abchf abchf ABC Heart Fail Cardiomyop ABC Heart Fail Cardiomyop 2764-3107 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 10.36660/abchf.20230049 Brief Communication Evidence Based Treatment of Heart Failure: Challenges of Drug Access 0000-0002-5222-233XEinsfeldLidiaConception and design of the research and Writing of the manuscriptAcquisition of dataAnalysis and interpretation of the dataCritical revision of the manuscript for important intellectual contentStatistical analysis10000-0002-8171-2688PilgerDiogoAcquisition of dataAnalysis and interpretation of the dataCritical revision of the manuscript for important intellectual content20000-0002-2233-0081RomanCassielaAcquisition of dataAnalysis and interpretation of the dataCritical revision of the manuscript for important intellectual contentStatistical analysis3 Hospital de Clínicas de Porto AlegrePorto AlegreRSBrazilHospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Universidade Federal do Rio Grande do SulFaculdade de FarmáciaPorto AlegreRSBrazilUniversidade Federal do Rio Grande do Sul - Faculdade de Farmácia, Porto Alegre, RS – Brazil Universidade Federal de Santa MariaSanta MariaRSBrazilUniversidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS – Brazil Mailing Address: Lidia Einsfeld • Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Ramiro Barcelos, 2350 Bloco A sala 935. Postal Code 90035-903, Porto Alegre, RS - Brazil E-mail: l.einsfeld@gmail.com, leinsfeld@hcpa.edu.br

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 29 11 2023 11 2023 3 3 e20230049 160620231907202331072023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract

Heart failure (HF) is a complex clinical syndrome with high prevalence, significant morbi-mortality and is the leading cause of hospital admissions of Brazilian patients over 65 years of age. Drug therapy plays a key role in the care of HF patients, aimed to control symptoms, improve functional classification, reduce hospital readmissions and HF-related mortality rates. Despite the evidence of drug therapy proven benefits in HF, their access through the Unified Health System (Sistema Único de Saúde, SUS) remains unexplored. The present study aims to analyze the dynamics of access to HF therapy, based on the list of drugs made available by the SUS through a descriptive and documental methodology. Data were collected from the Municipal Lists of Essential Medicines in a metropolitan region in southern Brazil. Municipalities with a population over 80,000 inhabitants were included, and the respective lists of available drugs were reachable electronically by the health departments themselves. The results showed a partial access to HF treatment via the SUS, especially spironolactone and furosemide, present in 72.7% and 81.8% of the municipalities, respectively. Although drug treatment for HF has proven a high level of evidence, access via SUS represents a challenge to overcome in the continuum of care of patients with heart failure in Brazil

 Heart FailureDrug TherapyAccess to Essential Medicines and Health TechnologiesHealth Services Accessibility Introduction

Heart failure (HF), a complex syndrome with high levels of morbidity and mortality, and is currently the leading cause of hospitalization for people over 65 years of age in Brazil.1 Heart failure is also responsible for approximately 5% of public health funding in the country.2

Drug therapy plays an important role in the process of care of HF patients, aiming to improve not only symptoms control and functional class, but, in particular, HF-related outcomes, such as reduction in hospital readmissions and disease-related mortality rates.2-4Different classes of drugs, used in combination, have demonstrated proven benefits in large clinical trials.5 However, patients’ access to these drugs through the Unified Health System (SUS) remains a challenge.

Thus, the present study aims to analyze the dynamics of access, through SUS, to HF evidence-based drug therapy.

Methods

A descriptive, documental and exploratory study was carried out based on data collected through the Municipal List of Essential Medicines (REMUMEs): a list of drugs selected according to the needs of each city, based on the National List of Essential Medicines (RENAME), from municipalities in a metropolitan area in southern Brazil.

The study included lists from cities with a population over 80,000 inhabitants, made available electronically by the municipal health departments themselves. From the guideline-oriented treatment 2, data were collected, analyzed and described from HF drugs available at each municipality.

Results and Discussion

Twelve cities were included in the study and in one case the list was not available for electronic access, so 11 REMUMEs were analyzed. The 11 lists described the access, via the basic component of pharmaceutical assistance, to essential drugs for 80.86% of the overall metropolitan area population. The results showed a partial access to drug therapy in HF (Central Figure). All municipalities have some type of beta-blocker with proven benefit in HF as part of their list, mostly carvedilol and metoprolol (although in tartrate form) in most cases, as described in Table 1. Published studies use metoprolol succinate for HF treatment, however the use of tartrate shows as an possible alternative due to its vast availability in the SUS; therefore requiring a prescription adaptation.

: Evidence Based Treatment of Heart Failure: Challenges of Drug AccessGraphic representation on HF drugs presence as part of Essential Medicine Lists from metropolitan municipalities in southern Brazil. Source: the authors. Sac/Val: sacubitril/valsartan, access through the specialized component of pharmaceutical assistance according to the criteria of the Brazilian Ministry of Health Guidelines (Heart Failure international code disease I50.0; I50.1; or I50.9, age between 18 and 75 years, NYHA II, BNP > 150 pg/mL or NT-ProBNP > 600 pg/mL, LVEF ≤ 35%, and symptomatic despite optimal clinical treatment; souce: Brazil, 2020); ACEi: angiotensin converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin II receptor blockers; SGLT2i: Sodium Glucose Cotransporter 2 inhibitors. * Patients above 65 years, cardiovascular disease and type 2 diabetes mellito. Source: Brasil, 2023.

