Em vários países, se tornou nítido o envelhecimento populacional, sobretudo, devido à diminuição da taxa de fecundidade e ao aumento da expectativa de vida.¹ Tal panorama repercutiu de forma significativa na saúde da população, tendo em vista que os idosos frequentemente retratam uma maior carga global de doenças.² Dessa forma, se pôde notar uma ascensão das doenças cardiovasculares (DCVs) e dos cânceres (CAs), destacando-se no contexto das doenças crônicas não transmissíveis.³

Simultaneamente, se verificou uma evolução nas ciências médicas, o que implicou em um declínio nas taxas de mortalidade das condições supracitadas.^4,5 Diante disso, foi observado, por exemplo, um aumento na sobrevida dos pacientes oncológicos (POs), os quais passaram a ser acometidos com maior frequência por DCVs.⁶ Nesse cenário, tais distúrbios realçaram a existência de relações fisiopatológicas inexploradas, as quais fundamentaram a elaboração de novos trabalhos científicos.

Logo, foi possível reconhecer que as doenças elucidadas interagem, principalmente, em razão de fatores de risco compartilhados, do impacto da malignidade no sistema cardiovascular e da cardiotoxicidade das terapias oncológicas (TOs).⁷ Nessa realidade, se projetou a cardio-oncologia, isto é, um campo multidisciplinar focado em compreender os mecanismos cardiotóxicos; prevenir, detectar e manejar as repercussões cardiovasculares; e potencializar as intervenções terapêuticas.⁸

No entanto, se faz importante ressaltar que ainda há uma lacuna significativa de produções científicas na esfera cardio-oncológica em comparação às demais especialidades médicas. Isso decorre, em grande parte, do atraso no desenvolvimento de estudos voltados à temática, o que pode ser exemplificado pela circunstância de que o primeiro relato de DCV associada à TO foi publicado apenas em 1967.⁹

Diante das informações apresentadas, foi estabelecida a pesquisa em explanação, com a finalidade de ampliar e difundir os conhecimentos vinculados ao domínio cardio-oncológico, especificamente, por meio da investigação das DCVs que acometeram os POs de um Hospital Terciário da Macrorregião Norte do Rio Grande do Sul.

Trata-se de um estudo de coorte retrospectiva realizado no Hospital de Clínicas de Passo Fundo, no Rio Grande do Sul, entre agosto de 2022 e julho de 2023, com o objetivo de analisar e descrever as DCVs desenvolvidas antes e após o diagnóstico do CA pelos POs atendidos entre janeiro de 2011 e dezembro de 2020.

No intervalo em questão, se identificou uma totalidade de 5392 POs. Diante disso, se tornou imperativo determinar o tamanho amostral adequado para a pesquisa. Desse modo, foi empregado o software OpenEpi v3.01 (distribuição livre), considerando uma taxa de DCVs na população de 20%, um erro amostral de 5% e um intervalo de confiança de 95%, o que resultou em um conjunto de 246 POs, o qual foi ajustado para 250 POs em função da possibilidade de perda de informações.

Paralelamente, se definiu uma amostragem probabilística simples e, por meio do software LibreOffice Calc v7.6.0 (distribuição livre), foi aplicado um algoritmo de seleção aleatória no contingente amostral, o que culminou em uma lista ordenada de 500 POs. Logo, se instaurou uma coleta por meio da análise dos prontuários, visando atingir a amostra de 250 POs distribuídos aleatoriamente no intervalo de 10 anos.

Faz-se relevante enfatizar que foram incluídos indivíduos de ambos os sexos e de todas as faixas etárias que receberam o diagnóstico de, pelo menos, um tipo de CA, em conformidade com as Classes C00-C96 do Capítulo II da 10ª Revisão da Classificação Internacional de Doenças. Nesse contexto, se realça que a exclusão foi direcionada àqueles que exibiam históricos incompletos e/ou diagnósticos incorretos.

Diante dos prontuários, se priorizou a extração das variáveis: sexo (feminino ou masculino); idade (< 60 anos ou ≥ 60 anos); cor de pele (branca ou não bran­ca); macrorregião (norte ou não norte); tabagismo (tabagista ou não tabagista); co­morbidades (cardiovasculares, metabólicas e pulmona­res); CAs (nomenclatura, estadiamento, seguimento e desfecho); exposição às TOs (modalidade, protocolo e datas de início e término); e incidência de DCVs (descrição e data de diagnóstico).

