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Cardiomyopathies constitute a heterogeneous group of diseases with varying etiologies and clinical presentation. Advances in genetic testing have made it possible to establish genotype-phenotype relationships, determine prognosis, and choose specific treatments in the pediatric population. Therefore, the objective of this review is to assist clinical reasoning and underscore the importance of etiological diagnosis in different disease phenotypes.
Pediatric cardiomyopathies constitute a heterogeneous group of alterations in the myocardium with different phenotypes and etiologies. Clinical presentation ranges from asymptomatic individuals to children with heart failure, arrhythmias, and sudden death. It is the main indication for heart transplantation after one year of age.
The etiology may involve secondary causes, for example, infectious, inflammatory, or autoimmune diseases or the use of medications (anthracyclines); however, genetic causes play an important role in pediatric cardiomyopathies. Currently, with the wider availability of genetic tests, the establishment of the genotype-phenotype relationship has made it possible to determine prognosis and provide specific therapies for this group of patients, thus modifying the natural history of the disease.
Although rare in pediatrics, cardiomyopathies are accompanied by significant morbidity and mortality, requiring specialized attention to this condition.
Population studies have estimated an incidence of around 1:100,000 cases per year of cardiomyopathy in children and adolescents. These studies were carried out in Europe, North America, and Australia, and there is still a lack of epidemiological data from Brazil and Latin America.
These data may possibly be underestimated, given the impact of pediatric heart failure observed in recent years, cardiomyopathies being a common cause of heart failure, along with congenital heart diseases.
The main phenotypes (
| Phenotype | Etiology | Clinical findings | Treatment | Prognosis |
|---|---|---|---|---|
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Genetic mutations Inborn errors of metabolism Neuromuscular diseases Syndromes Secondary to viral, autoimmune, and inflammatory diseases and medications |
Asymptomatic Signs and symptoms of decompensated heart failure Arrhythmias |
Treatment of heart failure Mechanical circulatory support devices |
Survival at 5 years is 50% to 60% | |
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Genetic mutations Inborn errors of metabolism Glycogen storage diseases or glycogen disorders Lysosomal storage disorders Neuromuscular diseases Syndromes |
Asymptomatic Progressive heart failure Sudden death |
Improve left ventricular outflow tract gradient Decrease risk of sudden death Surgical reduction of the interventricular septum Implantable cardioverter-defibrillator |
Survival at 5 years is 95% in sarcomeric hypertrophic cardiomyopathy with clinical presentation after the first year of life and 40% in inborn errors of metabolism | |
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Genetic mutations |
Asymptomatic Signs and symptoms of heart failure Arrhythmias Thromboembolism |
Treatment of heart failure Treatment of arrhythmias Prevention of thromboembolic events |
Survival at 5 years is around 80% | |
Genetic mutations Errors of metabolism Secondary to chemotherapy, radiotherapy, and bone marrow transplantation |
Decompensated heart failure Arrhythmia Sudden death |
Treatment of arrhythmia Decrease the risk of sudden death Implantable cardioverter-defibrillator |
Limited; heart transplant-free survival at 5 years is around 30% | |
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Genetic mutations |
Asymptomatic, with abnormal electrocardiogram findings Ventricular tachycardia Sudden death |
Treatment of arrhythmia Decrease the risk of sudden death Implantable cardioverter-defibrillator |
Limited; more than 50% of pediatric patients require a transplant within 5 years |
DCM occurs in approximately 50% of patients and HCM is responsible for just over a third of cases in this age group. The annual incidence of these phenotypes is estimated to be between 0.8 and 1 per 100,000 children.
NCCM is the third most diagnosed among children and adolescents, followed by RCM and ACM. The incidence of NCCM can range from 5% to 10%, as observed in the Australian Registry, and RCM corresponds to approximately 5% of pediatric cardiomyopathies.
ACM is a very rare disorder in childhood, with an estimated prevalence of 1:2000 to 1:5000 in adults, in most published series; in pediatrics, however, its real incidence is not known, and studies are limited to case series.