– Dosage forms (mg) of heart failure drugs in the lists of essential medicines from municipalities in a southern Brazil metropolitan area
  Popular Pharmacy Program16 Porto Alegre17 Alvorada18 Cachoeirinha19 Canoas 20 Esteio21 Guaíba22 Gravataí23 Novo Hamburgo24 Sapucaia do Sul25 São Leopoldo 26 Viamão27
Beta blockers  
Metoprolol succinate 25 - - 25 50 - - 50 - 50 - - -
Metoprolol tartrate - 100 100 100 100 100 - 100 - - 100 100
Carvedilol - 6,25 6,25 6,25 25 - - 12,5 - 6,25 6,25 25 - 6,25 12,5
Bisoprolol - - - - - - - - - - - -
Mineralocorticoid receptor antagonist
Spironolactone 25 25 25 - - 25 25 25 25 25 - 25
Angiotensin Receptor and Neprilysin Inhibitors (ARNI), Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEi), Angiotensin II Receptor Blockers (ARB II), Nitrate/Hydralazine
Sac/Valsartan - PCDT†
Enalapril 10 10 10 - 10 20 - 10 - 5 10 - 10
Captopril 25 25 25 - 25 - 25 - - - - 25
Losartan 50 50 - - - - 50 - - 50 - 50
Hydralazine - - 25 25 - - - - - - - 25
Isosorbide Dinitrate - 5 5 5 5 5 5 5 5 5 - 5
Isosorbide Mononitrate - 20 40 20 40 40 40 - 40 20 40 20 40
SGLT2 inhibitors
Dapaglifozin 10* PCDT‡
Empaglifozin - - - - - - - - - - - -
Loop diuretic                        
Furosemide 40 40 40 - 40 40 40 40 40 40 - 40
Other
Digoxin - 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Ivabradine - - - - - - - - - - - -

Source: the authors. * Patients above 65 years, cardiovascular disease and type 2 diabetes mellito. Font: Brasil, 2023.16 † Heart Failure international code disease (I50.0; I50.1; I50.9), age between 18 and 75 years, NYHA II, BNP > 150 pg/mL (or NT-ProBNP > 600 pg/mL), LVEF ≤ 35%, and symptomatic (symptoms such as dyspnea, signs of congestion, clinical worsening with recent hospitalizations) despite optimal clinical treatment (usage of maximum tolerated dosages of ACEi or ARB II, beta-blockers, spironolactone and diuretics in case of congestion. Font: Brasil, 2020.14 ‡Non-insulin dependent diabetes mellitus international code disease (E11.2 a E11.9), age ≥ 65 years, without adequate glycemic levels and cardiovascular disease (previous acute myocardial infarction, coronary artery bypass surgery, coronary angioplasty, stable or unstable angina, previous ischemic stroke, previous transient ischemic attack, and LVEF ≤ 35% heart failure). Fonte: Brasil, 2020.16

Beta-blockers prescription is one of the four pillars of HF treatment4 and its main objective is to preserve ventricular function, either through the negative chronotropic effect or the inhibition of cardiomyocyte sympathetic activity. Trials such as US Carvedilol,5 CIBIS II and III,6,7 MERIT-HF8 and COPERNICUS9showed benefits for improving functional class, reducing symptoms progression and hospitalizations, and in beneficial myocardial remodeling, in addition to reducing mortality.

However, it is important to highlight that beta-blockers do not have a class benefit in HF: only a sort of them showed benefits in HF primary endpoints. Atenolol and propranolol are not a therapeutic choice to HF patients; despite their vast availability in the SUS (therefore devoted to Hypertension treatment). In addition, beta-blockers have differences among their cardioselectivity: their selectivity for β1 rather than peripheral β2 receptors differs, which makes it essential to individualize the choice of medication for each patient. Bisoprolol, the most cardioselective beta-blocker in HF, as cited in the guidelines, is not available in any of the REMUME in our study.

Like beta-blockers, spironolactone (only mineralocorticoid antagonist available by SUS) is one of the four pillars of heart failure therapy, with evidence of reducing disease-related mortality and hospitalizations, both observed in RALES10 clinical trials. However, spironolactone is part of only 72.7% of the medication lists from the cities included in the study, which ends up restricting its access, being available to the patients only by the “Popular Pharmacy Program”.

Regarding the third pillar of treatment in HF), the Brazilian Guidelines for Heart Failure,2 aligned with the ESC3 and the HFSA4 treatment guidelines, brings the co-crystal Sacubitril/Valsartan, an angiotensin receptor and neprilysin inhibitors (ARNI), as an evidence 1A (high level of evidence, and strong recommendation) drug in therapy.

Access to Sacubitril/Valsartan, in the dosage forms of 50mg, 100mg and 200mg, is available without payment via SUS through the Brazilian Specialized Component of Pharmaceutical Assistance: the purchase and distribution of this drug is a federal responsibility by the Ministry of Health, according to the Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines (CPTG)11 criteria, and its dispensation is carried out by states and municipalities after evaluating the documentation submitted by patients. Therefore, even if the drug is not part of the municipal drug lists, its distribution is guaranteed by SUS to patients that meet the criteria established in the CPTG guidelines (left ventricular ejection fraction ≥ 35%, BNP > 150 pg/mL or NT-ProBNP > 600 pg/mL, aged between 18 and 75 years, with NYHA functional class of II and/or symptomatic despite optimized clinical drug treatment). If the patient develops drug intolerance, there is no drug availability for dispensing onsite, or the patient do not meet the above, the options continue to be the use of an angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEi), an angiotensin II receptor blockers (ARB II) or the association of nitrate and hydralazine, available by municipalities through primary care units.