Sequencialmente, as informações obtidas foram duplamente digitadas e pro­ces­sa­das no software EpiData v3.1 (distribuição livre) e, após isso, foi conduzida a análise estatística no software PSPP v2.0.0 (distribuição livre). Logo, se buscou caracterizar os POs, a partir das frequências absolutas e relativas das variáveis qualitativas e das medidas de dispersão e de tendência central das variáveis quantitativas; detalhar as DCVs, por meio das taxas de prevalência e de incidência; e identificar os fatores associados às DCVs, através do Teste Qui-Quadrado de Pearson e do Tes­te Exato de Fischer, abordando um nível de significância de 5%.

Em última instância, vale ressaltar que a produção científica enfatizada constitui um recorte do projeto intitulado de "Prevalência de Neoplasias na População Rural e Fatores Associados", o qual foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade Federal da Fronteira Sul, sendo aprovado pelo Parecer N° 5.180.104, que atende à Resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde.

Fez-se necessária a análise de 397 prontuários para contemplar a amostra de 250 POs. Nesse panorama, realça-se que 147 POs foram removidos de acordo com os critérios de exclusão. Além disso, cabe frisar que 103 POs foram descartados em função da interrupção da coleta após a obtenção do tamanho amostral. Para uma melhor compreensão, tais informações foram integradas e sequenciadas na Figura 1.

Dentre os POs validados, se notou que 55,6% pertenciam ao sexo masculino, 54,0% tinham idades ≥ 60 anos, 96,8% cor de pele branca e 98,8% procediam da macrorregião norte sul-rio-grandense. No tocante aos CAs, se conferiu que 57,6% foram diagnosticados entre 2011 e 2015, enquanto 42,4% foram descobertos entre 2016 e 2020. Nessa circunstância, se verificou o predomínio dos CAs de mama (14,0%), próstata (10,8%), reto (7,6%), rim (6,8%) e pele não melanoma (6,4%).

Na análise exploratória, foi constatado que 119 POs tinham DCVs preexistentes, o que determinou uma prevalência total de 47,6%. Nesse contexto, se observou uma totalidade de 158 DCVs, com destaque para hipertensão arterial sistêmica (HAS; 67,7%), arritmia cardíaca (AC; 6,3%), do­en­ça isquêmica do coração (DIC; 5,7%), insuficiência cardíaca congestiva (ICC; 4,4%) e doença arterial periférica (DAP; 3,2%). É válido apontar que essas DCVs incorporaram, respectivamen­te, prevalências específicas de 42,8%, 4,0%, 3,6%, 2,8% e 2,0%.

De modo geral, as pesquisas consideram a HAS como fator de risco cardiovascular (FRC) em vez de DCV, principalmente, devido à sua natureza crônica. Por conta disso, foi realizada uma análise particular das DCVs excluindo a HAS. Dessa forma, se verificou o acometimento de 42 POs, o que definiu uma prevalência de 16,8%. Convém frisar que se optou pela apresentação das prevalências com e sem HAS, visto que tal distúrbio seria abordado nos diagnósticos posteriores ao CA.

Complementarmente, se pôde verificar que 34 POs desenvolveram DCVs após o CA, definindo uma incidência total de 13,6%. Nesse panorama, se configurou um total de 36 DCVs, das quais se destacaram trombose venosa profunda (TVP; 30,6%), embolia pulmonar (EP; 13,9%), HAS (11,1%), infarto agudo do miocárdio (IAM; 8,3%) e ICC (8,3%). Realça-se que essas DCVs englobaram, de forma respectiva, incidências específicas de 4,4%, 2,0%, 1,6%, 1,2% e 1,2%.

Frente as informações elucidadas, se buscou identificar as características so­cio­demo­gráficas, comportamentais e epidemiológicas dos POs que se relacionaram à incidência de DCVs. Dessa forma, ficou nítida a existência de diferenças estatisticamente significativas quanto ao sexo masculino, ao tabagismo e às comorbidades metabólicas e pulmonares, conforme indicado na Tabela 1.

De maneira adicional, foi estabelecida uma perspectiva temporal, a partir da diferença entre as datas de início da TO e de diagnóstico da DCV, para os 34 POs com DCVs incidentes. Diante disso, se checou que 1 PO demonstrou um intervalo de -2,7 meses, o que indicou uma DCV anterior à TO, a qual foi investigada e revelou, em caráter de exceção, uma patogênese vinculada à metástase pericárdica.

