Abstract

abchf

ABC Heart Fail Cardiomyop

2764-3107

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

abchf.20240008i

10.36660/abchf.20240008i

Original Article

De Novo Versus Upgrade Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with Heart Failure: A Cohort Study

0000-0001-7782-4567

Carvalho

William

¹ Writing of the manuscript Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data

0000-0001-7608-1482

Passos

Luíz Carlos Santana

¹ Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content Viana

Tainá Teixeira

¹ Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript

0000-0001-7053-6968

Santana

Gustavo Pinheiro

¹ Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content

0000-0003-4846-2813

Barros-Pereira

Jackson Pedro

¹ Acquisition of data

0000-0003-2441-9626

Tapioca

Fernanda Pinheiro Martin

¹ Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content

0000-0001-5960-2952

Cafezeiro

Caio Rebouças Fonseca

¹ Critical revision of the manuscript for content Statistical analysis Writing of the manuscript Analysis and interpretation of the data 1 Hospital Ana Nery

Salvador

Brazil Hospital Ana Nery Salvador, BA – Brazil

Mailing Address: Caio Rebouças Fonseca Cafezeiro • Hospital Ana Nery – R. Saldanha Marinho, s/n. Postal Code 40301-155, Caixa D’agua, Salvador, BA – Brazil E-mail: caiocafezeiro@hotmail.com Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review:

Luis Beck-da-Silva

00 00 2024

2024

4 2

e20240008

12 02 2024 04 07 2024 27 07 2024

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License

Abstract Background:

Cardiac resynchronization therapy (CRT) is beneficial for patients with heart failure (HF) who have left bundle branch block. However, the benefits of CRT in patients with prior cardiac stimulation remain uncertain.

Objective:

Compare short-term mortality between upgrade and de novo CRT implantation.

Methods:

This prospective cohort study included patients with HF indicated for CRT with left ventricular ejection fraction (LVEF) below 35%. Overall survival was assessed using the Kaplan–Meier method, and multivariate analysis was performed using a Cox regression model.

Results:

A total of 412 patients were evaluated, with a mean follow-up of 59 ± 8 months. Of these, 104 patients were in the upgrade group, while 308 patients were included in the de novo group. Chagas disease was the most prevalent cause of HF, accounting for 148 cases (36%). While the de novo group progressed with an increase in LVEF (from 25% ± 6.7% to 28% ± 16.3%, p = 0.005), patients who underwent upgrade did not show a statistically significant difference in LVEF at 6 months (from 27.5% ± 6.9% to 27.5% ± 15.5%, p = 0.6). Overall mortality at 1 year was 122 cases (29.6%). In multivariate analysis, only LVEF and CRT upgrade remained independently associated with the outcome (hazard ratio: 0.93, confidence interval: 0.90 to 0.97, p = 0.001 and hazard ratio: 2.90, confidence interval: 1.21 to 7.10, p = 0.002, respectively).

Conclusion:

In this population with HF, the upgrade group was associated with higher 1-year mortality when compared with the de novo group.

Keywords: Chagas Disease Implantable Defibrillators Heart Failure Chagas Cardiomyopathy

Introduction

Randomized clinical trials support the clinical efficacy and safety of cardiac resynchronization therapy (CRT) in patients with moderate or severe heart failure (HF) and ventricular dyssynchrony.^1,2 Guidelines from international cardiology societies provide strong recommendations for CRT, especially in symptomatic patients with left bundle branch block (LBBB) and QRS duration > 150 ms.³ Nonetheless, important questions remain regarding the clinical application of this therapy in specific populations.

Upgrading from a conventional pacemaker to CRT has become increasingly common in patients with HF, since right ventricular pacing can worsen left ventricular function.⁴ Nonetheless, concerns remain regarding this approach, as it is supported by small-scale observational studies. Accordingly, recent evidence has suggested that clinical response and survival are impaired in patients undergoing CRT upgrade in comparison with de novo therapy.^5,6

Therefore, the aim of this study was to compare short-term mortality between upgrade and de novo CRT implantation in a population with HF, in which Chagas disease is endemic.

Methods Population

This prospective cohort study was conducted between May 2017 and September 2023, including consecutive patients over 18 years of age, followed at the HF unit of a tertiary hospital in Bahia, Brazil. The indication for CRT was based on the following criteria: patients over 18 years of age, receiving adequate medical treatment, classified as New York Heart Association (NYHA) functional class II to IV, left ventricular ejection fraction (LVEF) below 35%, and QRS duration > 150 ms or 120 to 150 ms with LBBB. Patients with previously implanted pacemakers or implantable cardioverter-defibrillators who developed these criteria, with or without requiring continuous ventricular pacing, were also considered for CRT (upgrade group).

Demographic, laboratory, and echocardiographic data were collected at the time of hospitalization for the procedure. All patients were electively hospitalized for the procedure, and NYHA functional class was assessed at the time of hospitalization. LVEF was measured by transthoracic echocardiogram using the Simpson method at the time of CRT implantation and after 6 months. Atrial fibrillation was defined at the time of the procedure by baseline electrocardiogram. Chagas disease was confirmed by specific serological tests.

Patients were excluded if they had chronic systemic inflammatory disease, were undergoing treatment for malignant neoplasm, refused the procedure, or did not provide informed consent.

Follow-up and Outcomes

Patients were followed up by regular outpatient visits after hospital discharge. Echocardiography was performed 6 months after the procedure. Hospitalization for HF was assessed during follow-up. Patients with LVEF > 50% at 6 months were considered super-responders. Patients who did not return within 1 year after CRT implantation were contacted via telephone. Survival was assessed from the time of CRT implantation until all-cause mortality.

Ethical Considerations

The local ethics committee approved this study, and all procedures were performed in accordance with the Declaration of Helsinki.