Our analysis of the REMUMEs revealed that in four cases, none of ACEi or ARB are available, limiting the patients’ access through the “Popular Pharmacy Program” or the solicitation of Sacubitril/Valsartan via the Specialized Component of Pharmaceutical Assistance.

Lisinopril, ramipril, perindopril, valsartan, candesartan, telmisartan and irbesartan were not found in the municipalities drug lists review, and were excluded from data shown in Table 1.

The last and fourth pillar of the treatment of Heart Failure are the Sodium Glucose Cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i). Recent studies, such as DAPA-HF12 and EMPEROR-REDUCED,13 have shown the benefit of this drug class (previously used for the treatment of type 2 diabetes mellitus) in HF outcomes in patients with and without a diagnosis of diabetes; for both dapagliflozin and empagliflozin. In the SUS, dapagliflozin is included in the CPTG of type 2 diabetes mellitus (DM2) for patients meeting criteria;14 or then through co-payment via the Brazilia “Popular Pharmacy Program”. None of the municipalities in the study had drugs of this class composing their list of essential medicines.

Lastly, and reasonably most remarkable, given the clinical impact of the lack of access to this drug, was the finding that not all cities have furosemide as part of their list of essential drugs. Loop diuretic of choice for outpatient management of congestion and therefore crucial in preventing admissions and emergency visits due to decompensation,15 furosemide is not available in 2 of the municipalities analyzed. Together, they represent 360,000 inhabitants who, if they have HF diagnosis and do not acquire their pharmacotherapy with their own resources, will not have access to the medicine except through the Popular Pharmacy Program.

The main limitation of this study, along with its small size and regionalized focus, is the fact that only the official lists of each municipality were analyzed, and not their real-life availability in primary care centers to dispensation for patients. There is a possibility that, even being part of the list, some of the drugs in question may be missing from municipal stocks. Further studies should be carried out regarding patients’ access to HF drug treatment.

Conclusions

Although drug therapy for HF has proven a high level of evidence from literature, and even with the advent of new therapeutic classes among its options, free access via SUS represents a challenge to overcome in the construction of the HF continuum of care. Studies on pharmacoeconomics and implementation sciences must be carried out to face HF in a country of continental dimensions like Brazil, which is going through an important demographic transition with a growing demand for the triple burden of diseases in its health system. Ensuring access to drug therapy in Heart Failure is also a way of saving funding resources, which are finite, in the health sector.