Used to promote understanding and systematic discussion of diseases, classification systems organize cardiomyopathies into logical groups, which share the same morphology, physiology, and biochemistry, also providing standardization of nomenclature.
Among the current classifications, the following stand out: 1) the American Heart Association classification (2006), which divides cardiomyopathies into primary (solely or predominantly confined to the myocardium) and secondary (part of systemic diseases); 2) the European Society of Cardiology classification (2008), based on ventricular morphology and function, sub-classifying each phenotype into familial (in the presence of more than one affected family member) and non-familiar (idiopathic and acquired); and 3) the MOGES classification endorsed by the World Heart Federation (2013), which stages cardiomyopathy according to the morphofunctional phenotype (M), organ involvement (O), genetic and familial inheritance (G), etiology (E), and functional status (S).
The clinical presentation of cardiomyopathies in children and adolescents ranges from asymptomatic individuals to patients with symptoms of heart failure, arrhythmias, precordial pain, syncope, and sudden death. They can manifest from the neonatal period until the end of adolescence, which makes diagnosis challenging.
Given that the etiology is highly varied, acquired causes must initially be ruled out. Through personal history, it is possible to identify recent infections that may indicate a condition of myocarditis or even signs and symptoms of autoimmune, inflammatory, and metabolic diseases, directing specific approach and treatments. Past cancer treatment and exposure to cardiotoxic chemotherapy drugs should be investigated. The age of symptom onset is fundamental to investigation of etiology, because infants present with inborn errors of metabolism more frequently than older children.
Family history is essential, and some patients may be diagnosed early thanks to family history, even in the absence of symptoms, due to family screening. The importance of this early diagnosis is due to the possibility of primary prevention of sudden death, which may be the first and only symptom in some cases. Furthermore, family history of at least three generations with the construction of a pedigree is supported by level of evidence A. Obtaining a pedigree makes it possible to observe the pattern of inheritance (autosomal dominant, recessive, or X-linked) and identify which family members are at risk of being affected by the disease.
Physical examination should consider alterations beyond the cardiovascular system, since, during childhood, the presence of syndromic causes, inborn errors of metabolism, and neuromuscular diseases are more frequent than in adults.
The dosage of biomarkers assists clinical reasoning. Troponin is generally elevated in inflammatory cardiomyopathies, such as myocarditis, and brain natriuretic peptide (BNP) and its precursor (NT-proBNP) indicate evolution to heart failure. Higher levels are associated with worse prognosis.
The morphofunctional phenotype should be determined using available cardiac imaging tools such as electrocardiogram; echocardiogram with color Doppler, tissue Doppler (to assess diastolic dysfunction), and speckle tracking (to assess early systolic dysfunction and subclinical systolic dysfunction); and cardiac magnetic resonance, which characterizes myocardial tissue and detects edema and fibrosis. It is worth noting that the measurements obtained must be expressed in z-scores for proper interpretation.
The search for etiological diagnosis is essential since there are scenarios where specific treatment is available, improving the prognosis. This investigation should be based on the cardiac phenotype and associated systemic changes.
When indicating genetic tests, it is important for the patient and the family to receive adequate counseling carried out by a trained professional, who will explain the possible results that can be found and the impact they could have on the lives of patients and family members.
DCM is defined by the presence of dilation of the cardiac chambers associated with ventricular dysfunction. It can be classified as primary and secondary. The main primary causes are familial/genetic, mitochondrial diseases, and neuromuscular diseases.
Secondary causes are inflammatory/infectious, toxic, metabolic, storage diseases, nutritional disorders, heart disease, and lung disease.
The clinical picture may vary in DCM, from asymptomatic children and adolescents to the presentation of congestive heart failure or cardiogenic shock requiring ventilatory support, as well as short- or long-term mechanical circulatory assistance.
