No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There has been remarkable progress in the treatment of heart failure (HF) over the past years. Medications such as angiotensin receptor-neprilysin inhibitors, beta blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), often referred to as the "fantastic four," have been shown to reduce mortality and hospitalization, in addition to improving patients’ quality of life.
The natural history of the disease is characterized by recurrent episodes of decompensation and hospital admission linked to pulmonary and/or systemic congestion. Although diuretics doesn't reduce mortality, they are universally recommended for congestive symptoms relief in all phenotypes of the disease.
Even though normovolemia has been established as a clear therapeutic target and the persistence of congestion is associated with high rates of rehospitalization and mortality after discharge, research indicates that approximately 50% of hospitalized patients are discharged from the hospital with residual congestion.
The mechanisms behind diuretic resistance in acute HF are intricate, mostly centered around renal adaptation with distal nephron hypertrophy and subsequent sodium retention.
To clarify these answers, two clinical trials were published in 2022, seeking to determine whether a combination of different diuretics could offer faster and more effective decongestion.
ADVOR (Acetazolamide in Decompensated Heart Failure with Volume Overload) was a prospective, multicenter, double-blind trial that evaluated the early addition of intravenous acetazolamide to standard loop diuretic therapy in patients with decompensated HF and evident signs of volume overload. Regardless of ejection fraction, this combination of diuretics achieved the primary outcome, defined as successful decongestion within 3 days, without the need for treatment escalation, and reduced clinical signs of overload, such as edema, pleural effusion, and ascites, and it was associated with greater natriuresis and increased urinary output. It is crucial to highlight that there was no significant increase in adverse events, such as metabolic acidosis, worsening renal function, hypokalemia, or hypotension.
On the other hand, the CLOROTIC (Combining loop with thiazide diuretics for decompensated HF) study, which was also multicenter, randomized, and double-blind, evaluated the combination of hydrochlorothiazide and standard loop diuretic therapy in patients hospitalized for acute HF. Patients must have been using oral loop diuretics at doses of 80 to 240 mg for at least 1 month, which was higher than the dose used by patients in the ADVOR study. The main finding was greater weight loss in 72 hours compared to placebo (mean −2.3 kg versus −1.5 kg; p = 0.002), with no improvement in dyspnea reported by the patients.
These studies have made it evident that the combination of different diuretic classes enhances the diuretic effect, providing more effective decongestion in patients hospitalized due to decompensated HF. It is important to highlight that, in both studies, randomization occurred early, within the first 24 hours of admission, convincingly showing an acceptable safety profile. This management differs from common practice, where the combination of a second diuretic is used only as rescue therapy for inadequate response to the initial treatment.
It is, thus, understood that the use of intravenous furosemide may not be sufficient to treat congestion in a scenario of HF decompensation, and the combination of different diuretic classes has a beneficial and safe effect. Nevertheless, questions remain about which combination is most appropriate and whether the initial administration is ideal for all patients who are hospitalized for acute HF.
In our view, the early combination of different diuretic classes can bring benefits; however, individual analysis is essential to decision-making. It is important to highlight that the ADVOR and CLOROTIC studies did not include patients who had never used diuretics or those with daily doses of less than 40 mg of furosemide for at least 1 month before randomization. Accordingly, combination of diuretics should not be the first choice for patients on lower doses of loop diuretics.
The benefits shown in ADVOR did not have a long-term impact on major outcomes such as death and readmission due to HF, although the study was not designed for this purpose. It is important to mention that the patients were not using SGLT2i; therefore, its concomitant use with acetazolamide was not evaluated. However, considering that SGLT2i are responsible for only 5% of sodium uptake in the proximal convoluted tubule, with no significant increase in natriuresis, there is no solid physiological basis to suppose that the effect of acetazolamide would be affected by the presence of SGLT2i, or that there would be any risk associated with the simultaneous use of both agents. We emphasize that acetazolamide should be considered as a diuretic for temporary use in the treatment of volume overload, while SGLT2i are disease-modifying medications intended for chronic use, and they should be started within 3 days after admission for decompensated HF or maintained in the event of prior use.