 References . Albuquerque DC, Neto JD, Bacal F, Rohde LE, Bernardez-Pereira S, Berwanger O, et al. I Brazilian Registry of Heart Failure - Clinical Aspects, Care Quality and Hospitalization Outcomes. Arq Bras Cardiol. 2015;104(6):433-42. doi: 10.5935/abc.20150031.AlbuquerqueDCNetoJDBacalFRohdeLEBernardez-PereiraSBerwangerOet alI Brazilian Registry of Heart Failure - Clinical Aspects, Care Quality and Hospitalization OutcomesArq Bras Cardiol2015104643344210.5935/abc.20150031 . Marcondes-Braga FG, Moura LAZ, Issa VS, Vieira JL, Rohde LE, Simões MV, et al. Emerging Topics Update of the Brazilian Heart Failure Guideline - 2021. Arq Bras Cardiol. 2021;116(6):1174-212. doi: 10.36660/abc.20210367.Marcondes-BragaFGMouraLAZIssaVSVieiraJLRohdeLESimõesMVet alEmerging Topics Update of the Brazilian Heart Failure Guideline - 2021Arq Bras Cardiol202111661174121210.36660/abc.20210367 . Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the Special Contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128.PonikowskiPVoorsAAAnkerSDBuenoHClelandJGFCoatsAJSet al2016 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the Special Contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESCEur Heart J201637272129220010.1093/eurheartj/ehw128 . Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022;145(18):e895-e1032. doi: 10.1161/CIR.0000000000001063.HeidenreichPABozkurtBAguilarDAllenLAByunJJColvinMMet al2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice GuidelinesCirculation202214518e895e103210.1161/CIR.0000000000001063 . Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, et al. The Effect of Carvedilol on Morbidity and Mortality in Patients with Chronic Heart Failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med. 1996;334(21):1349-55. doi: 10.1056/NEJM199605233342101.PackerMBristowMRCohnJNColucciWSFowlerMBGilbertEMet alThe Effect of Carvedilol on Morbidity and Mortality in Patients with Chronic Heart Failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study GroupN Engl J Med1996334211349135510.1056/NEJM199605233342101 . CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): A Randomised Trial. Lancet. 1999;353(9146):9-13. doi: 10.1016/S0140-6736(98)11181-9.CIBIS-II Investigators and CommitteesThe Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): A Randomised TrialLancet1999353914691310.1016/S0140-6736(98)11181-9 . Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B, Erdmann E, Follath F, Krum H, et al. Effect on Survival and Hospitalization of Initiating Treatment for Chronic Heart Failure with Bisoprolol Followed by Enalapril, as Compared with the Opposite Sequence: Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation. 2005;112(16):2426-35. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320.WillenheimerRvan VeldhuisenDJSilkeBErdmannEFollathFKrumHet alEffect on Survival and Hospitalization of Initiating Treatment for Chronic Heart Failure with Bisoprolol Followed by Enalapril, as Compared with the Opposite Sequence: Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) IIICirculation2005112162426243510.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320 . MERIT-HF Study Group. Effect of Metoprolol CR/XL in Chronic Heart Failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999;353(9169):2001-7. doi: 10.1016/S0140-6736(99)04440-2.MERIT-HF Study GroupEffect of Metoprolol CR/XL in Chronic Heart Failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)Lancet199935391692001200710.1016/S0140-6736(99)04440-2 . Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, et al. Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure. N Engl J Med. 2001;344(22):1651-8. doi: 10.1056/NEJM200105313442201.PackerMCoatsAJFowlerMBKatusHAKrumHMohacsiPet alEffect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart FailureN Engl J Med2001344221651165810.1056/NEJM200105313442201 . Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341(10):709-17. doi: 10.1056/NEJM199909023411001.PittBZannadFRemmeWJCodyRCastaigneAPerezAet alThe Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure. Randomized Aldactone Evaluation Study InvestigatorsN Engl J Med19993411070971710.1056/NEJM199909023411001 . Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias. Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida. Brasília: Ministério da Saúde; 2018.BrasilMinistério da SaúdeSecretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos EstratégicosComissão Nacional de Incorporação de TecnologiasDiretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção ReduzidaBrasíliaMinistério da Saúde2018 . McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303.McMurrayJJVSolomonSDInzucchiSEKøberLKosiborodMNMartinezFAet alDapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection FractionN Engl J Med2019381211995200810.1056/NEJMoa1911303 . Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1413-24. doi: 10.1056/NEJMoa2022190.PackerMAnkerSDButlerJFilippatosGPocockSJCarsonPet alCardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart FailureN Engl J Med2020383151413142410.1056/NEJMoa2022190 . Brasil. Ministério da Saúde Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos. Portaria SCTIE/MS nº 54, de 11 de novembro de 2020. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Diabete Melito Tipo 2 [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [cited 2023 Sep 9]. Available from: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt/arquivos/2020/20201113_pcdt_diabete_melito_tipo_2_29_10_2020_final.pdfBrasilMinistério da Saúde Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos EstratégicosPortaria SCTIE/MS nº 54, de 11 de novembro de 2020. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Diabete Melito Tipo 2InternetBrasíliaMinistério da Saúde2020cited 2023 Sep 9https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt/arquivos/2020/20201113_pcdt_diabete_melito_tipo_2_29_10_2020_final.pdf . Piardi DS, Butzke M, Beck-da-Silva L. Diuretics and Clinical Management of Congestion in Heart Failure: A Review. ABC Heart Fail Cardiomyop. 