Do ponto de vista do diagnóstico da AC mediada por transtirretina (AC-ATTR), o maior avanço consistiu na descoberta de que os depósitos amiloides miocárdicos cursam com captação anômala de radiotraçadores ósseos bisfosfonatos, que podem ser identificados de forma não invasiva com cintilografia. O diagnóstico não invasivo da AC-ATTR prescinde a realização de biópsia endomiocárdica na imensa maioria dos casos, desde que afastada a presença de cadeias leves monoclonais de forma segura.^1,2

É relevante mencionar que a adoção de um fluxograma diagnóstico único e racional para AC é, por si só, um avanço substancial no diagnóstico da doença, com grande impacto na prática clínica³ (Figura 2).

Figura 2

Historicamente, o transplante hepático foi o único tratamento preconizado como capaz de interromper a produção da TTR variante e instável e alentecer a progressão da doença. Contudo, o seguimento tardio dos pacientes transplantados por polineuropatia amiloidótica familiar (PAF) mostrou progressão tardia da doença.

Um avanço considerável nesse cenário foi o desenvolvimento de medicamento estabilizador do tetrâmero da TTR, o tafamidis, que interrompe a cascata amiloidogênica e reduz a deposição das fibrilas amiloides nos tecidos, com benefício clínico demonstrado inicialmente em pacientes com PAF. Em 2018, o Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy Clinical Trial (ATTR-ACT) mostrou que o tafamidis foi superior ao placebo no tratamento da AC-ATTR selvagem ou hereditária, com redução de 30% na mortalidade por todas as causas (hazard ratio 0,7; p < 0,001) e de 32% em internações por causas cardiovasculares. Esses resultados foram confirmados no estudo de extensão a longo prazo (ATTR-ACT LTE).^4,5Essas evidências apoiam a aprovação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), no Brasil, do uso de tafamidis 80 mg/dia para tratamento da AC-ATTR.

Novas terapias têm sido desenvolvidas e testadas no cenário clínico da AC-ATTR, endereçando o silenciamento da expressão gênica por meio de tecnologia de RNA de interferência (patisirana e vutrisirana) e oligonucleotídeo antisense (inotersena), tendo ambas as terapêuticas já demonstrado benefícios clínicos e segurança em pacientes com PAF em estudos multicêntricos randomizados.⁶

Em setembro de 2022, foram mostrados os resultados preliminares do estudo APOLLO-B, que testou patisirana em comparação com placebo em pacientes com AC-ATTR selvagem ou variante, mostrando o benefício de patisirana. Houve melhora estatisticamente significativa aos 12 meses, com maior distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos, melhora da qualidade de vida e redução do fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP).⁷

O medicamento eplontersena (oligonucleotídeo antisense) está sendo testado em estudo multicêntrico fase 3 em pacientes com cardiomiopatia amiloide mediada por TTR (variante e tipo selvagem) no estudo CARDIO-TTRansform (NCT04136171).⁸

Dentro desse cenário, o primeiro estudo com tecnologia de modificação do DNA genômico, chamada CRISPR/Cas9 (repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas em associação com endonuclease Cas9), descreveu seu uso em 6 pacientes, mostrando redução duradoura da produção de TTR, com poucos efeitos colaterais.⁹ Essa terapia revolucionária permitiria, em tese, com uma única aplicação, o silenciamento permanente da expressão da proteína TTR variante. Um estudo multicêntrico de fases 2 e 3 está sendo programado para lançamento ao longo de 2023.

A amiloidose AL é uma doença sistêmica e heterogênea na qual o coração é o órgão mais frequentemente acometido (82% dos casos), sendo esse o principal fator associado a desfechos clínicos desfavoráveis. Além disso, o prognóstico está diretamente relacionado à extensão desse comprometimento cardíaco.¹⁰ A população plasmocitária clonal, responsável pela produção de cadeias leves amiloidogênicas, causa disfunção orgânica por meio de dois mecanismos principais: proteotoxicidade direta pela ação de oligômeros circulantes instáveis e distorção da arquitetura tecidual pelo depósito do amiloide insolúvel.

Diante desse cenário, há diferentes alvos terapêuticos na amiloidose AL: o clone plasmocitário, com o objetivo de reduzir a produção das imunoglobulinas e a formulação e o depósito amiloide; e a fibrila amiloide, com o objetivo de remover o amiloide tecidual e, assim, recuperar precocemente a disfunção orgânica (Figura 3).^11,12

Figura 3

Dada a raridade da doença, a terapia da amiloidose AL foi, por muito tempo, baseada em estudos retrospectivos e experiência e evidências científicas encontradas em neoplasias mais comuns, como o mieloma múltiplo. Dessa forma, o pilar do tratamento da amiloidose AL consistia nas terapias antiplasmocitárias, representadas principalmente por transplante de medula óssea autólogo e os inibidores de proteassoma (bortezomibe). Esse cenário mudou recentemente, colocando a amiloidose AL no que é chamada de “a era da terapia baseada em evidência da amiloidose AL”, com a consolidação do uso do bortezomibe e a incorporação da imunoterapia na estratégia terapêutica com o uso do anticorpo monoclonal anti-CD38 (daratumumabe).^13,14

A associação de daratumumabe com o objetivo de potencializar a terapia antiplasmocitária padrão e, assim, atingir uma eliminação rápida, profunda e sustentada do plasmócito clonal mudou o paradigma do tratamento da amiloidose AL. O estudo ANDROMEDA consolidou, por meio dos seus dados, o conceito de que uma redução eficaz na produção das cadeias leves amiloidogênicas (resposta hematológica) leva a uma consequente melhora das disfunções orgânicas (resposta orgânica). Com 25,8 meses de seguimento, os pacientes utilizando o esquema daratumumabe + VCD (bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona) apresentaram taxas 3 vezes maiores de resposta hematológica completa em comparação ao grupo controle – VCD (59,5% vs. 19,2% respectivamente; odds ratio 6.0; p < 0,0001).¹⁵ A resposta cardíaca avaliada por meio da diminuição de NT-proBNP ou melhora na classe funcional da New York Heart Association também se mostrou superior no grupo intervenção aos 18 meses de acompanhamento, com taxas 2 vezes maiores (53% vs. 24% respectivamente; odds ratio 3,7; p < 0,0001). Esse achado foi demonstrado em todos os subgrupos, independentemente do comprometimento cardíaco inicial, sendo a combinação daratumumabe + VCD eficaz e segura.^15,16

Mesmo diante do aumento da eficácia terapêutica com a introdução de daratumumabe, ainda há necessidades não atendidas no tratamento da amiloidose AL, como atingir uma resposta orgânica de forma mais precoce e melhorar o desfecho dos pacientes com cardiopatia avançada. Nesse cenário, surgem perspectivas positivas e evidência em construção no tocante ao desenvolvimento de testes dos medicamentos antiamiloides CAEL-101 e birtamimabe, que se ligam a epítopos crípticos presentes nas cadeias leves kappa e lambda quando estas adotam estruturas não nativas (tecido amiloide).¹² Nesse sentido, encontram-se em fase de recrutamento dois estudos multicêntricos de fase 3 para avaliar a eficácia e segurança de CAEL-101 nessa população (NCT04512235 e NCT04504825).¹⁷