ABC HFABC: Heart Failure & CardiomyopathyABC Heart Fail Cardiomyop2764-3107Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCabchf.2023003610.36660/abchf.20230036Review ArticleGenetics in Cardiomyopathies – Genetic Tests Decoded for the Clinical CardiologistLamounierArsonvalJúnior12Concepçãodesenho da pesquisaRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importanteObtenção de dadosAnálise e interpretação dos dadosRedação do manuscrito0000-0002-7432-576XÁvilaDiane Xavier de34Concepçãodesenho da pesquisaRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante0000-0002-6721-3487Barriales-VillaRoberto2Concepçãodesenho da pesquisaRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importanteUniversidade Vale do Rio DoceFaculdade de MedicinaGovernador ValadaresMGBrazilFaculdade de Medicina, Universidade Vale do Rio Doce (Univale), Governador Valadares, MG – BrazilUniversidade da CoruñaInstituto de Investigação Biomédica da Coruña (INIBIC)Grupo de Investigação em Cardiopatias Familiares e Genética CardiovascularSpainComplexo Hospitalar Universitario A Coruña, Grupo de Investigação em Cardiopatias Familiares e Genética Cardiovascular, Instituto de Investigação Biomédica da Coruña (INIBIC), Universidade da Coruña, CIBERCB-ISCIII A Coruña – SpainComplexo Hospitalar de NiteróiNiteróiRJBrazilComplexo Hospitalar de Niterói, Niterói, RJ – BrazilUniversidade Federal FluminenseNiteróiRJBrazilUniversidade Federal Fluminense, Niterói, RJ – BrazilMailing Address: Diane Xavier de Ávila • Complexo Hospitalar de Niterói - Rua La Salle,12. Postal Code 24020-096, Niterói, RJ – Brazil. E-mail: dianeavilamed@gmail.com, dianeavilamed@cardiol.br
Potential conflict of interest
Dr. Lamounier Jr has received consultant/advisor fees from Sanofy, BioLab Farma, Grupo Fleury Pardini and Health and Code SL. Dr. Barriales-Villa has received consultant/advisor fees from MyoKardia/Bristol Myers Squibb, Cytokinetics, Sanofy, Pfizer, Alnaylam, Chiesi and Amicus Therapeutics.
17082023202331e20230036230420230805202308052023This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseAbstract
The era of personalized medicine emphasizes the provision of health care guided by the cardiomyopathy phenotypes described, their interpretation based on genotype, and genetic counseling. The identification of high-risk cardiomyopathy subtypes and the diagnosis of rare etiologies with potential therapies cannot be neglected. Genetic sequencing of these patients, in addition to advances in cardiac imaging techniques, has indicated a new perspective for these concepts, and consequently possible new classifications of cardiomyopathies and new clinical practices. The interaction between multidisciplinary teams and cardiology genetic experts is fundamental for a more appropriate management of gene variants, especially variants of uncertain significance that may be relevant in the expression of cardiomyopathies. This article helps cardiologists in the ordering of genetic tests and their indications, provides information about pathogenicity of variants and emphasizes family screening, challenges that may be overcome in daily practice.
Increased access to new generation sequencing (NGS) has led to the adoption of new routine clinical measures by the clinical cardiologist. Genetic testing in family screening, the definition of subtypes of dilated cardiomyopathy (CMP) of high arrhythmic risk, and the diagnosis of rare etiologies with potential treatments (e.g., cardiac amyloidosis) are some of the genetic applications in the management of CMP that cannot be neglected. If on the one hand, recommendations on molecular investigation in patients with heart diseases have been adopted, on the other hand, the complexity of genetics has raised questions about its use.
The objective of this review article is to help cardiologists in the applicability of genetics in CMPs, including key concepts for genetic test ordering and indications, family screening, result interpretation and clinical decision making.
Genetic CMPs
Genetic CMPs are a heterogeneous group of diseases that affect cardiac muscle, mainly caused by changes in genes that encode sarcomeric, desmosomal, cytoskeletal proteins, among others.1,2Table 1 describes different forms of genetic CMPs with respective prevalence. Although the diagnostic criteria of CMPs have been well established in the literature,3–7 genetic sequencing of these patients and advances in cardiac imaging techniques have pointed to a new perspective on these concepts. Since the 1994 MOGE(S) classification (Figure 1), extracardiac manifestations, family heritage and genetic etiology have been highlighted in the definitions CMPs.8 Recent clinical trials with cohort of patients carriers of specific variants have shed light on CMP subtypes, which will probably allow new classifications and clinical practices.9 Examples include specific treatments, such as tafamidis in cardia amyloidosis and genome editing approaches with CRISPR/Cas9 for Duchenne muscular dystrophy. Similarly, arrhythmogenic CMP, which is classically described as right ventricular dysplasia, has been revealed to share common etiologies with dilated CMP, particularly arrhythmogenic right ventricular CMP.9,10
Prevalence, genes and performance of genetic test in cardiomyopathies
Prioritized genes associated with each cardiomyopathy. Adapted from guidelines.19,36
Maximum efficiency of genetic testing applied in cohorts of index-cases (probands).36,37
MOGES classification of cardiomyopathies. Arbustini et al., 20148 HCM: hypertrophic cardiomyopathy; DCM: dilated cardiomyopathy; RCM: restrictive cardiomyopathy; ARVC: arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy; LVNC: left ventricle non compaction cardiomyopathy; ECG: electrocardiogram; ECHO: echocardiogram.