2021;1(1):55-62. doi: 10.36660/abchf.20210009.PiardiDSButzkeMBeck-da-SilvaLDiuretics and Clinical Management of Congestion in Heart Failure: A ReviewABC Heart Fail Cardiomyop202111556210.36660/abchf.20210009 . Brasil. Ministério da Saúde. Programa Farmácia Popular do Brasil. Lista de Medicamentos do Programa Farmácia Popular do Brasil [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2023 [cited 2023 Jun 6]. Available from: https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/sectics/daf/pfpb/codigos-de-barras/lista-de-medicamentos-pfpbBrasilMinistério da SaúdePrograma Farmácia Popular do BrasilLista de Medicamentos do Programa Farmácia Popular do BrasilInternetBrasíliaMinistério da Saúde2023cited 2023 Jun 6https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/sectics/daf/pfpb/codigos-de-barras/lista-de-medicamentos-pfpb . Porto Alegre. Relação Municipal de Medicamentos Essenciais de Porto Alegre - REMUME 2023 [Internet]. Porto Alegre: Prefeitura Municipal; 2023 [cited 2023 Jun 8]. Available from: http://lproweb.procempa.com.br/pmpa/prefpoa/sms/usu_doc/remume_2023.pdfPorto AlegreRelação Municipal de Medicamentos Essenciais de Porto Alegre - REMUME 2023InternetPorto AlegrePrefeitura Municipal2023cited 2023 Jun 8http://lproweb.procempa.com.br/pmpa/prefpoa/sms/usu_doc/remume_2023.pdf . Alvorada. Relação Municipal de Medicamentos Essenciais de Alvorada - REMUME 2023 [Internet]. Alvorada: Prefeitrura Municipal; 2023 [cited 2023 Jun 8]. Available from:: https://alvorada.atende.net/atende.php?rot=1&aca=119&ajax=t&processo=viewFile&ajaxPrevent=1683570214786&file=DBCEED84D0DD6BD7B3195D27213F9BC5B8C4E074&sistema=WPO&classe=UploadMidiaAlvoradaRelação Municipal de Medicamentos Essenciais de Alvorada - REMUME 2023InternetAlvoradaPrefeitrura Municipal2023cited 2023 Jun 8https://alvorada.atende.net/atende.php?rot=1&aca=119&ajax=t&processo=viewFile&ajaxPrevent=1683570214786&file=DBCEED84D0DD6BD7B3195D27213F9BC5B8C4E074&sistema=WPO&classe=UploadMidia . Cachoeirinha. Relação Municipal de Medicamentos Essenciais de Cachoeirinha REMUME [Internet]. Cachoeirinha: Prefeiutura Municipal; 2023 [cited 2023 Jun 8]. Available from: https://famurs.com.br/remume/mun/3632/p/1CachoeirinhaRelação Municipal de Medicamentos Essenciais de Cachoeirinha REMUMEInternetCachoeirinhaPrefeiutura Municipal2023cited 2023 Jun 8https://famurs.com.br/remume/mun/3632/p/1 . Canoas. Relação Municipal de Medicamentos Essenciais de Canoas - REMUME 2018 [Internet]. Canoas: Prefeitura Municipal; 2018 [cited 2023 Jun 8]. Available from: https://www.canoas.rs.gov.br/wp-content/uploads/2021/06/REMUME-2018.pdfCanoasRelação Municipal de Medicamentos Essenciais de Canoas - REMUME 2018InternetCanoasPrefeitura Municipal2018cited 2023 Jun 8https://www.canoas.rs.gov.br/wp-content/uploads/2021/06/REMUME-2018.pdf . Esteio. Relação Municipal de Medicamentos Essenciais de Esteio - REMUME 2023 [Internet]. Esteio: Prefeitura Municipal; 2023 [cited 2023 Jun 8]. Available from: https://famurs.com.br/remume/mun/313537/p/1EsteioRelação Municipal de Medicamentos Essenciais de Esteio - REMUME 2023InternetEsteioPrefeitura Municipal2023cited 2023 Jun 8https://famurs.com.br/remume/mun/313537/p/1 . Guaiba. Relação Municipal de Medicamentos Essenciais de Guaíba - REMUME 2021 [Internet]. Guaiba: Prefeitura Municipal; 2021 [cited 2023 Jun 8]. Available from: https://guaiba.atende.net/transparencia/item/atende.php?rot=1&aca=571&ajax=t&processo=viewFile&ajaxPrevent=1685378869143&file=4B8EA341EEF1F646F414D6A995491E4B3A8EC6EC&sistema=WTR&classe=UploadTransparenciaGuaibaRelação Municipal de Medicamentos Essenciais de Guaíba - REMUME 2021InternetGuaibaPrefeitura Municipal2021cited 2023 Jun 8https://guaiba.atende.net/transparencia/item/atende.php?rot=1&aca=571&ajax=t&processo=viewFile&ajaxPrevent=1685378869143&file=4B8EA341EEF1F646F414D6A995491E4B3A8EC6EC&sistema=WTR&classe=UploadTransparencia . Gravataí. Relação Municipal de Medicamentos Essenciais de Gravataí - REMUME 2023 [Internet]. Gravataí: Prefeitura Municipal; 2023 [cited 2023 Jun 8]. Available from: https://guaiba.atende.net/transparencia/item/atende.php?rot=1&aca=571&ajax=t&processo=viewFile&ajaxPrevent=1685378869143&file=4B8EA341EEF1F646F414D6A995491E4B3A8EC6EC&sistema=WTR&classe=UploadTransparenciaGravataíRelação Municipal de Medicamentos Essenciais de Gravataí - REMUME 2023InternetGravataíPrefeitura Municipal2023cited 2023 Jun 8https://guaiba.atende.net/transparencia/item/atende.php?rot=1&aca=571&ajax=t&processo=viewFile&ajaxPrevent=1685378869143&file=4B8EA341EEF1F646F414D6A995491E4B3A8EC6EC&sistema=WTR&classe=UploadTransparencia . Novo Hamburgo. Relação Municipal de Medicamentos Essenciais de Novo Hamburgo - REMUME 2020 [Internet]. Novo hamburgo: Prefeitura Municipal; 2020 [cited 2023 Jun 8]. Available from: https://www.novohamburgo.rs.gov.br/sites/pmnh/files/secretaria_doc/2021/REMUME%202020%20atualizada.pdfNovo HamburgoRelação Municipal de Medicamentos Essenciais de Novo Hamburgo - REMUME 2020InternetNovo hamburgoPrefeitura Municipal2020cited 2023 Jun 8https://www.novohamburgo.rs.gov.br/sites/pmnh/files/secretaria_doc/2021/REMUME%202020%20atualizada.pdf . Sapucaia do Sul. Relação Municipal de Medicamentos Essenciais de Sapucaia do Sul - REMUME 2023 [Internet]. Sapucaia do Sul: Prefeitura Municiapal; 2023 [cited 2023 Jun 8]. Available from: https://famurs.com.br/remume/mun/343230/p/1Sapucaia do SulRelação Municipal de Medicamentos Essenciais de Sapucaia do Sul - REMUME 2023InternetSapucaia do SulPrefeitura Municiapal2023cited 2023 Jun 8https://famurs.com.br/remume/mun/343230/p/1 . São Leopoldo. Relação Municipal de Medicamentos Essenciais de São Leopoldo - REMUME 2023 [Internet]. São Leopoldo: Prefeitura Municipal; 2023 [cited 2023 Jun 8]. Available from: https://famurs.com.br/remume/mun/343230/p/1São LeopoldoRelação Municipal de Medicamentos Essenciais de São Leopoldo - REMUME 2023InternetSão LeopoldoPrefeitura Municipal2023cited 2023 Jun 8https://famurs.com.br/remume/mun/343230/p/1 . Viamão. Relação Municipal de Medicamentos Essenciais de Viamão - REMUME 2022 [Internet]: Viamão: Prefeitura Municipal; 2022 [cited 2023 Jun 8]. Available from: https://www.viamao.rs.gov.br/arquivos/relaCAo_municipal_de_medicamentos_essenciais_de_viamAo_ (1)_11113301.pdfViamãoRelação Municipal de Medicamentos Essenciais de Viamão - REMUME 2022InternetViamãoPrefeitura Municipal2022cited 2023 Jun 8https://www.viamao.rs.gov.br/arquivos/relaCAo_municipal_de_medicamentos_essenciais_de_viamAo_ (1)_11113301.pdf