For diagnostic investigation, the following are recommended: chest radiography, to assess the degree of cardiomegaly; electrocardiogram, which can reveal the degree of left ventricular overload, presence of arrhythmias, and atrioventricular block; echocardiogram with color Doppler that will confirm the degree of dilation of the ventricular chambers, presence of congenital heart disease, and atrioventricular valve insufficiency. Holter can detect episodes of supraventricular and ventricular tachycardia, as well as atrioventricular blocks. Cardiac magnetic resonance imaging assists in the detection of inflammatory processes, edema, and fibrosis and may quantify myocardial impairment and even prognosis when fibrosis is extensive. Tomography angiography assists in the differential diagnosis of anomalous left coronary artery and aortic coarctation when diagnosis is difficult using other imaging methods. Initial laboratory tests in the investigation and evaluation of DCM include evaluation of the exome, electrolytes, BNP, troponin, complete blood count, renal function, hepatic function, thyroid function, and serologies and PCR of cytomegalovirus, toxoplasmosis, Coxsackie A and B, COVID-19, parvovirus-b19, Epstein-Barr, chikungunya, and Chagas. Endomyocardial biopsy is used for diagnostic clarification and is considered the gold standard; however, the patient's clinical condition must be evaluated at the moment it is to be performed, as it can lead to deterioration of the clinical condition.
Treatment depends on the etiology of the DCM and the attempt to improve the patient's symptoms. In general, patients with congestive heart failure require a multidisciplinary team consisting of physicians, a nutritionist, a physiotherapist, a nurse, a psychologist, and a social worker so that they can provide the necessary support for patients, especially when they are hospitalized, as therapy can be long and require titration of medications in order to obtain adequate success in the evolution.
In relation to evolution and prognosis, the actuarial survival curve reveals that 50% to 60% of patients are free of heart transplantation and/or death at 5 years.
In the pediatric population, HCM is a heterogeneous group, including etiologies such as classic mutations in sarcomere proteins, inborn errors of metabolism, neuromuscular diseases, and syndromes. The diverse etiologies along with age at presentation explain the vast clinical manifestation, from asymptomatic patients to patients with progressive heart failure and sudden death.
In its classic form, which is isolated and not associated with syndromes and other diseases (70% to 75% of cases),
Non-sarcomeric HCM, also called phenocopies, comprise a group of distinct etiologies, including inborn errors of metabolism, Pompe disease (mutations in the GAA gene), Danon disease (X-linked variant in the LAMP2 gene), PRKAG2 cardiomyopathy (mutations in the PRKAG2 gene), lysosomal storage diseases such as mucopolysaccharidosis (Hurler and Hunter syndromes, both X-linked recessive), Fabry disease (mutations in the GLA gene), neuromuscular diseases such as Friedreich ataxia (mutation in the X25 gene), and syndromic diseases such as Noonan syndrome (mutations in the PTPN11, SOS1, and RAF1 genes and other RASopathies).
Among other causes of myocardial hypertrophy in childhood, HCM secondary to hyperinsulinism stands out, which occurs in neonates with pancreatic adenoma or children of diabetic mothers.
In the pediatric age group, the classic sarcomeric form of the disease differs from the other forms by affecting the heart alone, without neurological and/or musculoskeletal involvement. The onset of the condition may occur during fetal life, but diagnosis is commonly made in adolescence or early adulthood. Clinical manifestation ranges from completely asymptomatic patients (who are diagnosed during family screening or investigation for other diseases) to patients with heart murmur, precordial pain, palpitations, syncope, and sudden death (aborted or not).
Left ventricular hypertrophy leads to diastolic dysfunction responsible for left atrial enlargement and predisposes to tachyarrhythmias. In 5% to 10% of patients, chronic ventricular dysfunction, in later stages of the disease, leads to progressive ventricular dilation and systolic dysfunction, changing the phenotype to something morphologically similar to DCM, a phenomenon known as burned-out HCM.
Diseases of the microvasculature, with perfusion disorders and reversible myocardial ischemia, and dynamic obstruction of the left ventricular outflow tract are consequences of myocardial hypertrophy, and they explain symptoms such as precordial pain, dyspnea, pre-syncope, and syncope during exertion, mainly during high-intensity physical activity.
In patients with other types of HCM, however, the clinical presentation tends to be more expressed in the first year of life, allowing for earlier diagnosis.