Statistical analysis

The Kolmogorov–Smirnov test was used to assess the distribution of continuous variables. Normally distributed variables were described as means and standard deviations and compared using unpaired Student’s t test. To compare the mean difference in LVEF after 6 months, the paired t test was performed. Nonparametric variables were described as medians and interquartile ranges and compared using the Mann–Whitney test. Categorical data were shown as absolute numbers and percentages of the total sample and compared using Fisher’s exact test. Overall survival was calculated using the Kaplan–Meier method, and the log-rank test was used to compare survival curves. A p value < 0.05 was considered statistically significant. To identify variables that were independently predictive of overall mortality, a subsequent multivariate analysis was performed using the Cox regression model, including variables that had a predictive value of p < 0.10 in the univariate analysis of overall survival (log-rank test). Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 20.0 was used to analyze all data.

Results

A total of 422 patients were evaluated for CRT implantation, and 10 of them were excluded due to LVEF greater than 35% before the procedure (Central Illustration). Of the remaining 412 patients, Chagas disease was the most prevalent cause of HF, with 148 patients (36%), followed by ischemic cardiomyopathy, with 65 (15.7%) patients. There was no loss to follow-up for the main outcome, with a mean duration of 59 ± 8 months. There were 104 patients in the upgrade group, 86 (82.7%) who were upgraded from right ventricular pacing and 18 (17.3%) who had a previous implantable cardioverter defibrillator. The baseline demographic characteristics of the upgrade and de novo groups are displayed in Table 1. Chagas cardiomyopathy was more prevalent in patients in the upgrade group (76 [73%] versus 72 [23.3%], p < 0.001), whereas ischemic cardiomyopathy (9 [8.6%] versus 56 [18%], p = 0.008), myocarditis (2 [1.9%] versus 60 [19.5%], p < 0.001), idiopathic (5 [4.8%] versus 48 [15.6%], p = 0.004), and other etiologies (12 [11.7%] versus 78 [23.3%], p = 0.011) were more prevalent in the de novo group. Atrial fibrillation was more common in the upgrade group (36 [34.6%] versus 53 [17.2%], p = 0.006), and LVEF was lower in the de novo group (25% ± 9.0% versus 26% ± 7.1%, p = 0.038). Other demographic, clinical, and HF treatment characteristics were similar in both groups. Only 85 (20%) patients underwent CRT implantation without LBBB (induced or spontaneous). Among patients with Chagas cardiomyopathy, 72 (48.6%) had induced LBBB, 20 (13.5%) had spontaneous LBBB, and 52 (35.1%) had right bundle branch block.

Table 1 General characteristics

	Upgrade group	De novo group	p
	104 (25.3%)	308 (74.7%)	p
Male sex, n (%)	61 (58.6%)	178 (57.8%)	0.878
Age, mean (±SD)	61 (±11)	60 (±12)	0.601
NYHA class II or III, n (%)	93 (89.4%)	274 (89%)	0.685
NYHA class IV, n (%)	11 (10.6%)	34 (11%)	0.677
Hypertension, n (%)	77 (74%)	228 (74%)	0.998
Diabetes, n (%)	38 (36.5%)	99 (32%)	0.420
Atrial fibrillation, n (%)	36 (34.6%)	53 (17.2%)	0.006
Prior myocardial infarction, n (%)	14 (13.4%)	64 (20.8%)	0.075
Prior ischemic stroke, n (%)	22 (21.1%)	51 (16.5%)	0.290
LVEF, mean (±SD)	26 (±6.9)	24 (±6.7)	0.005
LBBB, n (%)	93 (89.4%)	232 (76%)	0.002
Intraventricular block, n (%)	11 (10.6%)	76 (24%)	0.003
QRS ≥ 150 ms, n (%)	64 (61.6%)	190 (61.7%)	0.818
QRS duration, mean (±SD)	150 (±14)	152 (±19)	0.417
CRT-D, n (%)	83 (79.8%)	185 (60%)	<0.001
Glomerular filtration rate, mean (±SD)	63 (±24)	67 (±24)	0.111
MAGGIC score % at 1 year, mean (±SD)	16.4 (±9.8)	16.1 (±8.7)	0.740
Chagas cardiomyopathy, n (%)	76 (73%)	72 (23.3%)	<0.001
Ischemic cardiomyopathy, n (%)	9 (8.6%)	56 (18%)	0.008
Myocarditis, n (%)	2 (1.9%)	60 (19.5%)	<0.001
Idiopathic, n (%)	5 (4.8%)	48 (15.6%)	0.004
Other etiologies	12 (11.7%)	78 (23.3%)	0.011
ACEI, ARB, or ARNI, n (%)	93 (89.4%)	272 (88.3%)	0.754
Beta blocker, n (%)	92 (88.4%)	255 (82.8%)	0.139
Spironolactone, n (%)	85 (81.7%)	252 (81.8%)	0.994
Furosemide, n (%)	87 (83.6%)	243 (78.9%)	0.273
Furosemide, mean dose in mg (±SD)	55 (±51)	59 (±47)	0.253

ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; ARNI: angiotensin receptor-neprilysin inhibitor; CRT-D: cardiac resynchronization therapy combined with cardioverter-defibrillator; LBBB: left bundle branch block; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association; SD: standard deviation.

Paired echocardiographic assessments (baseline and 6-month follow-up) were available in 303 (73.5%) patients. LVEF at 6 months increased after CRT from 25% ± 6.8% to 28% ± 16% (p = 0.02). Subgroup analysis showed that only the de novo group showed improved LVEF on the 6-month echocardiogram, from 25% ± 6.7% to 28% ± 16.3% (p = 0.005), whereas the upgrade group did not show improvement, from 27.5% ± 6.9% to 27.5% ± 15.5% (p = 0.6). Eighteen (4.3%) patients met echocardiographic criteria for super-responders after CRT, 16 (5.1%) in the de novo group and 2 (1.9%) in the upgrade group (p = 0.178). No patients underwent heart transplantation during the study period.