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 Comunicação Breve Tratamento Medicamentoso em Insuficiência Cardíaca Baseado em Evidências: Desafios do Acesso 0000-0002-5222-233XEinsfeldLidiaConcepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscritoObtenção de dadosAnálise e interpretação dos dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importanteAnálise estatística10000-0002-8171-2688PilgerDiogoObtenção de dadosAnálise e interpretação dos dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante20000-0002-2233-0081RomanCassielaObtenção de dadosAnálise e interpretação dos dadosRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importanteAnálise estatística3 BrazilHospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil BrazilUniversidade Federal do Rio Grande do Sul - Faculdade de Farmácia, Porto Alegre, RS – Brazil BrazilUniversidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS – Brazil Correspondência: Lidia Einsfeld • Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Ramiro Barcelos, 2350 Bloco A sala 935. CEP 90035-903, Porto Alegre, RS - Brasil E-mail: l.einsfeld@gmail.com, leinsfeld@hcpa.edu.br

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 Resumo

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica complexa, de alta prevalência e importante morbimortalidade, e que representa atualmente a principal causa de hospitalização de pacientes acima de 65 anos no Brasil. O tratamento medicamentoso em IC desempenha um papel fundamental no processo de cuidado dos pacientes, com os objetivos de controle dos sintomas, melhora na capacidade funcional, redução de admissões hospitalares e de taxas de mortalidade relacionadas à doença. Apesar do tratamento em IC possuir benefícios comprovados por meio de evidências científicas, o acesso aos medicamentos no Sistema Único de Saúde (SUS) ainda é algo a ser explorado. O presente estudo tem como objetivo analisar a dinâmica de acesso ao tratamento medicamentoso para IC, a partir do elenco de medicamentos disponibilizados pelo SUS, por meio de análise descritiva e documental. Os dados foram coletados de Relações Municipais de Medicamentos Essenciais (REMUMEs) de municípios de uma região metropolitana no sul do Brasil. Foram incluídos na análise dados de municípios com população superior a 80 mil habitantes, e as respectivas listas de medicamentos padronizados foram disponibilizadas por meio eletrônico pelas próprias secretarias municipais de saúde. Os resultados demonstraram acesso parcial à terapia medicamentosa em IC via SUS, em especial espironolactona e furosemida, presentes em 72,7% e 81,8% dos municípios, respectivamente. Embora o tratamento medicamentoso para IC tenha comprovado grau de evidência científica para o seu manejo, o seu acesso à população, via SUS, ainda representa um desafio na construção da Linha de Cuidado em Insuficiência Cardíaca no Brasil.

 Insuficiência CardíacaTratamento FarmacológicoAcesso a Medicamentos Essenciais e Tecnologias em SaúdeAcesso aos Serviços de Saúde Introdução

A insuficiência cardíaca (IC), uma síndrome complexa, que agrega elevados graus de morbidade e mortalidade a seus portadores, é, atualmente, a principal causa de hospitalização de pessoas acima de 65 anos no Brasil.1 Além de ser responsável por, aproximadamente, 5% dos gastos públicos em saúde no país.2

O tratamento medicamentoso desempenha um papel fundamental no processo de cuidado destes pacientes, objetivando a melhora não apenas no controle dos sintomas e na capacidade funcional, mas, em especial, nos desfechos relacionados à IC, como redução de readmissões hospitalares e de taxas de mortalidade relacionadas à doença.2-4Diferentes classes de medicamentos, e particularmente quando utilizadas em associação, demonstraram benefícios comprovados por meio de ensaios clínicos randomizados.5 Contudo, o acesso a esses medicamentos através do Sistema Único de Saúde (SUS) permanece sendo um desafio.

Assim, o presente estudo tem como objetivo analisar a dinâmica de acesso à terapia medicamentosa para o tratamento de IC, baseada em evidências científicas, a partir do elenco de medicamentos disponibilizados pelo SUS.

 Métodos

Realizou-se um estudo descritivo, documental e exploratório a partir de dados coletados por meio das Relações Municipais de Medicamentos Essenciais (REMUMEs), que consiste em uma lista de medicamentos padronizados elaborada de acordo com as necessidades de cada município a partir da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), de municípios de uma região metropolitana no sul do Brasil.

No estudo, foram incluídos municípios com população superior a 80 mil habitantes, e as respectivas relações dos medicamentos padronizados foram disponibilizadas pelas próprias secretarias municipais de saúde por meio eletrônico. A partir do tratamento medicamentoso preconizado para IC,2 os dados coletados foram analisados e descritos conforme a padronização dos medicamentos na relação de cada município.

 Resultados e Discussão

Doze municípios foram incluídos no estudo, e em uma das cidades, a REMUME não estava disponível para acesso eletrônico, de modo que 11 REMUMEs foram analisadas. As 11 listas contemplam o acesso, via componente básico da assistência farmacêutica, à medicamentos essenciais de 80,86% da população total da região metropolitana em questão. Os resultados encontrados demonstraram acesso parcial à terapia medicamentosa em IC (Figura Central). A totalidade dos municípios possui algum tipo de betabloqueador de eficácia comprovada em IC compondo seu elenco, em sua maioria carvedilol e metoprolol, ainda que em sua apresentação tartarato na maioria das vezes, conforme descrito na Tabela 1. Os estudos publicados utilizam succinato de metoprolol para tratamento de IC, no entanto, o uso do tartarato surge como alternativa devido à larga disponibilidade dele no SUS; requerendo, portanto, uma adaptação no momento da sua inserção na terapia.