Nesse cenário, concluiu-se que 33 POs desenvolveram DCVs após o início da TO. Logo, se constatou que o tempo até o diagnóstico da DCV foi, em média, de 26,8 meses (±29,2; 0,6-95,3). A partir disso, se visou elucidar as TOs relacionadas à inci­dên­cia de DCVs. Com efeito, se evidenciou significância estatística para a sub­mis­são à radioterapia (RT) e à quimioterapia (QT), o que pode ser verificado na Tabela 2.

Tendo em vista que a QT exibiu um valor de p<0,05, se aprofundou a investigação das drogas exclusivamente quimioterápicas (DEQs), com a finalidade de explorar a associação à incidência de DCVs. Nessa óp­tica, foi possível identificar resul­tados expressivos quanto ao fluorouracil e à oxaliplatina, assim como é demonstrado na Tabela 3. Cabe realçar que tais substâncias representaram 31,3% das DEQs e 23,8% de todas as drogas antineoplásicas (DAs) administradas nessa subamostra de POs.

Por fim, é apropriado ressaltar que, a fim de elucidar a análise em questão, os resultados mais pertinentes foram reorganizados e apresentados na Figura Central.

O estudo em descrição revelou uma prevalência total de DCVs de 47,6% nos POs, o que se mostrou superior às referências científicas. A exemplo disso, Youn et al. e Battisti et al. descreveram, respectivamente, DCVs prévias em 11,3% e 16,2% dos POs.^10,11 Logo, vale pontuar que a discrepância em relação ao resultado obtido advém da inclusão da HAS na análise atual, a qual foi abordada como FRC nos trabalhos elucidados. Diante disso, se enfatizou o cálculo excluindo a HAS, o qual resultou em uma taxa de 16,8%, a qual se aproximou do limite superior do intervalo em questão.

Na investigação em evidência, se notou o predomínio da HAS, com uma prevalência específica de 42,8%. Tal condição foi seguida por AC, DIC, ICC e DAP, as quais manifestaram, respectivamente, taxas de 4,0%, 3,6%, 2,8% e 2,0%.

Em referência à HAS, Paterson et al. descreveram uma prevalência de 31,7% nos POs.¹² Mesmo mostrando um percentual considerável, o valor exibido foi inferior ao obtido na avaliação vigente. Essa diferença pode estar vinculada à predominância de indivíduos com idade ≥ 60 anos na pesquisa atual, visto que tal parâmetro está associado à doença elucidada, especialmente, em função do enrijecimento arterial.¹³

No âmbito da AC, as descrições prévias são limitadas, sendo possível encontrar informações associadas, sobretudo, à fibrilação atrial (FA). Desse modo, realça-se que Hu et al. evidenciaram a FA como doença basal em 2,4% dos POs.¹⁴ Embora seja inviável generalizar a taxa em foco, se pode estabelecer uma visão comparativa, considerando que a FA constitui a AC mais frequente na população em geral.¹⁵ Logo, se nota que o número alcançado não se distancia de forma substancial da literatura.

No que diz respeito à DIC, à ICC e à DAP, convém recapitular os estudos de Youn et al. e Battisti et al., os quais abordaram respectivamente prevalências especí­ficas de 7,4%, 1,9% e 1,5%; e 10,2%, 3,4% e 3,3%.^10,11 Nessa circunstância, se verifica que apenas a DIC não foi contemplada no intervalo definido pelas pesquisas mencionadas, distanciando-se por 3,8% do limite inferior. Isso pode estar vinculado tanto às características da população quanto à metodologia do trabalho em explanação.

De modo adicional, se notou uma incidência total de DCVs de 13,6% nos POs, o que demonstrou ser compatível com a literatura. A título de exemplo, Youn et al. relataram que 15,7% dos POs adquiriram DCVs após o CA, enquanto Keegan et al. evidenciaram tal ocorrência em apenas 2,8% dos POs.^10,16 Contudo, vale frisar que tais pesquisas divergem quanto à faixa etária (20-85 anos vs. 15-39 anos), o que justifica essa variação percentual. Nesse contexto, se realça que o presente estudo incluiu todas as faixas etárias, o que respalda a aproximação à taxa do trabalho de maior abrangência.

Na avaliação em elucidação, se ressaltou o predomínio da TVP, a qual apre­sen­tou uma incidência específica de 4,4%. Tal distúrbio foi seguido por EP, HAS, IAM e ICC que incorporaram, sequencialmente, taxas de 2,0%, 1,6%, 1,2% e 1,2%.