During follow-up, overall mortality occurred in 122 (29.6%) patients. Death was more frequent in patients in the upgrade group compared with those undergoing de novo CRT implantation (37 [35.6%] versus 85 [27.6%], respectively, p < 0.001 by the log-rank test), as illustrated in Figure 1. There were 8 in-hospital deaths, all directly associated with the procedure, 6 in the upgrade group and 2 in the de novo group. In the univariate analysis, baseline LVEF, idiopathic cardiomyopathy, Chagas disease, and CRT upgrade were associated with overall mortality during follow-up. In the multivariate model, only baseline LVEF and CRT upgrade remained independently associated with the outcome (hazard ratio: 0.93 [0.90 to 0.97], p = 0.001 and hazard ratio: 2.90 [1.21 to 7.10], p = 0.002, respectively), as shown in Table 2.

Figure 1 Kaplan–Meier survival curve of patients in the first year after upgrade and de novo cardiac resynchronization therapy implantation.

Table 2 Univariate and multivariate analysis of predictors of death from any cause using the Cox regression model

	Univariate analysis		Multivariate analysis
	HR (95% CI)	p	HR (95% CI)	p
Age, years	1.01 (0.98 – 1.03)	0.594	–	–
Hypertension	0.75 (0.39 – 1.46)	0.403	–	–
NYHA class III or IV	0.85 (0.49 – 1.47)	0.555	–	–
LVEF (%)	0.95 (0.92 – 0.99)	0.017	0.93 (0.90 – 0.97)	0.001
Diabetes	1.03 (0.58 – 1.84)	0.920	–	–
Atrial fibrillation	0.7 (0.34 – 1.16)	0.139	–	–
CRT-D	1.32 (0.75 – 1.63)	0.210	–	–
Intraventricular block	0.94 (0.47 – 1.88)	0.868	–	–
Myocarditis	0.35 (0.11 – 1.08)	0.059	–	–
Idiopathic	0.13 (0.01 – 0.94)	0.007	0.21 (0.11 – 0.98)	0.070
Chagas disease	1.83 (1.40 – 2.40)	<0.001	2.11 (0.91 – 5.32)	0.106
Ischemic cardiomyopathy	0.80 (0.54 – 2.67)	0.649	–	–
Upgrade	2.67 (1.95 – 3.66)	< 0.001	2.90 (1.21 – 7.10)	0.002

CI: confidence interval; CRT-D: cardiac resynchronization therapy with defibrillator; HR: hazard ratio; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association

Discussion

We have described a prospective cohort of patients with HF and indication for CRT, in which Chagas disease was the most frequent cause of cardiomyopathy. There was no loss to follow-up, and the use of evidence-based medical therapies was higher than in the majority of previous clinical trials with CRT.^7,8 Furthermore, the indication for CRT was consistent with guideline-based recommendations, as most patients had LBBB (induced or spontaneous) and QRS ≥ 150 ms.

Patients who underwent upgrade with CRT implantation had similar clinical, echocardiographic, and demographic characteristics compared to the de novo CRT group, differing in relation to etiology, presence of atrial fibrillation, and LVEF. Unlike previous studies comparing de novo versus upgrade CRT, we found no difference in QRS duration between the two groups.^5,9,10

The general population was high risk, with a mean LVEF of 25%, and the majority of patients were in NYHA functional class III or IV. CRT was generally effective in improving systolic performance, with a significant increase in LVEF. This left ventricular remodeling occurred consistently in the de novo group, but not in the upgrade group. This result is in line with a published study that demonstrated higher rates of improvement in patients undergoing de novo CRT compared with those in the upgrade group.⁵

However, we observed high overall mortality, 29.6% at 1-year follow-up, mainly in the CRT upgrade group. In the univariate analysis, Chagas disease, idiopathic etiology, LVEF, and CRT upgrade were directly associated with overall 1-year mortality, whereas CRT upgrade and LVEF were the only variables independently associated with the outcome in the multivariate model. Reduced LVEF is directly related to the severity of HF, and its association with mortality was an expected finding. The elevated mortality rate in the upgrade group is consistent with the study by Vamos et al., which followed 552 CRT implantations, including 177 upgrade procedures, and found a 1.65-fold increase in mortality.⁵ Similarly, the cohort by Beca et al. found a 2.86-fold increase in long-term mortality.¹¹ On the other hand, these data differ from the previously cited meta-analysis and the European CRT survey, which demonstrated that CRT upgrade was associated with a similar risk of all-cause mortality compared with de novo CRT.⁹

A few factors may justify this evidence. First, it has been suggested that CRT upgrade procedures are associated with an increase in perioperative complications. In fact, most in-hospital deaths occurred in the CRT upgrade group and were directly related to the procedure. Our sample size was not sufficient to test this hypothesis. Reoperations are generally more complex and may pose a higher risk of complications, with higher infection rates and longer procedure times related to venous access problems and difficulties in extracting old leads. Data comparing complication rates after upgrade to CRT versus de novo CRT are limited and inconsistent. In a large-scale European CRT survey of 11,088 patients with 2,396 (23.2%) upgrade procedures, overall perioperative complication rates were similar between groups.¹² In contrast, Cheung et al., using the United States national database, found a significantly higher rate of complications in patients with CRT upgrade compared to patients undergoing de novo CRT, with a 2-fold risk of in-hospital mortality.⁶