The expression of genetic CMPs varies among individuals, even among family members affected by the same genetic variant, which makes risk stratification of these patients a challenge. Penetrance is related to the absence or presence of any clinical manifestation known to be determined by a gene and is given as percentage as a function of age. In CMPs, penetrance of most genes is incomplete, i.e., less than 100% of carriers manifest the disease, and seems to increase with age. However, depending on the genotype, some etiologies may have complete penetrance at young ages.13–16 Current prevalence estimates of hypertrophic CMP and dilated CMP described in Table 1 are based on cohorts of patients with a definite diagnosis of the disease and probably underestimate the actual prevalence of the disease. This is important information as many carriers of causal genetic variants, at risk of cardiovascular complications, have mild manifestations that do not establish the diagnosis and/or are of late onset.17
Ordering a gene panel testing
In cardiology, genetic investigation in a family starts with a gene panel (NGS panel), preferably of a patient with a clear diagnosis of CMP, who we call “index-case” (or proband).18,19 The NGS panel should include all prioritized genes, associated with the CMO observed in the index-case, recommended by the guidelines (Table 1).
Prioritized genes are genes with several variants, that cosegregate with the disease in different families and that have a causal relationship with the disease, as corroborated by functional studies (in vitro or animal models).20–22 In these genes, most of the genetic variants classified as either pathogenic or probably pathogenic are identified, facilitating the diagnosis and the clinical decision making. Other genes that may be included in the panel are called secondary or candidate genes; these are either ultrarare causes or their association with the disease is still uncertain.23,24 Thus, the level of evidence of their pathogenic potential is lower, resulting in a more frequent identification of more genetic variants of uncertain significance, which precludes molecular diagnosis of the disease.24,25 It is also worth pointing out that most of the genetic variants described are missense, and major deletions or duplications correspond to a low number of cases (1-3%).24,26 Major deletions or duplications was initially analyzed by multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA); however, nowadays, these genetic variants have been assessed by NGS panels by analysis of the copy number variation.26
In cases when the gene panel testing cannot be ordered for a patient with suspected CMP due to the clinical findings and family history, the cardiologist may opt for the clinical examination of first-degree relatives; if a family member with a well-established diagnosis is found, the gene panel may then be ordered.18 Specialized centers have used successful strategies of risk communications by letters, electronic applications, and telephone calls to raise families’ awareness about the importance of cardiological evaluation and genetic screening.27–30 It is recommended that risk communication be used in a context of genetic counseling.18,31–33
So far, the availability of gene panels in the context of the Brazilian unified health system has been limited to specific research projects carried out in public university hospitals. In addition, there is no obligation for the private healthcare system to cover gene panel tests,3,4 which we believe to change in coming years with the emergence of sufficient scientific evidence and the clinical, family and social impact of sudden death and heart failure.
Indications of genetic studies
Although there are particularities in the indication of genetic tests among the different types of CMPs, a trend can be seen.19 Genetic CMPs have a key familial or hereditary character, and hence the genetic examination is always recommended, especially when the benefit of familial screening is clear.19,35,36 The performance of the genetic test (percentage of cases in which a causal variant is identified) is variable among the CMPs (Table 1).37,38 It may be higher in individuals younger than 45 years old, in those with a more pronounced phenotype and in individuals with a positive family history of CMP or sudden cardiac death.39
In Brazil, there has been a trend of cardiologists to order the genetic testing especially in borderline cases aiming at more accurate diagnosis and risk stratification. In these situations of uncertainty, although there is an indication for molecular analysis, its strength of recommendation is lower.35 Since these are borderline cases, the number of negative results is, as expected, lower, with no identification of a causal genetic variant. On the other hand, in right ventricular arrhythmogenic CMP, genetics plays an important role as a diagnostic criterion since in some cases the clinical findings are not definite for the diagnosis.10
In hypertrophic CMP, the use of genetics as a prognostic marker has not been consolidated, except in the identification of rare genotypes associated with high risk.35,40,41 Maybe because of it, the European guidelines on hypertrophic CMP suggest that genetic tests should be conducted at laboratories with expertise in the interpretation of genetic variants.35 On the other hand, risk stratification in dilated CMP has become a well-established indication in genetic studies. In dilated CMPs, the objective of genetic test is to identify etiologies with significant arrhythmia potential, in which variants in the lamin, filamin-C, or desmoplakin genes would be found.10 For patients affected by variants in these genes, an early implantation of a cardioverter defibrillator is recommended if specific clinical markers are present.10,36
Special attention should be given to patients with genetic variants, likely to have syndromic presentations. Genetic testing may be applied in cases of extracardiac or even cardiac manifestations, known as red flags (Figure 2), with suggest a syndromic CMP.35,42 In hypertrophic CMP, in which syndromic presentations are also known as phenocopies, the molecular diagnosis may reveal the need for a multidisciplinary management due to possible involvement of other organs. Genes related to mitochondriopathies, malformation syndromes (e.g. RASopathies) and deposition diseases, among other inborn errors of metabolism have been associated with phenotypes that include hypertrophic forms of CMPs.35 This is also true for different syndromes in dilated CMP, especially neuromuscular diseases.42 Cardiologists should be aware that syndromic phenotypes are not always evident, and many of these patients reach adult age without an appropriate diagnosis. In some cases, cardiac manifestations may be the initial presentation of the disease, with need for implementing a multidisciplinary follow-up.