: Tratamento Medicamentoso em Insuficiência Cardíaca Baseado em Evidências: Desafios do AcessoRepresentação Esquemática da Presença de Medicamentos para Tratamento da Insuficiência Cardíaca nas Relações Municipais de Medicamentos Essenciais de região metropolitana no Sul do Brasil . Fonte: elaborado pelos autores. Sac/Val: sacubitril/valsartana, disponível via Componente Especializado da Assistência Farmacêutica, conforme critérios do Protocolo do Ministério da Saúde (CIDs I50.0; I50.1 ou I50.9, 18 a 75 anos, NYHA II, BNP > 150 pg/mL ou NT-ProBNP > 600 pg/mL, e Fração de ejeção reduzida (FEVE ≤ 35%), e em tratamento otimizado, fonte: Brasil, 2020.); iECA: inibidores da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueadores dos receptores da angiotensina II; NIT/HDLZ: nitrato/hidralazina; ISGLT2: inibidores de cotransportador de sódio e glicose 2. *Pacientes acima de 65 anos, com diagnóstico de DM 2 e Doença Cardiovascular. Fonte: Brasil, 2023.

– Apresentações farmacêuticas (em mg) dos medicamentos para tratamento da insuficiência cardíaca que compõem os elencos das Relações Municipais de Medicamentos Essenciais da região metropolitana no sul do Brasil
  Farmácia Popular16 Porto Alegre17 Alvorada18 Cachoeirinha19 Canoas20 Esteio21 Guaíba22 Gravataí23 Novo Hamburgo24 Sapucaia do Sul 25 São Leopoldo26 Viamão27
Betabloqueadores  
Metoprolol (succinato) 25 - - 25 50 - - 50 - 50 - - -
Metoprolol (tartarato) - 100 100 100 100 100 - 100 - - 100 100
Carvedilol - 6,25 6,25 6,25 25 - - 12,5 - 6,25 6,25 25 - 6,25 12,5
Bisoprolol - - - - - - - - - - - -
Antagonista da Aldosterona
Espironolactona 25 25 25 - - 25 25 25 25 25 - 25
Antagonista do Receptor da Angiotensina-Inibidor da Neprilisina (ARNi), Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (iECA), Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II (ARA II), Nitrato/Hidralazina
Sac/Valsartana - PCDT†
Enalapril 10 10 10 - 10 20 - 10 - 5 10 - 10
Captopril 25 25 25 - 25 - 25 - - - - 25
Losartana 50 50 - - - - 50 - - 50 - 50
Hidralazina - - 25 25 - - - - - - - 25
Isossorbida Dinitrato - 5 5 5 5 5 5 5 5 5 - 5
Isossorbida Mononitrato - 20 40 20 40 40 40 - 40 20 40 20 40
Inibidores da SGLT2
Dapaglifozina 10* PCDT‡
Empaglifozina - - - - - - - - - - - -
Diurético de Alça                      
Furosemida 40 40 40 - 40 40 40 40 40 40 - 40
Outros medicamentos
Digoxina - 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Ivabradina - - - - - - - - - - - -

Fonte: elaborado pelos autores. *Pacientes acima de 65 anos, com diagnóstico de DM 2 e Doença Cardiovascular. Fonte: Brasil, 2023.16 †CID IC (I50.0; I50.1; I50.9), 18 a 75 anos, NYHA II, BNP > 150 pg/mL (ou NT-ProBNP > 600 pg/mL), e Fração de ejeção reduzida (FEVE ≤ 35%), e em tratamento otimizado (uso de doses máximas toleradas dos medicamentos preconizados - IECA ou ARA II, betabloqueadores, espironolactona e doses adequadas de diuréticos em caso de congestão) e sintomáticos (sintomas como dispneia aos esforços, sinais de congestão, piora clínica com internações recentes). Fonte: Brasil, 2020.14 ‡CID Diabetes mellitus não-insulino-dependente (E11.2 a E11.9), idade maior ou superior a 65 anos, sem controle glicêmico adequado e doença cardiovascular estabelecida (Infarto agudo do miocárdio prévio, cirurgia de revascularização do miocárdio prévia, angioplastia prévia das coronárias, angina estável ou instável, acidente vascular cerebral isquêmico prévio, ataque isquêmico transitório prévio e insuficiência cardíaca com fração de ejeção abaixo de 40%). Fonte: Brasil, 2020.16

A utilização de betabloqueadores é um dos quatro pilares para tratamento farmacológico da IC4 e tem como principal objetivo a preservação da função ventricular, seja através do efeito cronotrópico negativo ou da inibição da atividade simpática junto ao cardiomiócito. Os estudos pivotais desta classe de medicamentos (US CARVEDILOL,5 CIBIS II e III,6,7 MERIT-HF,8 COPERNICUS9) demonstraram benefícios na melhora da classe funcional, redução da progressão dos sintomas e internações e no remodelamento do miocárdio, além de redução da mortalidade.

No entanto, é importante destacar que os betabloqueadores não possuem benefício de classe em IC, ou seja, apenas alguns deles mostraram benefícios nos desfechos primários dos pacientes com a doença. Atenolol e propranolol não representam uma escolha terapêutica neste recorte de pacientes; apesar de sua larga disponibilidade no SUS (voltado mais para tratamento de hipertensão arterial sistêmica, portanto). Além disso, betabloqueadores possuem diferenças entre a sua cardiosseletividade, ou seja, sua seletividade quanto aos receptores β1 em detrimento aos receptores β2 periféricos; o que torna essencial a individualização da escolha do medicamento para cada paciente. Bisoprolol, betabloqueador de mais alta cardiosseletividade em IC, citado nas diretrizes, não se encontra disponível em nenhuma das REMUMEs do estudo.