Another hypothesis is that patients in the upgrade group had more advanced heart disease and more comorbidities, and biventricular pacing may have been indicated too late. In our series, patients in the upgrade group had similar baseline characteristics regarding advanced HF when compared with patients in the de novo group. Finally, especially in this HF population, Chagas disease may play a role in worsened patient survival. The pathophysiological and epidemiological characteristics of Chagas disease per se corroborate the adverse outcomes. Patients with HF due to Chagas cardiomyopathy have worse prognosis compared to other etiologies, with a higher incidence of death due to HF progression and death due to arrhythmias.^13,14 Specifically in patients undergoing CRT, Chagas cardiomyopathy has been consistently demonstrated to have worse prognosis in comparison with other etiologies of HF. Martinelli et al. showed that Chagas disease had a 2-fold increased risk of death in 1 year compared with other dilated cardiomyopathies.¹⁵ Passos et al. also demonstrated worse prognosis in combined events in patients with Chagas cardiomyopathy after CRT.¹⁶

The difference in the percentage of patients with Chagas disease between the groups is due to the fact that intrinsic LBBB is uncommon in this disease. Chagas cardiomyopathy is characterized by a wide variety of conduction abnormalities, notably advanced blocks, and a higher incidence of CRT upgrade is expected in these patients. In fact, in the cohort described by Martinelli et al., there was a 73.9% incidence of induced LBBB in patients with Chagas disease undergoing CRT.¹⁵ In our study, 73% of patients undergoing CRT upgrade had Chagas cardiomyopathy.

To the best of our knowledge, this is the first study to specifically address the impact of CRT upgrade on mortality in a population in which Chagas disease is a prevalent cause of cardiomyopathy. In line with previous publications, Chagas disease was directly associated with an increase in short-term mortality after CRT implantation. However, after multivariate analysis adjusted for possible confounding factors, this worse prognosis was suggested to be due to the higher incidence of CRT upgrade in these patients. Further studies including large cohorts of patients with Chagas cardiomyopathy are needed to confirm this hypothesis. Considering the current scientific evidence, indication for the CRT procedure should be evaluated with great caution in patients with HF secondary to Chagas disease and prior ventricular stimulation.

This study has some limitations. We highlight the single-center design of the study, which may affect its external validity. It was also a non-randomized study that generates hypotheses and is subject to confounding bias.

Conclusion

In this cohort of patients with HF characterized by a high prevalence of Chagas cardiomyopathy, survival outcomes were less favorable among patients who underwent CRT upgrade in comparison with those who received de novo implantation.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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Linde CM, Normand C, Bogale N, Auricchio A, Sterlinski M, Marinskis G, et al. Upgrades from a Previous Device Compared to de Novo Cardiac Resynchronization Therapy in the European Society of Cardiology CRT Survey II. Eur J Heart Fail. 2018;20(10):1457-68. doi: 10.1002/ejhf.1235.

Mady

Cardoso

Barretto

Luz

Bellotti

Pileggi

Survival and Predictors of Survival in Patients with Congestive Heart Failure Due to Chagas’ Cardiomyopathy

Circulation 1994 90 6 3098 3102

10.1161/01.cir.90.6.3098

Mady C, Cardoso RH, Barretto AC, Luz PL, Bellotti G, Pileggi F. Survival and Predictors of Survival in Patients with Congestive Heart Failure Due to Chagas’ Cardiomyopathy. Circulation. 1994;90(6):3098-102. doi: 10.1161/01.cir.90.6.3098.

Oliveira

Filho Viana

Melo

RMV

Faiçal

Torreão

Villar

Chagas Disease is an Independent Risk Factor for Stroke: Baseline Characteristics of a Chagas Disease Cohort

Stroke 2005 36 9 2015 2017

10.1161/01.STR.0000177866.13451.e4

Oliveira-Filho J, Viana LC, Melo RMV, Faiçal F, Torreão JA, Villar FA, et al. Chagas Disease is an Independent Risk Factor for Stroke: Baseline Characteristics of a Chagas Disease Cohort. Stroke. 2005;36(9):2015-7. doi: 10.1161/01.STR.0000177866.13451.e4.

Martinelli

Filho Peixoto

Siqueira

Martins

SAM

Nishioka

SAD

Pedrosa

AAA

A Cohort Study of Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with Chronic Chagas Cardiomyopathy

Europace 2018 20 11 1813 1818

10.1093/europace/eux375

Martinelli M Filho, Peixoto GL, Siqueira SF, Martins SAM, Nishioka SAD, Pedrosa AAA, et al. A Cohort Study of Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with Chronic Chagas Cardiomyopathy. Europace. 2018;20(11):1813-8. doi: 10.1093/europace/eux375.

Passos

LCS

Melo

RMV

Lira

Oliveira

NFC

Trindade

Carvalho

Chagas Disease is Associated with a Poor Outcome at 1-year Follow-up after Cardiac Resynchronization Therapy

Rev Assoc Med Bras (1992) 2019 65 11 1391 1396

10.1590/1806-9282.65.11.1391

Passos LCS, Melo RMV, Lira YM, Oliveira NFC, Trindade T, Carvalho W, et al. Chagas Disease is Associated with a Poor Outcome at 1-year Follow-up after Cardiac Resynchronization Therapy. Rev Assoc Med Bras (1992). 2019;65(11):1391-6. doi: 10.1590/1806-9282.65.11.1391.