Systemic red flags in cardiomyopathies.
Finally, the genetic test is indicated for patients who had sudden cardiac death (identified in the autopsy reports or resuscitated patients).36 The definition of a genetic etiology allows to identify the cause, perform the family screening to identify or exclude family members at risk for the disease.10,35,36 In Brazil, an autopsy investigation of sudden cardiac death can be considered an exception, let alone a post-mortem molecular analysis. Thus, in case of deaths probably due to a cardiovascular event, the physician may perform the clinical assessment of the family and initiate the genetic investigation, preferably by a NGS of the affected relative. When there is no family member affected, the indication for the genetic test may be controversial and discussed by a group of experts.
Pathogenicity of variants and family screening
Genetic variants (a better term than “mutation”) can be classified as pathogenic, likely pathogenic, variant of uncertain significance (VUS) and benign. This classification is based on several criteria defined by international consensuses,42 although many genes in CMPs have nuances for the classification of their variants.43–48 The classification of genetic variants is basically determined by the existing level of evidence, considering the description of affected families (causal relationship) versus their prevalence in the generally healthy population (benign variant). Molecular aspects and functional studies can also suggest deleterious effects (or not) of specific variants, reinforcing their pathogenetic profile.42
When a pathogenic or a likely pathogenic variant is identified in the index-case of a family, molecular diagnosis and family screening should be performed.18,19 While genetic analysis is conducted by NGS panels that simultaneously evaluates a series of genes associated with a certain type of CMP, in family screening, the family members are genotyped exclusively for the familial variant identified by the Sanger sequencing.19 If a family member carrying the respective variant is identified, periodic monitoring and risk stratification of this individual is recommended. Relatives identified as non-carriers should be discharged from the follow-up.19,35 All first-degree relatives of a carrier should be assessed, which would be called the cascade screening. In our routine, it is not uncommon that the cardiologist ignores the hereditary aspect of genetic CMPs and does not even perform a clinical assessment of the family members when a genetic study is not available.
Clinicians should be careful in obtaining the family history, which may be unspecific. Patients’ reports of relatives who “died from infarction”, relatives using pacemakers or “with arrhythmias” should be valued, as well as cases of transplantation or reports of signs of heart failure (HF).18 Although ischemic heart disease is known as the main cause of sudden death and HF, one should bear in mind that probably past generations have not undergone detailed clinical examinations compared with today, and a proper diagnosis is hampered by inaccurate reports. In addition, other clinical information should be valued when syndromic forms of CMP may be suspected, including neurological signs and renal failure.18 The variable expressivity of syndromic CMPs could determine a predominantly non-cardiac presentation in a family member who would also have a high cardiovascular risk. The construction of a genogram of three or more generations would allow better visualization of the members at risk and implementation of a more appropriate management at long term. In fact, the construction of a genealogical tree is currently recommended and may increase the diagnosis of CMP.18,49
Although most of genetic etiologies of CMP are autosomal dominant, X-linked or even de novo (not-inherited variants) may also be identified.18 This information may guide the familial screening, by selecting relatives that should or should not be genotyped or clinically assessed, which would optimize the clinical management and costs of genetic testing in the family members.
Questions have been raised regarding the use of VUSs in clinical practice.50–52 These variants are so classified when their level of evidence are insufficient to confirm or exclude a causal relationship.42 In this case, familial screening with predictive purposes cannot be applied, neither can a molecular diagnosis be established.19,50 When a VUS is identified in a prioritized gene, a familial cosegregation analysis of the variant can be performed in the presence of an informative family (multiple individuals with the diagnosis of the disease).35 Multidisciplinary teams, specialized in genetic cardiology, have provided better communication and management of VUSs as compared to cardiologists alone,52 and the clinical significance of these variants may be relevant in the expression of CMP.53 The classification of genetic variants may change over time with the increase of knowledge and of sequenced patients. Thus, patients with VUS may be assessed periodically to update the classification of the variants.51,54 It is also worth pointing out that the presence of a VUS in a gene associated with syndromic presentation may guide the propedeutics towards an extracardiac evaluation to search for a genotype-phenotype correlation that may elucidate the causal role of the variant, as reported, for example, in Fabry disease.55
In family management, it is recommended that only children older than 10 years be genotyped.19 An exception would be families including pediatric patients affected. In some cases, the possibility of early treatment, as the enzyme replacement therapy in Fabry disease, the benefits in identifying younger carriers outweigh eventual ethical precautions.56
Family genetic testing should be conducted using a multidisciplinary counseling approach by a heart team including a geneticist.57 In Brazil, the geneticist is the only professional able to perform this testing, while in other countries, there is an organized, extensive formation to obtain the title of genetic counselor. Genetic counseling would allow a better approach and communication to patients about risks, pre- and post-test genetic counseling, investigation of syndromic forms and other heritage-related issues.57,58 This would facilitate the application of genetics in cardiology, similarly to what observed with cancer genetic counseling in oncology in Brazil.