For patients hospitalized with decompensated HF who are already using high-dose diuretics or patients with evidence of diuretic resistance (reflected by the dosage and duration of diuretic use in the outpatient setting and baseline renal function), it is recommended to administer an initial loading dose of a loop diuretic (at least double the outpatient dose). The diuretic response in these patients must be rapidly assessed, either by urine sodium concentration or by 6-hour urine volume. Patients who do not demonstrate an adequate response may be candidates for earlier introduction of a combination of diuretics, rather than only escalation of the loop diuretic.
Once the choice has been made to combine diuretics, considering the benefits observed with both acetazolamide and hydrochlorothiazide, we believe that an individualized approach will guide the best strategy. A subanalysis of the ADVOR study revealed that, due to the medication's mechanism of action, patients with serum bicarbonate ≥ 27 mmol/L had a more pronounced diuretic and natriuretic response with acetazolamide. In contrast, hydrochlorothiazide was associated with major electrolyte disturbances, such as hyponatremia and hypokalemia, as well as a greater propensity for arterial hypotension; thus, it is not the first choice for patients with these disorders or with hypotension (
In hospitalized patients with decompensated HF who show clear signs of congestion, the primary therapeutic focus is to achieve decongestion quickly and aggressively. Within this context, the addition of acetazolamide or thiazide diuretics to loop diuretics, aiming for sequential action in the nephron, has been shown to be both safe and effective. However, it is imperative to conduct further studies, including patients using SGLT2i, in order to confirm these findings and clarify the best diuretic approach (
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
Não há conflito com o presente artigo
O progresso no tratamento da insuficiência cardíaca (IC) tem sido notável nos últimos anos. Medicamentos como inibidor da neprilisina e do receptor da angiotensina, betabloqueadores, antagonistas do receptor de mineralocorticoide e inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (ISGLT2) — frequentemente referidos como o "quarteto fantástico" — têm demonstrado reduzir a mortalidade e a hospitalização, bem como melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
A história natural da doença é marcada por episódios recorrentes de descompensação e internação hospitalar ligados à congestão pulmonar e/ou sistêmica. Embora os diuréticos não mostrem evidências quanto à redução da mortalidade, são universalmente recomendados para alívio dos sintomas congestivos em todos os fenótipos da doença.
Ainda que a euvolemia seja estabelecida como um claro alvo terapêutico e a persistência da congestão se associe a altas taxas de rehospitalização e mortalidade após a alta, pesquisas indicam que aproximadamente 50% dos pacientes internados são desospitalizados com congestão residual.
Os mecanismos por trás da resistência diurética na IC aguda são intrincados, centrando-se majoritariamente na adaptação renal com hipertrofia do néfron distal e subsequente retenção de sódio.
Para elucidar essas respostas, dois ensaios clínicos foram publicados em 2022, buscando determinar se a combinação de diferentes diuréticos poderia oferecer descongestão mais rápida e potente.
O estudo ADVOR (Acetazolamide in Decompensated Heart Failure with Volume Overload), prospectivo, multicêntrico e duplo-cego avaliou a associação precoce da acetazolamida endovenosa ao tratamento padrão com diuréticos de alça em pacientes com IC descompensada e sinais evidentes de sobrecarga de volume. Independentemente da fração de ejeção, tal associação diurética atingiu seu desfecho primário definido como adequada descongestão em 3 dias sem necessidade de escalonamento do tratamento e com redução de sinais clínicos de sobrecarga, como edema, derrame pleural e ascite, maior natriurese e aumento do volume urinário. É crucial destacar que não houve aumento significativo em eventos adversos, como acidose metabólica, deterioração da função renal, hipocalemia ou hipotensão.
Por outro lado, o estudo CLOROTIC (Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure) também multicêntrico, randomizado e duplo-cego, avaliou a associação da hidroclorotiazida à terapia padrão com diuréticos de alça em pacientes hospitalizados por IC aguda. Os pacientes deveriam estar em uso, há pelo menos 1 mês, de diurético de alça via oral em dose de 80 a 240 mg, dose esta maior que a utilizada pelos pacientes no estudo ADVOR. O principal achado foi maior perda de peso em 72 horas comparado ao placebo (média −2,3 kg versus −1,5 kg; p = 0,002), sem melhora da dispneia relatada pelo paciente.