Em relação à TVP e à EP, se destaca que há uma descrição conjunta na literatura, referida como tromboembolismo venoso (TEV). Tal condição é relatada com frequência na cardio-oncologia, pois os CAs compõem um fator de risco independente para TEV.¹⁷ Como evidência disso, se realça o estudo conduzido por Sallah et al. que conferiu a presença de TEV em 7,8% dos POs.¹⁸ Nessa perspectiva, se observa que o resultado adquirido na presente análise se mostra coerente com a produção enfatizada.

No que tange à HAS, Fraeman et al. relataram uma incidência de 32,2% nos POs, considerando um distúrbio de início recente de qualquer natureza. Essa taxa diminuiu à medida que a gravidade aumentou, sendo evidenciado na hipertensão grave e na crise hipertensiva, na devida ordem, 12,4% e 2,8%.¹⁹ Diante disso, se nota que o valor encontrado na pesquisa atual está próximo das condições mais severas, o que implica na formulação de uma hipótese de subdiagnóstico dos quadros leves e moderados, a qual não pode ser confirmada devido às limitações da análise de dados secundários.

Na perspectiva do IAM, torna-se válido salientar o estudo conduzido por Patlolla et al. que verificou CAs atuais e pregressos, de forma respectiva, em 2,5% e 4,6% dos pacientes internados em função dessa DCV.²⁰ Logo, se nota que a incidência de IAM se mostra superior nos indivíduos com CA pregresso, o que pode justificar a inferioridade da taxa obtida na análise vigente, visto que foi realizada em um curto intervalo de tempo, inviabilizando a avaliação das manifestações a longo prazo.

No que se refere à ICC, Youn et al. pontuaram uma incidência de 4,2% nos POs.¹⁰ Com efeito, a pesquisa atual demonstra um resultado consideravelmente inferior, o que pode estar relacionado aos critérios empregados na identificação desse distúrbio nos registros médicos, tendo em vista que as complicações podem ter mas­carado o diagnóstico principal, em particular, nos pacientes que seguiram ao óbito.

Perante a compreensão das DCVs incidentes, se buscou investigar os fatores associados à incidência de DCVs nos POs, o que permitiu identificar diferenças significativas em relação ao sexo masculino (p=0,003), ao tabagismo (p=0,023) e às comorbidades metabólicas (p=0,025) e pulmonares (p=0,047).

Quanto ao sexo masculino, Keegan et al. também relataram uma propensão às DCVs nos POs, porém, assim como relatado em um trecho anterior, tal análise se limitou aos adolescentes e aos adultos jovens.¹⁶ Dessa forma, a pesquisa atual ampliou a perspectiva de comparação ao incluir todas as faixas etárias. Nessa circuns­tância, frisa-se que o resultado elucidado pode estar ligado à tendência de os homens exibirem um maior número de FRCs.²¹ Além disso, há a possibilidade desse fenômeno ocorrer em razão de CAs específicos, como o CA de próstata, no qual se emprega a terapia de privação androgênica que, por sua vez, predispõe o surgimento de DCVs.²²

Com relação ao tabagismo, se verifica na literatura uma forte associação às DCVs. Isso está relacionado tanto às substân­cias do tabaco, como a nicotina que implica a ativação do sistema nervoso simpático, quanto aos subprodutos da combustão dos cigarros, como as partículas oxidantes que resultam em inflamação, ativação plaquetária e disfunção endotelial.²³ Nessa perspectiva, o fator em questão dispõe um cenário propício para as DCVs, o qual é acentuado pelas implicações do CA. Tal realidade foi comprovada por Kenfield et al., que analisaram pacientes com CA de próstata e descreveram que os tabagistas exibiam um maior risco de mortalidade por DCVs.²⁴

No tocante às comorbidades metabólicas e pulmonares, se realça que os trabalhos científicos sinalizam um panorama de repercussões compartilhadas, como inflamação de baixo grau, estresse oxidativo e disfunção endotelial, as quais contribuem incisivamente para o desenvolvimento de DCVs.^25–27 Nessa perspectiva, se torna relevante destacar, por exemplo, a pesquisa conduzida por Oh et al., na qual se observou que os sobreviventes ao CA com diabetes evidenciavam um maior risco de DCVs incidentes, o que reforça os achados da análise em elucidação.²⁸

Na avaliação da exposição atual à TO, não foi observada uma associação expressiva em relação à incidência de DCVs (p=0,225). Logo, foi realizada uma nova análise segmentando as modalidades terapêuticas, o que possibilitou conferir signifi­cância esta­tís­tica quanto à RT (p=0,015) e à QT (p=0,011). Tais resultados são corroborados pelas produções cardio-oncológicas, como a pesquisa dirigida por Mulrooney et al., a qual revelou que a exposição à radiação cardíaca e às antraciclinas aumentou, de forma substancial, o risco relativo de DCVs nos sobreviventes ao CA.²⁹