Large gene panels
A cardiologist may ask: why are there large gene panels including so many genes available in the market if the number of prioritized genes is relatively small? This could be explained by different reasons.
Prioritized genes are mostly associated with non-syndromic forms of CMP. However, in different types of CMP, many genes associated with ultra-rare syndromic forms are identified, and many of them are included in these large panels, as occurs with NGS in hypertrophic CMP for example. In case of a suspected syndromic form, a large panel could be considered.19 In our practice, there is no large gene panel, available in the market, that exhaustively includes all genes possibly associated with the syndromic forms of CMP. An example are the RASopathies, a group of multisystemic syndromes related to the Ras-MAPK signaling pathway, that may be present in hypertrophic CMP and/or congenital heart diseases, in which there are currently nearly 30 genes implicated. The inclusion of RASopathy-associated genes to hypertrophic CMP panels has been shown to increase clinical diagnoses.59 However, none of the large gene panels available today includes all genes described in the different syndromes associated with Ras-MAPK signaling pathway.
In situations like this or in case of suspected ultra-rare etiologies, such as mitochondrial diseases or inborn metabolic disorders, the pathophysiology of CMP may be related to a large list of genes. In these cases, especially in pediatric cardiology, the whole-exome sequencing may be a viable option,60,61 with possible inclusion in the health care coverage established by the national health agency in Brazil. In addition, large gene panels can be used when the phenotype of the index-case is overlapped by different forms of CMP or when different types of the disease are manifested in the same family (e.g., hypertrophic CMP and non-compaction CMP). These are known as comprehensive CMP gene panels, that would be appropriately used in these situations. Also, there are comprehensive panels that, in addition to the CMP-associated genes, include those associated with channelopathies, or even aortopathies. Genetic studies may be ordered when there is no suspicion of the cause of sudden death in the family, or when cardiac arrhythmias or conduction disorder may be the first manifestation of a genetic CMP.62
Conclusions
Genetic is a useful tool in the diagnosis, risk stratification and family management in CMPs. The guidelines provide established recommendations regarding its application, and recent studies have indicated a definition of the CMP subtypes that imply new treatment opportunities, greater assertiveness in risk stratification and will possibly lead to new classifications in this scenario. Despite its complexity, the challenge of the use of genetics may be overcome in daily practice, and multidisciplinary genetic counseling is recommended to optimize its use and the care provided.
Sources of funding
There were no external funding sources for this study.
Study association
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Arsonval Lamounier Júnior, from Universidad de la Coruña.
Ethics approval and consent to participate
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
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Circ Res. 2022;130(11):1698-722. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.319835.Artigo de RevisãoGenética nas Miocardiopatias – Testes Genéticos Decodificados para o Cardiologista ClínicoLamounierArsonvalJúnior12Concepçãodesenho da pesquisaRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importanteObtenção de dadosAnálise e interpretação dos dadosRedação do manuscrito0000-0002-7432-576XÁvilaDiane Xavier de34Concepçãodesenho da pesquisaRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante0000-0002-6721-3487Barriales-VillaRoberto2Concepçãodesenho da pesquisaRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importanteGovernador ValadaresMGBrasilFaculdade de Medicina, Universidade Vale do Rio Doce (Univale), Governador Valadares, MG – BrasilEspanhaComplexo Hospitalar Universitario A Coruña, Grupo de Investigação em Cardiopatias Familiares e Genética Cardiovascular, Instituto de Investigação Biomédica da Coruña (INIBIC), Universidade da Coruña, CIBERCB-ISCIII A Coruña – EspanhaNiteróiRJBrasilComplexo Hospitalar de Niterói, Niterói, RJ – BrasilNiteróiRJBrasilUniversidade Federal Fluminense, Niterói, RJ – BrasilCorrespondência: Diane Xavier de Ávila • Complexo Hospitalar de Niterói - Rua La Salle,12. CEP 24020-096, Niterói, RJ – Brasil. E-mail: dianeavilamed@gmail.com, dianeavilamed@cardiol.br
Potencial conflito de interesse
O Dr. Lamounier Jr recebeu honorários de consultor/assessor da Sanofy, BioLab Farma, Grupo Fleury Pardini e Health and Code SL. O Dr. Barriales-Villa recebeu honorários de consultor/consultor da MyoKardia/Bristol Myers Squibb, Cytokinetics, Sanofy, Pfizer, Alnaylam, Chiesi e Amicus Therapeutics.
Resumo
A era da medicina personalizada enfatiza o cuidado guiado pelos diversos fenótipos de miocardiopatia (MCP) já descritos, a sua interpretação a partir do genótipo e o aconselhamento genético. A identificação de subtipos de MCP de alto risco e o diagnóstico de etiologias raras com a possibilidade de terapias específicas não podem ser negligenciadas. O sequenciamento genético desses pacientes, ao lado do avanço nas técnicas de imagem cardíaca, tem apontado uma nova perspectiva para esses conceitos, e consequentemente possíveis novas classificações das MCPs e novas condutas clínicas. É fundamental a interação entre equipes multidisciplinares e especialistas em cardiologia genética para melhor manejo das variantes, principalmente as de significado incerto que podem ter relevância na expressão da MCP. Este artigo orienta os cardiologistas na solicitação do exame genético, discute suas indicações e a patogenicidade das variantes e enfatiza o rastreamento familiar, desafios que podem ser superados na prática cotidiana.