10.36660/abchf.20240008

Artigo Original

Terapia de Ressincronização Cardíaca de Novo versus Upgrade em Pacientes com Insuficiência Cardíaca: Estudo de Coorte

0000-0001-7782-4567

Carvalho

William

¹ Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito

0000-0001-7608-1482

Passos

Luíz Carlos Santana

¹ Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Viana

Tainá Teixeira

¹ Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito

0000-0001-7053-6968

Santana

Gustavo Pinheiro

¹ Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo

0000-0003-4846-2813

Barros-Pereira

Jackson Pedro

¹ Obtenção de dados

0000-0003-2441-9626

Tapioca

Fernanda Pinheiro Martin

¹ Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo

0000-0001-5960-2952

Cafezeiro

Caio Rebouças Fonseca

¹ Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1

Salvador

Brasil Hospital Ana Nery, Salvador, BA – Brasil

Correspondência: Caio Rebouças Fonseca Cafezeiro • Hospital Ana Nery – R. Saldanha Marinho, s/n. CEP 40301-155, Caixa D’agua, Salvador, BA – Brasil E-mail: caiocafezeiro@hotmail.com Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

Editor responsável pela revisão:

Luis Beck-da-Silva

Resumo Fundamento:

A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) traz benefícios para pacientes com insuficiência cardíaca (IC) que apresentam bloqueio de ramo esquerdo. No entanto, os benefícios da TRC em pacientes com estimulação cardíaca prévia ainda são incertos.

Objetivo:

Comparar a mortalidade de curto prazo entre o upgrade e a implantação de TRC de novo.

Métodos:

Estudo de coorte prospectiva que incluiu pacientes com IC indicados para TRC com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 35%. A sobrevida global foi avaliada pelo método de Kaplan-Meier, e a análise multivariada foi realizada utilizando o modelo de regressão de Cox.

Resultados:

Foram avaliados 412 pacientes com um acompanhamento médio de 59 ± 8 meses. Destes, 104 pacientes estiveram no grupo upgrade enquanto 308 pacientes foram incluídos grupo de novo. A doença de Chagas foi a causa mais prevalente de IC, com 148 casos (36%). Enquanto o grupo de novo cursou com aumento da FEVE (de 25% ± 6,7% para 28% ± 16,3%, p = 0,005), os pacientes que realizaram upgrade não apresentaram diferença estatística na FEVE aos 6 meses (de 27,5% ± 6,9% para 27,5% ± 15,5%, p = 0,6). A mortalidade global em 1 ano foi de 122 casos (29,6%). Em análise multivariada, apenas FEVE e upgrade de TRC permaneceram independentemente associadas ao desfecho (hazard ratio: 0,93, intervalo de confiança: 0,90 a 0,97, p = 0,001; hazard ratio: 2,90, intervalo de confiança: 1,21 a 7,10, p = 0,002, respectivamente).

Conclusão:

Nesta população de IC, o grupo upgrade foi associado à maior mortalidade em 1 ano quando comparado com o grupo de novo.

Palavras-chave: Doença de Chagas Desfibriladores Implantáveis Insuficiência Cardíaca Cardiomiopatia Chagásica

Introdução

Ensaios clínicos randomizados apoiam a eficácia clínica e a segurança da terapia de ressincronização cardíaca (TRC) em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) moderada ou grave e dissincronia ventricular.^1,2 Diretrizes de sociedades internacionais de cardiologia fornecem recomendações fortes para a TRC, especialmente em pacientes sintomáticos com bloqueio de ramo esquerdo (BRE) e duração de QRS > 150 ms.³ No entanto, questões importantes sobre a aplicação clínica dessa terapia permanecem em populações específicas.

O upgrade para TRC a partir de um marca-passo convencional tornou-se cada vez mais comum em pacientes com IC, uma vez que a estimulação ventricular direita pode agravar a função ventricular esquerda.⁴ Apesar disso, permanecem preocupações a esse respeito, pois essa conduta é respaldada por estudos observacionais de pequeno porte. Nesse sentido, evidências recentes sugerem que a resposta clínica e a sobrevida são prejudicadas nestes pacientes submetidos à upgrade para TRC em comparação com a terapia de novo.^5,6

Assim, o objetivo deste estudo é comparar a mortalidade a curto prazo entre o upgrade e a implantação de TRC de novo em uma população com IC, na qual a doença de Chagas é endêmica.

Métodos População

Este é um estudo de coorte prospectivo realizado entre maio de 2017 e setembro de 2023. Foram incluídos pacientes consecutivos com mais de 18 anos, acompanhados na unidade de IC de um hospital terciário na Bahia, Brasil. A indicação para a TRC foi baseada nos seguintes critérios: pacientes com mais de 18 anos, sob tratamento médico adequado, classificados como classe funcional da New York Heart Association (NYHA) II a IV, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 35% e duração de QRS > 150 ms ou de 120 a 150 ms com BRE. Pacientes com marca-passos ou cardioversores desfibriladores implantáveis previamente implantados que desenvolveram esses critérios, com ou sem necessidade de estimulação ventricular contínua, também foram considerados para a TRC (grupo de upgrade).

Dados demográficos, laboratoriais e ecocardiográficos foram coletados no momento da hospitalização para o procedimento. Todos os pacientes foram hospitalizados eletivamente para o procedimento, e a classe funcional da NYHA foi avaliada no momento da hospitalização. A FEVE foi medida em ecocardiogramas transtorácicos usando o método de Simpson no momento da implantação da TRC e após 6 meses. A fibrilação atrial foi definida no momento do procedimento pelo eletrocardiograma basal. A doença de Chagas foi confirmada por testes sorológicos específicos.

Os pacientes foram excluídos se apresentassem doença inflamatória sistêmica crônica, neoplasia maligna em tratamento ou se recusassem o procedimento ou não tivessem o termo consentimento informado.