Assim como os betabloqueadores, a espironolactona (único antagonista mineralocorticoide disponível via SUS) compõe um dos quatro pilares da terapia em IC, pois possui evidência ao reduzir mortalidade e hospitalizações por IC e melhora nos sintomas, observada no estudo RALES.10 No entanto, ela compõe apenas 72,7% das listas de medicamentos disponíveis nas cidades incluídas no estudo, o que acaba restringindo o seu acesso pelo paciente através do Programa Farmácia Popular.

Já em relação ao terceiro pilar de tratamento em IC, a Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca,2 em consonância às principais diretrizes internacionais (europeia3 e americana4), traz o co-cristal Sacubitril/Valsartana, antagonista do receptor da angiotensina-inibidor da neprilisina (ARNi) como evidência 1A (alto nível de evidência, e forte grau de recomendação) na terapia medicamentosa.

O acesso ao Sacubitril/Valsartana, nas apresentações de 50mg, 100mg e 200mg, está disponível via SUS através do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica, ou seja: a compra e a distribuição deste medicamento é de responsabilidade do Ministério da Saúde, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT),11 e sua dispensação é realizada por estados e municípios após avaliação da documentação entregue pelos pacientes. Portanto, ainda que o medicamento não faça parte das listas municipais de medicamentos, a sua dispensação é garantida aos usuários do SUS, desde que dentro dos critérios estabelecidos no PCDT (fração de ejeção inferior ou igual a 35%, BNP > 150 pg/mL ou NT-ProBNP > 600 pg/mL, com idade entre 18 e 75 anos, em classe funcional NYHA II e/ou sintomáticos apesar de tratamento clínico otimizado). Em não havendo tolerância ao fármaco, disponibilidade do mesmo para dispensação, ou então aos pacientes que não forem contemplados pelos critérios acima, as opções seguem sendo os inibidores da enzima conversora da angiotensina (iECA), os antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARA II) ou então à associação de nitrato e hidralazina, a serem disponibilizados pelos municípios através da atenção básica.

A análise das REMUMEs realizada em nosso estudo revela que em quatro municípios nenhum iECA e ARA II encontra-se disponível, limitando o acesso dos pacientes ao Programa Farmácia Popular ou à solicitação de Sacubitril/Valsartana via Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

Lisinopril, ramipril, perindopril, valsartana, candesartana, telmisartana e irbesartana não foram encontrados na revisão das listas de medicamentos dos municípios do estudo, e por isso foram suprimidos da Tabela 1.

O último e quarto pilar do tratamento da IC são os Inibidores de Cotransportador de Sódio e Glicose 2 (SGLT2). Estudos recentes, como o DAPA-HF12 e o EMPEROR-REDUCED,13 evidenciaram o benefício desta classe de medicamentos (tradicionalmente já utilizada para tratamento de diabetes melito tipo 2), nos desfechos em IC de pacientes com e sem diagnóstico de DM2; tanto para dapagliflozina quanto empaglifozina. No SUS, a dapagliflozina está contemplada no PCDT de DM2 segundo critério deste protocolo;14 ou então através de copagamento no Programa Farmácia Popular do Brasil. Nenhum dos municípios do estudo apresentou medicamentos dessa classe compondo seu elenco.

Por fim, e talvez mais digno de nota, tendo em vista o impacto clínico da falta de acesso a este medicamento, foi o achado de que nem todos os municípios possuem furosemida como parte da sua lista de medicamentos essenciais. Diurético de alça de escolha para manejo ambulatorial de congestão e, portanto, essencial na prevenção de internações e idas à emergência por descompensação,15a furosemida não se encontra disponível em 2 dos municípios analisados. Juntos, eles representam 360 mil habitantes que, se possuírem IC não adquirirem com recursos próprios sua farmacoterapia, não terão acesso ao medicamento a não ser através do Programa Farmácia Popular.

A principal limitação deste estudo, além do seu tamanho e recorte regionalizado, está no fato de que foram analisadas apenas as listas oficiais de cada município, e não a sua disponibilidade na ponta. Existe a possibilidade de que, mesmo fazendo parte do elenco, alguns dos medicamentos em questão possam estar em falta nos estoques municipais, caso a caso, e maiores estudos em relação ao acesso, pelo usuário, devem ser realizados.

 Conclusões

Embora o tratamento medicamentoso para IC tenha comprovado grau de evidência científica, e mesmo com o advento de novas classes terapêuticas em seu arsenal, o acesso via SUS representa um desafio na construção da Linha de Cuidado ao indivíduo com Insuficiência Cardíaca. Estudos de implementação de tecnologias e de farmacoeconomia, como custo-benefício e custo-efetividade, são oportunidades de melhoria em um país de dimensões continentais como o Brasil, que atravessa uma transição demográfica importante e uma demanda crescente da tripla carga de doenças no seu sistema de saúde. Garantir o acesso à terapia medicamentosa em IC é também um horizonte para preservar recursos, que são finitos, no setor saúde.

 Agradecimentos

Os autores agradecem ao Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (FIPE/HCPA) pelo auxílio na tradução do artigo à língua inglesa.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.