In Noonan syndrome, for example, half of the patients are diagnosed up to 6 months of age. Characteristics on physical examination, such as facial dysmorphisms and developmental delay, are warning signs for diagnosis of the syndrome.
The clinical manifestation of type II glycogen storage disease, better known as Pompe disease, varies and depends on the age when the condition begins. In infantile Pompe disease, severe myocardial hypertrophy is accompanied by muscle hypotonia and hepatomegaly, which can lead to death in the first year of life if enzyme replacement therapy is not instituted.
In Danon disease, myocardial hypertrophy is accompanied by intellectual deficit, myopathy, and pre-excitation on electrocardiogram. Rapid disease progression and refractory arrhythmias are common.
The prognosis of HCM in childhood varies, depending on the age of presentation and disease etiology. In general, the 5-year survival rate of patients with sarcomeric HCM who present after the first year of life is around 95%. On the other hand, early clinical presentation (before one year of age) and inborn errors of metabolism are associated with limited prognosis, and it is estimated that only 40% of patients diagnosed with inborn errors of metabolism will be alive and free of heart transplantation in 5 years.
The main cause of death in this age group is still heart failure, but the risk of sudden death cannot be ruled out. Identifying pediatric patients at high risk of ventricular tachycardia remains a matter of debate, as specific patterns of arrhythmia related to sudden death have not been well described in childhood. Recently, a European group proposed a risk stratification model for sudden death in patients with non-syndromic HCM phenotype between 1 and 16 years of age.
The management of HCM is based on controlling the symptoms, improving the left ventricular outflow tract gradient, and reducing the risk of sudden death.
In the classic non-syndromic form of the disease, beta-blockers are the first line of treatment.
Cardioverter-defibrillator implantation is recommended as primary prevention in patients with a history of tachyarrhythmia or aborted sudden death. In cases of secondary prevention, the indication of cardioverter-defibrillator implantation in the pediatric population is still a matter of debate, and, in general, two or more risk factors would be necessary. Despite recent advances in the recognition of risk factors for sudden death in childhood, there is still a lack of evidence regarding differences between adult and pediatric populations. The following recently published child risk calculator models can assist clinicians in decision-making:
Surgical reduction of the interventricular septum (myomectomy) has demonstrated a significant decrease in the left ventricular outflow tract gradient, and it also has the benefit of decreasing anterior movement of the mitral valve and mitral regurgitation, promoting significant improvement in symptoms.
In HCM associated with inborn errors of metabolism, specific therapies are available. In Pompe disease, for example, enzyme replacement therapy has been shown to be effective in reducing and even reversing the phenotype, if it presents early onset. In mucopolysaccharidoses, enzyme replacement therapy and bone marrow transplantation are also associated with better prognosis.
NCCM is morphologically characterized by a myocardium with trabeculations and deep recesses that communicate with the ventricular cavity. It is most often in the left ventricle, but it also affects the right ventricle. It is believed that a failure in the embryogenesis of compaction of the layers of the myocardium leads to the characteristic phenotype of NCCM. Its etiology is mainly genetic, with alterations found in genes that control functions of the sarcomere, cytoskeleton, and mitochondria. The pattern of inheritance is also diverse (autosomal dominant, X-linked recessive, and mitochondrial).
In children, NCCM is usually a mixed phenotype, where there is association with other heart diseases, most commonly DCM and HCM and congenital heart diseases, whereas, in adults, the NCCM phenotype is usually isolated.
The clinical presentation follows the associated phenotype; thus, signs of heart failure are more common in patients with DCM, whereas asymptomatic children usually have isolated NCCM. Other clinical findings may include precordial pain, syncope, changes in cardiac auscultation, arrhythmias, and thromboembolism, which occur in any age group, including the fetus, making diagnosis by fetal echocardiography possible.
There has been much discussion about the differential diagnosis between the presence of physiological trabeculations and NCCM. There are different diagnostic criteria for echocardiography and magnetic resonance, the most accepted being the Jenni criteria for echocardiography and the Petersen criteria for cardiac magnetic resonance imaging; the first determines a ratio between non-compacted and compacted myocardium greater than 2 and the second greater than 2.3. Thus, its morphological diagnosis is often a challenge, and the follow-up of the patient's evolution is important to determine the onset of symptoms, differentiating it from a physiological finding.