Seguimento e desfechos

Os pacientes foram acompanhados por visitas regulares no ambulatório após a alta hospitalar. O ecocardiograma foi realizado após 6 meses do procedimento. A hospitalização por IC foi avaliada durante o acompanhamento. Foram considerados super respondedores os pacientes com FEVE > 50% em 6 meses. Aqueles que não retornaram dentro de 1 ano após a implantação da TRC foram contatados por telefone. A sobrevida foi avaliada do momento da implantação da TRC até a mortalidade por todas as causas.

Comitê de ética

O comitê de ética local aprovou o estudo e todos os procedimentos foram realizados de acordo com a Declaração de Helsinki.

Análise estatística

O teste de Kolmogorov-Smirnov foi usado para verificar a distribuição de variáveis contínuas. Variáveis com distribuição normal foram descritas por médias e desvios-padrão e comparadas pelo teste t de Student não pareado. Para a comparação da diferença média da FEVE após 6 meses, foi realizado o teste t pareado. Variáveis não paramétricas foram descritas como medianas e intervalo interquartil e comparadas pelo teste de Mann-Whitney. Dados categóricos foram apresentados como número absoluto e porcentagem da amostra total, e comparados pelo teste exato de Fisher. A sobrevida global foi calculada pelo método de Kaplan-Meier, e o teste log-rank foi usado para comparar as curvas de sobrevida. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Para identificar as variáveis que são independentemente preditivas da mortalidade global, foi realizada uma análise multivariada subsequente usando o modelo de regressão de Cox, incluindo variáveis que tiveram valor preditivo de p < 0,10 na análise univariada de sobrevida global (teste log-rank). O pacote estatístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 20,0 foi utilizado para a análise de todos os dados.

Resultados

Foram avaliados 422 pacientes para a implantação da TRC e 10 deles foram excluídos devido a uma FEVE superior a 35% antes do procedimento (Figura Central). Dos 412 pacientes restantes, a doença de Chagas foi a causa mais prevalente de IC, com 148 pacientes (36%), seguida pela cardiomiopatia isquêmica, com 65 (15,7%) pacientes. Não houve perda de seguimento para o desfecho principal, com uma duração média de 59 ± 8 meses. O grupo upgrade incluiu 104 pacientes, sendo 86 (82,7%) com upgrade a partir de estimulação ventricular direita e 18 (17,3%) que tinham um cardioversor desfibrilador implantável previamente. As características demográficas basais dos grupos de upgrade e de novo estão apresentadas na Tabela 1. A cardiomiopatia chagásica foi mais prevalente nos pacientes do grupo upgrade (76 [73%] versus 72 [23,3%], p < 0,001), enquanto a cardiomiopatia isquêmica (9 [8,6%] versus 56 [18%], p = 0,008), a miocardite (2 [1,9%] versus 60 [19,5%], p < 0,001), a idiopática (5 [4,8%] versus 48 [15,6%], p = 0,004), e outras etiologias (12 [11,7%] versus 78 [23,3%], p = 0,011), foram mais prevalentes no grupo de novo. A fibrilação atrial foi mais comum no grupo upgrade (36 [34,6%] versus 53 [17,2%], p = 0,006) e a FEVE foi menor no grupo de novo (25% ± 9,0% versus 26% ± 7,1%, p = 0,038). Outras características demográficas, clínicas e de tratamento para IC foram semelhantes em ambos os grupos. Apenas 85 (20%) pacientes foram submetidos à implantação da TRC sem BRE (induzido ou espontâneo). Entre os pacientes com cardiomiopatia chagásica, 72 (48,6%) tinham BRE induzido, 20 (13,5%) tinham BRE espontâneo e 52 (35,1%) tinham um bloqueio de ramo direito.

Tabela 1 Características gerais

	Grupo upgrade	Grupo de novo	p
	104 (25,3%)	308 (74,7%)	p
Sexo masculino, n (%)	61 (58,6%)	178 (57,8%)	0,878
Idade, média (±SD)	61 (±11)	60 (±12)	0,601
NYHA classe II ou III, n (%)	93 (89,4%)	274 (89%)	0,685
NYHA classe IV, n (%)	11 (10,6%)	34 (11%)	0,677
Hipertensão, n (%)	77 (74%)	228 (74%)	0,998
Diabetes, n (%)	38 (36,5%)	99 (32%)	0,420
Fibrilação atrial, n (%)	36 (34,6%)	53 (17,2%)	0,006
Infarto miocárdico prévio, n (%)	14 (13,4%)	64 (20,8%)	0,075
AVCi prévio, n (%)	22 (21,1%)	51 (16,5%)	0,290
FEVE, média (±SD)	26 (±6,9)	24 (±6,7)	0,005
BRE, n (%)	93 (89,4%)	232 (76%)	0,002
Bloqueio intraventricular, n (%)	11 (10,6%)	76 (24%)	0,003
QRS ≥ 150 ms, n (%)	64 (61,6%)	190 (61,7%)	0,818
Duração QRS, média (±SD)	150 (±14)	152 (±19)	0,417
TRC-D, n (%)	83 (79,8%)	185 (60%)	<0,001
Taxa de filtração glomerular, média (±SD)	63 (±24)	67 (±24)	0,111
Escore MAGGIC % em 1 ano, média (±SD)	16,4 (±9,8)	16,1 (±8,7)	0,740
Cardiomiopatia chagásica, n (%)	76 (73%)	72 (23,3%)	<0,001
Cardiomiopatia isquêmica, n (%)	9 (8,6%)	56 (18%)	0,008
Miocardite, n (%)	2 (1,9%)	60 (19,5%)	<0,001
Idiopática, n (%)	5 (4,8%)	48 (15,6%)	0,004
Outras etiologias	12 (11,7%)	78 (23,3%)	0,011
iECA, BRA ou INRA, n (%)	93 (89,4%)	272 (88,3%)	0,754
Betabloqueador, n (%)	92 (88,4%)	255 (82,8%)	0,139
Espironolactona, n (%)	85 (81,7%)	252 (81,8%)	0,994
Furosemida, n (%)	87 (83,6%)	243 (78,9%)	0,273
Furosemida, média de dose mg (±SD)	55 (±51)	59 (±47)	0,253

AVCi: acidente vascular isquêmico; BRA: bloqueador de receptor de angiotensina; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; iECA: inibidores da enzima de conversão de angiotensina; INRA: inibidor do receptor de neprilisina e angiotensina; NYHA: New York Heart Association; SD: standard deviation; TRC-D: terapia de ressincronização cardíaca combinada com cardiodesfibrilador.