A ampliação do acesso ao sequenciamento de nova geração (NGS, sigla em inglês para next generation sequencing) tem implicado na adoção de novas condutas na prática cotidiana do cardiologista clínico. O teste genético no screening familiar, a identificação de subtipos de miocardiopatia (MCP) dilatada de alto risco arritmogênico, e o diagnóstico de etiologias raras com a possibilidade de terapias específicas como na amiloidose cardíaca, são algumas das aplicações da genética no manejo das MCP que atualmente não podem ser negligenciadas. Se por um lado, se consolidam as recomendações para a investigação molecular em pacientes cardiopatas, por outro a complexidade da genética tem gerado dúvidas sobre o seu uso.
O objetivo deste estudo de revisão é orientar os cardiologistas na aplicabilidade da genética nas MCPs, incluindo conceitos fundamentais para sua solicitação, indicações, rastreio familiar, interpretação dos resultados e consequente tomada de decisão clínica.
MCPs genéticas
As MCP genéticas são um grupo heterogêneo de doenças que afetam o músculo cardíaco, causadas principalmente por alterações nos genes que codificam proteínas sarcoméricas, desmossomais, proteínas do citoesqueleto, entre outras.1,2 Na Tabela 1 são apresentadas as diferentes formas de MCP genéticas e suas respectivas prevalências. Os critérios diagnósticos das distintas formas de MCP estão bem estabelecidos na literatura,3–7 não obstante, o sequenciamento genético desses pacientes e o avanço nas técnicas de imagem cardíaca têm apontado uma nova perspectiva para esses conceitos. Desde a classificação MOGES em 2014 (Figura 1), as manifestações extra-cardíacas, o padrão de herança familiar e etiologia genética vem sendo ressaltados na definição das MCP.8 Recentes estudos clínicos descrevendo coortes portadoras de variantes específicas têm lançado luz sobre subtipos de MCP, o que provavelmente permitirão novas classificações e condutas clínicas.9 Terapias específicas, como o tafamidis na amiloidose cardíaca ou a terapia com edição genômica CRISPR/Cas9 na distrofia muscular de Duchenne, são alguns desses exemplos, assim como na MCP arritmogênica, uma doença classicamente descrita como uma displasia do ventrículo direito, mas que a genética mostra etiologias comuns com MCP dilatada, particularmente a MCP arritmogênica do ventrículo direito.9,10
Prevalência, genes e rendimento do teste genético nas MCP
Genes prioritários relacionados a cada miocardiopatia. Adaptação feita com base em diferentes diretrizes.19,36
Rendimento máximo do teste genético considerando-se seu emprego em coortes compostas apenas por casos índice (probandos).36,37
Classificação MOGES para miocardiopatias. Arbustini et al., 2014<sup><xref ref-type="bibr" rid="B8">8</xref></sup>. MCD: miocardiopatia dilatada; MCH: miocardiopatia hipertrófica; MCR: miocardiopatia restritiva; CVDA: cardiomiopatia ventricular direita arritmogênica miocardiopatia não compactada; MNCVE: miocárdio não compactado de ventrículo esquerdo; ECG: eletrocardiograma; ECO: ecocardiograma.
A expressão das MCPs genéticas é variável entre os indivíduos, inclusive entre parentes afetados pela mesma variante genética, e constitui um desafio na estratificação de risco dos pacientes. A penetrância é um conceito relacionado à ausência ou presença de qualquer manifestação clínica sabidamente determinada por um gene e é dada por uma porcentagem em função da idade. Nas MCPs, a penetrância da maioria dos genes é incompleta (ou seja, menos de 100% dos portadores manifestarão a doença), e costuma aumentar conforme a idade.11,12 No entanto, a depender do genótipo, algumas etiologias podem apresentar penetrância completa em idades jovens.13–16 As estimativas de prevalência atuais para MCP hipertrófica e MCP dilatada apresentadas na Tabela 1 são baseadas em coortes com claro diagnóstico da doença e provavelmente subestimam a verdadeira prevalência da doença. Esse dado é importante no manejo familiar, pois muitos indivíduos que carregam variantes genéticas causais e estão em risco de complicações cardiovasculares têm manifestações leves que não definem o diagnóstico e/ou são de início tardio.17
Solicitando um painel genético
A investigação genética na cardiologia inicia-se em uma família com a solicitação de um painel genético (painel NGS), preferencialmente para um paciente com diagnóstico claramente estabelecido de MCP, quem chamamos de caso-índice (ou probando).18,19 O painel NGS deverá incluir todos os genes prioritários, associados com a MCP observada no caso-índice, recomendados pelas diretrizes (Tabela 1).