Therapy should focus on clinical presentation, namely, treatment of heart failure, arrhythmias, and prevention of thromboembolic events. There is currently no specific medical or surgical therapy for NCCM.
Genetic investigation is recommended, and it is positive in around 45% of cases. The definition of the etiology provides family screening and risk of recurrence among couples who wish to have other children.
RCM is characterized by the non-compliance of the ventricles, most frequently the left ventricle, as they resist diastolic filling, leading to diastolic dysfunction, elevated end-diastolic pressure and dilated atria.
The epidemiology of this pathology is still unclear, but studies indicate that people of all ages can be affected, and children have worse prognosis. Among this group, female children seem to be more affected. The etiology of RCM is variable. It can be genetic, with involvement of sarcomeric or non-sarcomeric genes, or secondary, caused either by systemic diseases such as amyloidosis and endocardial fibroelastosis.
RCM can be classified as infiltrative, non-infiltrative, storage disease, and endomyocardial disease.
As the ventricles are not dilated and the ventricular thickness is normal, systolic function is preserved in the early stages of the disease, in most cases, and may be reduced in more advanced stages.
The clinical presentation consists of symptoms that rapidly progress to heart failure, arrhythmia, syncope, and sudden death. The prognosis is limited, and pediatric patients are quickly referred for heart transplantation. It is the cardiomyopathy with the worst prognosis in childhood, where 2 out of 3 children are candidates for heart transplantation.
ACM describes a heterogeneous group, and the complex of genetic and inflammatory disorders are manifested by atrial and/or ventricular arrhythmias, often of a malignant nature, mainly in early childhood.
Among the genetic causes, alterations in the proteins that encode the cardiac desmosome stand out, and the main genes affected are PKP2, DSP, DSG2, DSP, and JUP. Genetic inheritance is normally autosomal dominant with variable penetrance. Age at presentation and sex seem to have a direct influence, with reduced penetrance in younger patients and a higher incidence in male patients.
Recently, a phenotype that simulates myocarditis has been described, characterized by precordial pain, increased troponin, and changes in cardiac resonance with the presence of delayed enhancement. It is called the hot phase, and its diagnosis should be considered in families with frequent cases of myocarditis. This clinical presentation has a strong genotype-phenotype correlation with the DSP gene.
Diagnosis is made by a combination of criteria based on scientific evidence proposed by the Task Force Working Group of the European Society of Cardiology, including changes in the size and function of the right ventricle confirmed by imaging, presence of fibrosis on myocardial biopsy, alterations on the electrocardiogram (including repolarization disorders, bundle branch block, arrhythmias, frequent extrasystoles), and family history.
Drug treatment with the use of beta-blockers and other antiarrhythmics has been shown to be fundamental to reduce the risk of cardiac arrest and also for the treatment of heart failure. The use of diuretics and angiotensin-converting enzyme inhibitors can also help control symptoms of heart failure. Lifestyle changes and implantable cardioverter-defibrillator are indicated to decrease the risk of sudden death.
The genotype-phenotype relationship of pediatric cardiomyopathies has provided an understanding of their clinical presentation and prognosis. In children and adolescents, the genetic architecture of cardiomyopathies has its own complex characteristics that differ from the adult population. In recent decades, in an attempt to cure cardiomyopathies and other genetic diseases, new technologies have been developed.
Knowledge of molecular alterations has made new therapeutic targets possible. Thus, new classes of drugs that act by modulating cardiac myosin (protein modulators) are also emerging and have already proven effective in alleviating symptoms of heart failure, decreasing arrhythmias, and stabilizing the phenotype.
Several genetic manipulation strategies (gene therapy) have been created, including genome editing, gene replacement, silencing of specific alleles, exon skipping, and spliceosome-mediated RNA trans-splicing. Many of these technologies have already proven effective in animal models, and clinical trials in humans are being conducted successfully.