Avaliações ecocardiográficas pareadas (basal e 6 meses de seguimento) estavam disponíveis em 303 (73,5%) pacientes. A FEVE aos 6 meses aumentou após a TRC: de 25% ± 6,8% para 28% ± 16% (p = 0,02). A análise de subgrupo mostrou que apenas o grupo de novo melhorou a FEVE no ecocardiograma de 6 meses, de 25% ± 6,7% para 28% ± 16,3% (p = 0,005), mas não o grupo upgrade, de 27,5% ± 6,9% para 27,5% ± 15,5% (p = 0,6). Dezoito (4,3%) pacientes apresentaram critérios ecocardiográficos de super respondedores após a TRC, 16 (5,1%) no grupo de novo e 2 (1,9%) no grupo upgrade (p = 0,178). Nenhum paciente foi submetido a transplante cardíaco durante o período do estudo.

No seguimento, a mortalidade global ocorreu em 122 (29,6%) pacientes, com morte mais frequente nos pacientes do grupo upgrade em comparação com a implantação de novo da TRC (37 [35,6%] versus 85 [27,6%], respectivamente, p < 0,001 pelo teste log-rank), conforme ilustrado na Figura 1. Houve 8 mortes intra-hospitalares, todas diretamente associadas ao procedimento, sendo 6 pertencentes ao grupo upgrade e 2 ao grupo de novo. Na análise univariada, FEVE basal, cardiomiopatia idiopática, doença de Chagas e upgrade para TRC foram associadas à mortalidade global no seguimento. No modelo multivariado, apenas FEVE basal e upgrade para TRC permaneceram independentemente associadas ao desfecho (hazard ratio: 0,93 [0,90 a 0,97], p = 0,001 e hazard ratio: 2,90 [1,21 a 7,10], p = 0,002, respectivamente), conforme a Tabela 2.

Figura 1 Curva de sobrevida (Kaplan–Meier) dos pacientes no primeiro ano após implante de TRC <italic>upgrade</italic> e <italic>de novo</italic>.

Tabela 2 Análise univariada e multivariada de preditores de morte de qualquer causa pelo modelo de regressão de Cox

	Análise univariada		Análise multivariada
	HR (95% CI)	p	HR (95% CI)	p
Idade, anos	1,01 (0,98 – 1,03)	0,594	–	–
Hipertensão	0,75 (0,39 – 1,46)	0,403	–	–
NYHA classe III ou IV	0,85 (0,49 – 1,47)	0,555	–	–
FEVE (%)	0,95 (0,92 – 0,99)	0,017	0,93 (0,90 – 0,97)	0,001
Diabetes	1,03 (0,58 – 1,84)	0,920	–	–
Fibrilação atrial	0,7 (0,34 – 1,16)	0,139	–	–
TRC-D	1,32 (0,75 – 1,63)	0,210	–	–
Bloqueio intraventricular	0,94 (0,47 – 1,88)	0,868	–	–
Miocardite	0,35 (0,11 – 1,08)	0,059	–	–
Idiopático	0,13 (0,01 – 0,94)	0,007	0,21 (0,11 – 0,98)	0,070
Doença de Chagas	1,83 (1,40 – 2,40)	<0,001	2,11 (0,91 – 5,32)	0,106
Cardiomiopatia isquêmica	0,80 (0,54 – 2,67)	0,649	–	–
Upgrade	2,67 (1,95 – 3,66)	< 0,001	2,90 (1,21 – 7,10)	0,002

CI: intervalo de confiança; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HR: hazard ratio; NYHA: New York Heart Association; TRC-D: terapia de ressincronização cardíaca com desfibrilador.

Discussão

Apresentamos uma coorte prospectiva de pacientes com IC e indicação para TRC, na qual a doença de Chagas foi a causa mais frequente de cardiomiopatia. Não houve perda de seguimento, e o uso de terapias médicas baseadas em evidências foi superior à maioria dos ensaios clínicos anteriores com TRC.^7,8 Além disso, a indicação para TRC foi consistente com recomendações baseadas em diretrizes, sendo que a maioria dos pacientes apresentava BRE (induzido ou espontâneo) e QRS ≥ 150 ms.

Os pacientes submetidos ao upgrade com implantação da TRC apresentaram características clínicas, ecocardiográficas e demográficas semelhantes em comparação com a população de TRC de novo, diferindo quanto à etiologia, presença de fibrilação atrial e FEVE. Ao contrário de estudos anteriores que compararam TRC de novo versus upgrade, não encontramos diferença em relação à duração do QRS entre os dois grupos.^5,9,10

A população geral era de alto risco, com FEVE média de 25% e a maioria dos pacientes na classe funcional III ou IV da NYHA. Em geral, a TRC foi eficaz na melhoria do desempenho sistólico com um aumento significativo na FEVE. Este remodelamento ventricular esquerdo ocorreu consistentemente no grupo de novo, mas não no grupo de upgrade. Este resultado está em linha com um estudo publicado que demonstrou maiores taxas de melhora em pacientes submetidos à TRC de novo em comparação com os do grupo upgrade.⁵