Os genes prioritários são aqueles nos quais foram identificadas múltiplas variantes genéticas, cossegregando com a doença em diferentes famílias, com estudos funcionais (in vitro ou modelos animais) corroborando sua relação causal com a doença.20–22 Nesses genes é onde se identifica a vasta maioria das variantes genéticas classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas, as quais permitem firmar um diagnóstico e logo estabelecer uma tomada de decisão clínica. Outros genes que podem ser incluídos nos painéis são nomeados genes secundários ou candidatos e, muitas vezes, são causas ultrarraras ou sua associação com a doença não está bem estabelecida.23,24 Desta forma, o nível de evidência sobre seu potencial patogênico é menor, resultando na identificação mais frequente de variantes genéticas classificadas como de significado incerto, o que não permite firmar o diagnóstico molecular da doença.24,25 Vale ainda ressaltar, que a maioria das variantes genéticas descritas é do tipo missense ou radicais, enquanto as deleções ou duplicações maiores correspondem a um baixo número dos casos (1-3%).24,26 Inicialmente, a análise de deleções ou duplicações maiores era feita por um exaustivo emprego do método de MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). Porém, atualmente, esse tipo de variantes genéticas é examinado nos painéis NGS pela análise da variação do número de cópias.26
Nos casos em que não é possível solicitar um painel genético para um paciente com possível diagnóstico de MCP e forte suspeita diante os achados clínicos e história familiar, o cardiologista pode optar pela avaliação clínica dos parentes de primeiro grau e, se um familiar com diagnóstico bem estabelecido é identificado, pode-se solicitar o painel genético.18 Centros especializados têm optado por estratégias bem sucedidas de comunicação de risco por meio de cartas, aplicativos eletrônicos ou ligações como forma de sensibilizar familiares para a importância da avaliação cardiológica e rastreamento genético.27–30 É recomendado que a comunicação de risco seja empregada preferencialmente em um contexto de aconselhamento genético.18,31–33
Até o momento, a disponibilidade dos painéis genéticos no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) no Brasil tem se limitado a projetos de pesquisa específicos em hospitais públicos universitários. Na saúde suplementar não existe obrigatoriedade da cobertura pelas operadoras de saúde,34 uma realidade que acreditamos que deva mudar nos próximos anos devido à existência de evidência científica suficiente e pelo impacto clínico, familiar e social relacionado à morte súbita e a insuficiência cardíaca.
Indicações do estudo genético
Embora haja particularidades na indicação do teste genético entre os diferentes tipos de MCPs, uma tendência pode ser observada.19 Por se tratarem de doenças genéticas, o caráter familiar ou hereditário é central, e o exame genético é sempre recomendado em todas as formas de MCP, principalmente quando houver o benefício do screening familiar.19,35,36 O rendimento do estudo genético (porcentagem de casos onde uma variante causal é identificada) é variável entre as formas de MCP (Tabela 1).37,38 Ele pode ser mais alto nos indivíduos mais jovens (idade inferior a 45 anos), fenótipo mais pronunciado e história familiar positiva para CMP ou morte súbita cardíaca.39
No Brasil, temos observado que existe uma tendência do cardiologista em solicitar o teste genético principalmente nos casos borderline com o objetivo de finalmente se obter o diagnóstico ou uma estratificação de risco mais assertiva. Nestas situações de incerteza, embora haja a indicação do exame molecular, a força da recomendação para a sua realização é menor.35 Uma vez que os casos são borderline, naturalmente temos um maior número de resultados negativos, sem que nenhuma variante genética causal seja identificada. Por outro lado, na MCP arritmogênica do ventrículo direito, o uso da genética tem um importante peso como critério diagnóstico, uma vez que nem sempre os achados clínicos permitem definir claramente o diagnóstico da doença.10
Na MCP hipertrófica, a genética como um marcador prognóstico não tem indicação consolidada, salvo nos casos de se identificar raros genótipos associados a alto risco.35,40,41 Devido a isso, talvez a diretriz europeia de MCP hipertrófica sugira que os testes genéticos sejam realizados em laboratórios com expertise na interpretação das variantes genéticas.35 Por outro lado, a estratificação de risco na MCP dilatada tornou-se uma indicação bem estabelecida para o estudo genético. Nas formas dilatadas, o intuito do exame genético é a identificação das etiologias com alto potencial arritmogênico, onde se identificariam variantes nos genes da lamina, filamina C ou desmoplaquinas, entre outras.10 Pacientes afetados por variantes nestes genes teriam a recomendação para um implante precoce de um cardiodesfibrilador quando presentes determinados marcadores clínicos.10,36
Especial atenção deve ser dada a pacientes portadores de variantes genéticas que apontam para a possibilidade de apresentações sindrômicas. O teste genético pode ser empregado nas situações onde se observam manifestações clínicas extra-cardíacas ou mesmo cardíacas, as chamadas red flags (Figura 2), que sugerem se tratar de uma MCP sindrômica.35,42 Na MCP hipertrófica, onde as apresentações sindrômicas são também conhecidas por fenocópias, o diagnóstico molecular pode revelar a necessidade de um manejo multidisciplinar devido ao possível acometimento de outros órgãos. Genes associados a mitocondriopatias, síndromes malformativas (como as RASopatias) e doenças de depósito entre outros erros inatos do metabolismo têm sido descritos com fenótipos que incluem formas hipertróficas de MCP.35 Na MCP dilatada, ocorre o mesmo com uma grande diversidade de apresentações sindrômicas, com destaque para as doenças neuromusculares.42 O cardiologista deve ter em mente que nem sempre um fenótipo sindrômico salta aos olhos e muitos desses pacientes atingem a idade adulta sem um diagnóstico adequado. Ainda, em alguns casos, a manifestação cardíaca pode ser a apresentação inicial da doença, sendo fundamental instituir o follow-up multidisciplinar.