No cenário em questão, se verifica que as TOs favorecem às DCVs, sobretudo em razão da cardiotoxicidade, ou seja, da capacidade de promover efeitos deletérios no sistema cardiovascular.³⁰ Dessa forma, é possível notar distúrbios nos vasos sanguíneos e no coração que, eventualmente, progridem à disfunção ventricular e à insuficiência cardíaca.³¹ Nessa lógica, as DAs são abordadas com maior frequência, devido à variedade de repercussões clínicas, não se limitando apenas às antraciclinas.³²

Frente a compreensão da cardiotoxicidade, se buscou avaliar as DAs administradas nos POs com DCVs incidentes. Nessa lógica, se enfatizou a investigação das DEQs, visto que os resultados foram significativos para QT. Desse modo, se observou relevância estatística quanto ao fluorouracil (p=0,025) e à oxaliplatina (p=0,033).

O fluorouracil é um antimetabólito que exerce ação citotóxica nos CAs, sobretudo por meio da inibição da timidilato sintase, a qual atua na formação da timidina que, por sua vez, é vital na síntese de ácido desoxirribonucleico (DNA).³³ Todavia, há uma relação direta com as DCVs, a qual foi pontuada, a título de exemplo, no estudo conduzido por Peng et al., que revelou a presença de manifestações cardiotóxicas, como DIC e AC, em 25,0% dos POs que utilizaram a substância em explanação.³⁴

Por outro lado, a oxaliplatina é um agente alquilante cuja atividade está associada, principalmente, à formação de ligações cruzadas nas cadeias de polinucleotídeos, o que resulta na interrupção da replicação de DNA e, por conseguinte, na destruição dos CAs.³⁵ No contexto das drogas à base de platina, a oxaliplatina é ligada de forma predominante à neurotoxici­da­de, associando-se com menor frequência à toxicidade cardiovascular.³⁶ Entretanto, se destaca que tal substância é comumente combinada ao fluorouracil e ao ácido folínico, em particular, nos pacientes com CA colorretal, o que pode ter induzido um resultado equívoco na análise em evidência.³⁷

Cumpre salientar ainda que as antraciclinas, representadas essencialmente pela doxorrubicina, não exibiram diferenças substanciais na pesquisa atual (p=0,506). Isso pode estar relacionado ao fato de que a investigação da cardiotoxicidade dessas DAs fundamentou o desenvolvimento da cardio-oncologia.⁹ Dessa for­ma, tais mecanismos cardiotóxicos foram compreendidos precocemente, o que permitiu a formulação e a disseminação de estratégias preventivas, as quais propiciaram um menor impacto cardiovascular, conforme evidenciado nos resultados supracitados.

Com base nas informações registradas, se torna perceptível a complexidade de prevenir, detectar e manejar as DCVs nos POs, uma vez que há uma etiologia de natureza multifatorial que abrange tanto as características individuais quanto as particularidades terapêuticas. Nesse contexto, se faz vital a implementação do monitoramento cardiovascular, principalmente, após a submissão às TOs, visto que a identificação das DCVs em fases reversíveis pode favorecer o prognóstico dos POs.

Por fim, é importante ressaltar que a pesquisa em evidência foi conduzida a partir de prontuários e, portanto, está exposta às limitações inerentes à abordagem de dados secundários. Logo, vale enfatizar a possibilidade de ocorrência de vieses de seleção e de informação, pois tais documentos podem conter registros incompletos e, além disso, incorporar a interpretação subjetiva dos colaboradores encarregados de preenchê-los. Apesar disso, os dados foram avaliados de forma minuciosa, visando seguir rigorosamente todos os critérios estipulados no delineamento metodológico.

De modo geral, o estudo revelou uma relação significativa entre os CAs e as DCVs, ressaltando uma maior incidência associada, após o diagnóstico do CA, ao sexo masculino, ao tabagismo e às comorbidades metabólicas e pulmonares; e, após a submissão à TO, à RT e à QT, em particular, ao fluorouracil e à oxaliplatina. Dessa forma, se fez nítida a relevância de intensificar a sinergia entre cardiologistas e on­co­logistas na perspectiva do combate ao CA, especialmente, levando em consideração a possibilidade de mitigar os efeitos deletérios no sistema cardiovascular.