No entanto, observamos uma alta mortalidade global, 29,6%, no seguimento de 1 ano, principalmente no grupo de upgrade para TRC. Na análise univariada, a doença de Chagas, a etiologia idiopática, a FEVE e o upgrade para TRC foram diretamente associadas à mortalidade global em 1 ano, enquanto, no modelo multivariado, apenas o upgrade para TRC e a FEVE foram variáveis associadas independentemente ao desfecho. Uma FEVE reduzida está diretamente relacionada à gravidade da IC, e a sua associação com a mortalidade já era um achado esperado. A taxa de mortalidade excessiva no grupo upgrade é consistente com o estudo de Vamos et al., que acompanhou 552 implantes de TRC, incluindo 177 procedimentos de upgrade, e encontrou um aumento de 1,65 vezes na mortalidade.⁵ De forma semelhante, a coorte de Beca et al. encontrou uma taxa de mortalidade a longo prazo aumentada em 2,86 vezes.¹¹ Por outro lado, esses dados diferem da metanálise mencionada anteriormente e da pesquisa europeia sobre TRC, que demonstraram que o upgrade para TRC está associado a um risco semelhante de mortalidade por todas as causas em comparação com a TRC de novo.⁹

Alguns fatores podem justificar essas evidências: primeiramente, foi sugerido que os procedimentos de upgrade para TRC estão associados a um aumento nas complicações perioperatórias. De fato, a maioria das mortes intra-hospitalares ocorreu no grupo de upgrade para TRC e foi diretamente relacionada ao procedimento. O tamanho da nossa amostra não foi suficiente para testar essa hipótese. Geralmente, as reoperações são mais complexas e podem acarretar um risco maior de complicações, com taxas de infecção mais altas e tempos de procedimento mais longos, relacionadas a problemas de acesso venoso e dificuldades na extração de eletrodos antigos. Os dados que comparam as taxas de complicações após o upgrade para TRC versus TRC de novo são limitados e inconsistentes. Em uma grande pesquisa europeia de TRC com 11.088 pacientes e 2.396 (23,2%) procedimentos de upgrade, as taxas gerais de complicações perioperatórias foram semelhantes entre os grupos.¹² Em contraste, Cheung et al., utilizando o banco de dados nacional dos Estados Unidos, identificaram uma taxa significativamente maior de complicações em pacientes com upgrade para TRC em comparação com pacientes com TRC de novo, com 2 vezes o risco de mortalidade intra-hospitalar.⁶

Outra hipótese é que os pacientes no grupo upgrade tinham doença cardíaca mais avançada e mais comorbidades, e a estimulação biventricular pode ter sido indicada tarde demais. Em nossa série, os pacientes do grupo upgrade tinham características basais semelhantes de IC avançada em comparação com os pacientes de novo. Finalmente, especialmente nessa população de IC, a doença de Chagas pode desempenhar um papel na piora da sobrevida dos pacientes. As características fisiopatológicas e epidemiológicas da doença de Chagas em si corroboram para os resultados adversos. Pacientes com IC devido à cardiomiopatia chagásica possuem um prognóstico pior em comparação com outras etiologias, com uma incidência mais alta de morte por progressão da IC e morte por arritmias.^13,14 Especificamente em pacientes submetidos à TRC, foi consistentemente demonstrado que a cardiomiopatia chagásica tem um prognóstico pior em comparação com outras etiologias de IC. Martinelli et al. mostraram que a doença de Chagas tinha um risco de morte 2 vezes maior em um 1 em comparação com outras cardiomiopatias dilatadas.¹⁵ Da mesma forma, Passos et al. também demonstraram um pior prognóstico em eventos combinados em pacientes com cardiomiopatia chagásica após a TRC.¹⁶

A diferença no percentual de pacientes com doença de Chagas entre os grupos se deve ao fato que o BRE intrínseco nesta doença é incomum. A cardiomiopatia chagásica se caracteriza por uma ampla variedade de anormalidades na condução, notadamente bloqueios avançados, esperando-se uma maior incidência de implantação de upgrade para TRC nesses pacientes. De fato, na coorte apresentada por Martinelli et al. houve uma incidência de 73,9% de BRE induzido em pacientes com doença de Chagas submetidos à TRC.¹⁵ Em nosso estudo, 73% dos pacientes submetidos à TRC atualizada tinham cardiomiopatia chagásica.

Este é o primeiro estudo que conhecemos a abordar especificamente o impacto do upgrade para TRC na mortalidade em uma população em que a doença de Chagas é uma causa prevalente de cardiomiopatia. Em linha com publicações anteriores, a doença de Chagas foi diretamente associada a um aumento na mortalidade a curto prazo após a implantação da TRC. No entanto, após análise multivariada ajustada para possíveis fatores de confusão, sugere-se que esse pior prognóstico se deve à maior incidência de upgrade para TRC nesses pacientes. Estudos com grandes coortes de pacientes com cardiomiopatia chagásica são necessários para confirmar essa hipótese. Considerando as evidências científicas atuais, pacientes com IC secundária à doença de Chagas e estimulação ventricular prévia devem ter a indicação para o procedimento de TRC avaliada com grande cautela.

Este estudo apresenta algumas limitações. Destacamos o desenho unicêntrico do estudo, o que pode afetar sua validade externa. Além disso, é um estudo não randomizado que gera hipóteses e está sujeito a viés de confusão.

Conclusão

Nesta coorte de pacientes com IC, caracterizada por uma alta prevalência de cardiomiopatia chagásica, os resultados de sobrevida foram menos favoráveis entre os pacientes submetidos ao upgrade para TRC em comparação com aqueles que receberam implantes de novo.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.