Red-flags <italic>sistêmicos das miocardiopatias</italic>.
Por fim, teste genético é indicado a pacientes que sofreram morte súbita cardíaca (identificada na autópsia ou nos ressuscitados).36 A detecção de uma etiologia genética permite identificar a causa, proceder com o screening familiar e a identificação ou exclusão de familiares em risco de desenvolver a doença.19,35,36 No Brasil podem ser considerados exceções os casos de morte súbita em que se realiza uma autópsia e parece ser ainda mais distante o estudo molecular post-mortem. Desta forma, em caso de óbito por provável evento cardiovascular, o médico pode realizar a avaliação clínica familiar e iniciar o estudo genético preferencialmente solicitando um painel NGS para o parente afetado. No caso de nenhum familiar ser afetado, a indicação do teste genético seria controversa e poderia ser discutida por um grupo de especialistas.
Patogenicidade das variantes e screening familiar
As variantes genéticas (termo melhor empregado do que “mutação”) podem ser classificadas como patogênicas, provavelmente patogênicas, de significado incerto (na sigla em inglês VUS, variant of uncertain significance) e benignas. Essa classificação é baseada em inúmeros critérios definidos em consensos internacionais,42 embora em diversos genes nas MCP existam nuances para a classificação das variantes.43–48 Basicamente, a classificação das variantes genéticas é determinada pelo nível de evidência que existe a seu respeito, considerando as descrições em famílias afetadas (relação causal) versus sua prevalência em indivíduos saudáveis na população em geral (variante benigna). Aspectos moleculares e estudos funcionais também podem sugerir um efeito deletério ou não de uma variante específica, corroborando seu perfil patogenético.42
Quando uma variante patogênica ou provavelmente patogênica é identificada no caso índice de uma família, o diagnóstico molecular e o screening familiar devem ser empregados.18,19 Enquanto o estudo genético no caso índice é realizado por meio de painéis NGS que avaliam simultaneamente uma série de genes associados a determinado tipo de MCP, no rastreio familiar, os parentes são genotipados apenas para a variante familiar identificada pelo método de Sanger.19 Em caso de ser identificado um familiar portador da respectiva variante, este deve ser periodicamente avaliado e ter o seu risco estratificado. Os parentes identificados como não portadores têm a recomendação de alta do follow-up regular.19,35 Todos os parentes de primeiro grau de um portador devem ser avaliados, realizando-se o que se denomina screening familiar em cascata. Lembramos que, no nosso cotidiano, não é incomum o cardiologista não valorizar o aspecto hereditário das MCP genéticas, não realizando sequer a avaliação clínica dos familiares quando não é possível o estudo genético da família.
O clínico deve estar atento ao colher a história familiar que muitas vezes pode ser inespecífica. Relatos como “morreu infartado”, parentes com marca-passo ou “que sofriam de arritmias” devem ser valorizados, assim como os casos de transplantes ou relatos de sinais de insuficiência cardíaca (IC).18 Embora a doença cardíaca isquêmica seja reconhecidamente a principal causa de morte súbita e IC, deve-se ter em mente que gerações passadas possivelmente não receberam uma avaliação cardíaca tão detalhada como hoje, e muitos dos diagnósticos se perdem em relatos familiares imprecisos. Na história familiar devem ainda ser valorizadas outras informações clínicas devido à possibilidade de MCP com formas sindrômicas, como no caso de sinais neurológicos ou insuficiência renal.18 A expressividade variável das MCP sindrômicas pode determinar uma apresentação predominantemente não cardíaca em um familiar que também estaria em risco cardiovascular aumentado. A construção de um heredograma de no mínimo três gerações permite visualizar melhor os familiares em risco e instituir um melhor manejo ao longo do tempo. De fato, a construção da árvore genealógica é uma recomendação presente nas diretrizes e pode aumentar os casos de diagnóstico de MCP.18,49
As etiologias genéticas das MCP são quase sempre autossômicas dominantes, mas etiologias autossômicas recessivas, ligadas ao X ou mesmo apresentações de novo (variantes não herdadas) podem ser identificadas.18 Essa informação permite nortear o screening familiar, selecionando parentes que deveriam ou não ser genotipados ou avaliados clinicamente, o que otimizaria o manejo clínico e os gastos financeiros com estudos genéticos nos membros da família.