Através dos estudos citados torna-se evidente que a associação de diferentes classes diuréticas potencializa o efeito diurético propiciando uma descongestão mais efetiva em pacientes internados devido à IC descompensada. É importante ressaltar que em ambos os estudos a randomização ocorreu precocemente dentro das primeiras 24 horas da admissão, mostrando de forma convincente um perfil de segurança aceitável. Este manejo difere da prática comum onde a associação de um segundo diurético é utilizada apenas como terapia de resgate à resposta inadequada ao tratamento inicial.
Entende-se, portanto, que o uso de furosemida endovenosa pode não ser suficiente para o tratamento da congestão em um cenário de descompensação de IC e a associação com diferentes classes diuréticas tem efeito benéfico e seguro. No entanto, as questões sobre qual combinação é a mais adequada e se sua administração inicial é ideal para todos os internados por IC aguda permanecem.
Em nossa visão, a combinação de diferentes classes de diuréticos precocemente pode trazer benefícios, contudo, é essencial uma análise individual na tomada de decisão. É importante ressaltar que os estudos ADVOR e CLOROTIC não incluíram pacientes que nunca usaram diuréticos ou aqueles com doses diárias inferiores a 40 mg de furosemida por, no mínimo, um mês antes da randomização. Dessa forma, a combinação diurética não deveria ser a primeira escolha para pacientes em doses menores de diurético de alça.
Os benefícios evidenciados no ADVOR não tiveram impacto em desfechos maiores como morte e reinternação por IC a longo prazo, embora o estudo não tenha sido desenhado para esse fim. É importante mencionar que os pacientes não estavam em uso de iSGLT2 e, portanto, seu uso concomitante com a acetazolamida não foi avaliado. No entanto, considerando que os iSGLT2 são responsáveis por apenas 5% da captação de sódio no túbulo contorcido proximal, não havendo aumento significativo na natriurese, não há uma base fisiológica sólida para supor que o efeito da acetazolamida seja afetado pela presença de iSGLT2 ou que exista algum risco associado ao uso simultâneo desses dois agentes. Salientamos que a acetazolamida deve ser considerada como um diurético de uso temporário no tratamento da sobrecarga volêmica, enquanto os iSGLT2 são medicamentos modificadores da doença destinados ao uso crônico, devendo ser iniciados dentro de 3 dias após a admissão por IC descompensada ou mantidos em caso de uso prévio.
Para os internados com IC descompensada já em uso de diuréticos em altas doses ou com evidências de resistência diurética — refletida pela dosagem e tempo do diurético em regime ambulatorial e função renal basal —, é recomendado administrar uma dose inicial de ataque de diurético de alça (pelo menos o dobro da dose ambulatorial). A resposta diurética nesses pacientes deve ser avaliada rapidamente, seja pela concentração de sódio na urina ou pelo volume urinário em 6 horas. Aqueles que não demonstram resposta adequada podem ser candidatos a uma introdução antecipada de combinação diurética ao invés de apenas o escalonamento do diurético de alça.
Uma vez optado pela associação diurética e considerando os benefícios observados tanto com acetazolamida quanto hidroclorotiazida, acreditamos que nova individualização direciona à melhor estratégia. Uma subanálise do estudo ADVOR revelou que, devido ao mecanismo de ação da medicação, pacientes com bicarbonato sérico ≥ 27 mmol/L apresentaram resposta diurética e natriurética mais pronunciada com acetazolamida. Em contrapartida, a hidroclorotiazida foi associada a distúrbios eletrolíticos maiores, como hiponatremia e hipocalemia, e a uma propensão maior à hipotensão arterial, não sendo, assim, a primeira escolha para pacientes com esses distúrbios ou hipotensos (
Em pacientes hospitalizados com IC descompensada apresentando claros sinais de congestão, o foco terapêutico primordial é obter a descongestão de forma rápida e agressiva. Dentro desse contexto, a junção de acetazolamida ou diuréticos tiazídicos aos diuréticos de alça, visando uma ação sequencial sobre o néfron, demonstrou ser tanto efetiva quanto segura. No entanto, é imperativo que pesquisas subsequentes, englobando pacientes em uso de ISGLT2, sejam realizadas para ratificar esses achados e elucidar a melhor abordagem diurética (
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores