Bloqueio completo do ramo esquerdo usando os critérios determinados por Strauss et al.²⁷

p < 0,05 entre estimulação do sistema de condução e estimulação biventricular.

Pacientes com doença arterial coronária no início do estudo.

†

Os resultados foram relatados por meio da análise da população com intenção de tratar com seis meses de acompanhamento. As diferenças foram extraídas diretamente ou derivadas de valores médios ou medianos, conforme relatados em cada estudo.

‡

Devido às altas taxas de cruzamento, uma análise secundária relatou resultados de acompanhamento de seis meses por tratamento recebido. A alteração na duração do QRS foi de −49 ms (p < 0,001) com estimulação do sistema de condução (n = 16) e −1 ms (p = 0,82) com estimulação biventricular (n = 24). As alterações medianas na FEVE foram de +7,2% e +5,9%, respectivamente (p = 0,17). CSP: conduction system pacing (estimulação do sistema de condução); BVP: biventricular pacing (estimulação biventricular); BRE: bloqueio do ramo esquerdo; FEVE = fração de ejeção do ventrículo esquerdo; NYHA: classe funcional da New York Heart Association.

Todos os cinco estudos foram desenhados com o objetivo de avaliar desfechos substitutos, incluindo taxa de sucesso do implante, alteração na duração do QRS, melhora na FEVE e alteração no tempo de ativação do ventrículo esquerdo. Metanálises que incluíram esses cinco estudos relataram uma melhora mais acentuada na FEVE (diferença média [MD] de 3,6%; IC de 95%, 1,53 a 5,74; p < 0,01) e redução na duração do QRS (MD de −4,03 ms; IC de 95%, −7,95 a −0,11; p = 0,04) no grupo de estimulação do sistema de condução.⁵⁰ Esses estudos não tinham poder suficiente para avaliar a eficácia da estimulação do sistema de condução em desfechos clínicos.

Diretrizes

As Diretrizes HRS/APHRS/LAHRS de 2023 sobre estimulação fisiológica cardíaca lista a estimulação do sistema de condução como uma recomendação de classe IIa para TRC em caso de falha da estimulação biventricular, e como uma recomendação de classe IIb como tratamento alternativo de primeira linha para pacientes com insuficiência cardíaca e FEVE ≤ 35%, duração do QRS ≥ 150 ms, BRE, ritmo sinusal, classe II–IV da NYHA (New York Heart Association) e em terapia farmacológica otimizada. Além disso, a estimulação do feixe de His ou do ramo esquerdo são recomendadas como classe IIb para pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção levemente reduzida (36-50%), BRE e QRS ≥ 150 mspara preservar a FEVE.⁵¹ As Diretrizes da ESC de 2021 sobre estimulação cardíaca e TRC atualizaram a estimulação do feixe His para uma recomendação de classe IIa em pacientes submetidos à TRC que apresentam falha no implante do eletrodo no seio coronário. Estas diretrizes referem-se à estimulação do sistema de condução como uma "nova técnica promissora para o manejo da TRC" e sugerem que as recomendações serão revisadas à medida que novos dados de estudos randomizados se tornem disponíveis.¹⁶ As Diretrizes Brasileiras para Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis de 2023 recomendam a estimulação do sistema de condução como classe IIa para TRC em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, FEVE ≤ 35% e complexo QRS ≥ 130 ms,e como classe IIb para pacientes não respondedores à estimulação biventricular.

Perspectivas

Espera-se que estudos randomizados forneçam uma resposta conclusiva sobre a possibilidade de a estimulação do sistema de condução se tornar o procedimento padrão na TRC em pacientes com ICFEr e BRE. Para abordar essa questão, os autores estão conduzindo o PhysioSync-HF (NCT05572736), um estudo multicêntrico, randomizado e cegado para os participantes, que irá avaliar a não inferioridade em um desfecho primário hierárquico composto por mortalidade por todas as causas, internações por insuficiência cardíaca, visitas urgentes por insuficiência cardíaca e alteração na FEVE em 12 meses. O estudo randomizou 179 participantes em 14 centros no Brasil e estima-se que o acompanhamento seja concluído até o final de 2024. O Left vs Left (NCT05650658) é o primeiro estudo randomizado de estimulação do sistema de condução em pacientes com ICFEr que possui poder adequado para avaliar os desfechos clínicos de mortalidade por todas as causas e internações por insuficiência cardíaca. O estudo deve incluir 2.136 participantes e completar o seguimento clínico em 2029.

Conclusão

A estimulação do sistema de condução emergiu como uma alternativa viável para terapia de ressincronização cardíaca em pacientes com ICFEr e BRE. Estudos observacionais e estudos randomizados pequenos relataram melhores resultados em desfechos intermediários – como fração de ejeção do ventrículo esquerdo e duração do QRS – nos pacientes que receberam estimulação do sistema de condução em comparação com a estimulação biventricular. Estudos randomizados em andamento, desenvolvidos com o objetivo de avaliar desfechos cardiovasculares, devem determinar se a estimulação do sistema de condução se tornará o padrão de tratamento no manejo da insuficiência cardíaca.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.