As VUS têm gerado dúvidas a respeito da sua aplicação na prática clínica.50–52 Essas variantes são assim classificadas quando o nível de evidência sobre elas é insuficiente para afirmar ou excluir uma relação causal.42 Neste caso, o screening familiar com finalidades preditivas não pode ser empregado, tampouco ser firmado um diagnóstico molecular.19,50 Quando uma VUS é identificada em um gene prioritário, pode ser realizado o estudo de cossegregação familiar da variante em caso de existir uma família informativa (múltiplos indivíduos com o diagnóstico da doença).35 Caso a variante seja identificada em todos os familiares afetados, ela pode ser considerada a provável causa da doença na família, ao contrário, caso a variante não seja identificada em um parente com o diagnóstico da doença, ela possivelmente não é a causa da doença familiar.35 Equipes multidisciplinares especializadas em cardiologia genética têm mostrado melhor comunicação e manejo das VUSs do que cardiologistas isolados,52 sendo que o significado clínico dessas variantes pode ter relevância na expressão da MCP.53 A classificação de variantes genéticas pode sofrer alterações ao longo do tempo à medida que novos pacientes são sequenciados e cresce o conhecimento a seu respeito. Assim, pacientes com VUS podem ser reavalidados periodicamente com o intuito de atualizar a classificação de suas variantes.51,54 Deve-se ainda ressaltar que a presença de uma VUS em um gene associado a uma apresentação sindrômica pode direcionar a propedêutica para uma avaliação extra-cardíaca buscando uma correlação genótipo-fenótipo que pode esclarecer o papel causal daquela variante encontrada, como é relatado por exemplo na doença de Fabry.55
É recomendado que, no manejo familiar das MCP, apenas crianças com mais de 10 anos de idade sejam genotipadas.19 A exceção poderia ocorrer naquelas famílias onde existam relatos de pacientes afetados em idades pediátricas. Em alguns casos, a possibilidade de tratamento precoce, como na terapia de reposição enzimática na doença de Fabry, o benefício de se identificar um portador em idades jovens supera as eventuais precauções éticas.56
A avaliação familiar deve ser sempre realizada em um contexto de aconselhamento genético multidisciplinar, com a presença de um médico geneticista no heart team.57 No Brasil, apenas esse profissional é devidamente habilitado para realizá-lo, enquanto em alguns países existe uma formação longa e bem estruturada para se obter o título de genetic counselor. A comunicação de risco, o aconselhamento genético pré e pós-teste, a interpretação dos resultados genéticos, a avaliação nas formas sindrômicas e outras questões relacionadas à hereditariedade são possivelmente melhor abordadas e comunicadas aos pacientes em um contexto de aconselhamento genético.57,58 Essa conduta facilitaria a aplicação da genética no universo dos cardiologistas, de forma semelhante ao que acontece no aconselhamento genético do câncer junto aos oncologistas no Brasil.
Painéis genéticos ampliados
O cardiologista poderia perguntar: por que existem painéis genéticos ampliados com dezenas de genes disponíveis no mercado se o número de genes prioritários é relativamente limitado? Este fato acontece por motivos distintos.
Os genes prioritários estão na maioria das vezes associados a apresentações não sindrômicas das MCP. No entanto, nos diferentes tipos de MCP, são encontrados genes associados a formas sindrômicas ultrarraras e esses painéis ampliados incluiriam uma grande parte destes genes, como ocorre nos painéis NGS na MCP hipertrófica, por exemplo. Em caso de existir a suspeita de uma apresentação sindrômica, um painel ampliado poderia ser considerado.19 Nossa prática tem mostrado que nos painéis ampliados disponíveis no mercado, nenhum deles abrange de forma exaustiva todos os genes possivelmente associados a MCP com apresentações sindrômicas. Um exemplo são as RASopatias, um conjunto de síndromes multissistêmicas relacionadas à via de sinalização Ras/MAPK que podem se expressar com MCP hipertrófica e/ou cardiopatias congênitas, nas quais atualmente já existem cerca de 30 genes implicados. A inclusão dos genes relacionados às RASopatias em painéis genéticos de MCP hipertrófica já demonstrou aumentar o rendimento diagnóstico desses exames.59 Contudo, nenhum dos painéis genéticos ampliados disponíveis no mercado inclui adequadamente todos os genes descritos nas diferentes síndromes associadas à via de sinalização Ras/MAPK.
Em situações como esta ou diante da suspeita de etiologias ultrarraras, como as doenças mitocondriais ou nos erros inatos do metabolismo, a fisiopatologia da MCP pode estar relacionada a uma vasta lista de genes. Nestes casos e principalmente na cardiologia pediátrica, o sequenciamento completo do exoma pode ser uma opção viável,60,61 inclusive com possível enquadramento na cobertura estabelecida no rol da Agência Nacional da Saúde no Brasil.
Os painéis genéticos ampliados podem ser ainda empregados quando o fenótipo observado no caso índice é sobreposto com diferentes formas de MCP ou quando estão presentes na família indivíduos manifestando tipos distintos (por exemplo, MCP hipertrófica e MCP não compactada). Esses são os denominados painéis globais de MCP e estariam bem empregados nestas situações. Existem também painéis globais que, além dos genes relacionados a MCP, incluem aqueles relacionados às canalopatias, ou mesmo aortopatias. Estes estudos genéticos podem ser solicitados quando não há suspeita da causa de uma morte súbita cardíaca na família ou quando se considera que a arritmia cardíaca ou distúrbio de condução observados poderiam ser a manifestação inicial de uma MCP genética.62
Conclusões
A genética é uma ferramenta útil no diagnóstico, estratificação de risco e manejo familiar nas MCP. As diretrizes têm recomendações bem consolidadas quanto à sua aplicação e os estudos recentes apontam para a definição de subtipos de MCP que implicam em novas oportunidades de tratamento, maior assertividade na estratificação de risco e possivelmente desencadearão novas classificações neste cenário. Apesar de sua complexidade, o desafio do uso da genética pode ser superado na prática cotidiana, sendo o aconselhamento genético multidisciplinar recomendado com o intuito de otimizar seu emprego e assistência aos pacientes.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de doutorado de Arsonval Lamounier Júnior pela Universidad de la Coruña.
Aprovação ética e consentimento informado
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.