In addition, knowledge of the genotype can stratify the risk of sudden death due to malignant arrhythmias, with early cardioverter-defibrillator implantation indicated for mutations in the FLNC and LMNA genes in ACM.
Pediatric cardiomyopathies are a heterogeneous group with diverse etiology, clinical presentation, and phenotypes. They can often be diagnosed in asymptomatic individuals during screening tests (echocardiography and electrocardiogram) for sports participation, preoperative exams, and routine pediatric consultation. They should also be a constant concern in the multidisciplinary follow-up of patients with neuromuscular diseases, mitochondrial diseases, inborn errors of metabolism, genetic diseases (mainly RASopathies), and structural heart diseases, even the most common ones. Continuing education for pediatricians (and subspecialists), family physicians, neurologists, pulmonologists, and cardiologists plays an essential role in referring these potential patients to groups specializing in cardiomyopathies at local reference centers.
Detailed clinical investigations focused on each phenotype are necessary to provide specialized clinical care. Considerations regarding family history, especially in relation to sudden cardiac death and non-ischemic cardiomyopathies documented in 2 or 3 parental generations, assist in planning investigation and follow-up. Most cardiomyopathies can manifest at any stage of life; however, some clinical and echocardiographic red flags may allow early identification and therapeutic approach. The timeline of cardiological evaluation for screening should be customized according to the underlying disease, family history, and clinical presentation of each child. The construction of a pedigree during the initial consultations of pediatric evaluation has proven to be an excellent tool for alerting and understanding these pathologies.
Despite the high morbidity and mortality of the disease in childhood, advances in genetic studies, family counseling, and new specialized therapies have shown promise and brought hope to this population.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Ana Flávia Malheiros and Aurea Lúcia Alves de Azevedo Grippa de Souza, from Programa de Pós Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense.
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
Não há conflito com o presente artigo
As miocardiopatias pediátricas constituem um grupo heterogêneo de alterações no miocárdio onde há diferentes fenótipos e etiologias. A apresentação clínica varia desde indivíduos assintomáticos a crianças com insuficiência cardíaca, arritmias e morte súbita. É a principal indicação de transplante cardíaco após um ano de idade.
A etiologia pode envolver causas secundárias como doenças infecciosas, inflamatórias, autoimunes ou por uso de medicações (antraciclinas); entretanto, as causas genéticas representam importante papel nas miocardiopatias pediátricas. Atualmente com a maior disponibilidade de testes genéticos, o estabelecimento da relação genótipo-fenótipo vem ocorrendo, sendo possível determinar prognóstico e proporcionar terapêuticas específicas para este grupo de pacientes, que modificam a história natural da doença.
Apesar de rara na pediatria, a miocardiopatia é acompanhada de importante morbimortalidade, sendo necessária atenção especializada a esta condição.
Estudos populacionais estimam uma incidência em torno de 1:100.000 casos ao ano de miocardiopatia em crianças e adolescentes. Estes estudos foram realizados na Europa, América do Norte e Austrália, havendo ainda uma falta de dados epidemiológicos do Brasil e América Latina.
Possivelmente, esses dados podem estar subestimados, visto o impacto da insuficiência cardíaca pediátrica observado nos últimos anos, sendo as miocardiopatias uma causa comum para a insuficiência cardíaca, juntamente com as cardiopatias congênitas.
Os principais fenótipos (
| Fenótipo | Etiologia | Achados clínicos | Tratamento | Prognóstico |
|---|---|---|---|---|
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Mutações genéticas Erros inatos do metabolismo Doenças neuromusculares Síndromes Secundária a doenças virais, autoimunes, inflamatórias e medicações |
Assintomáticos Sinais e sintomas de insuficiência cardíaca descompensada Arritmias |
Tratamento de insuficiência cardíaca Dispositivos de suporte circulatório mecânico |
Sobrevivência em 5 anos é de 50% a 60% | |
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Mutações genéticas Erros inatos do metabolismo Doenças de armazenamento ou uso inadequado do glicogênio Doenças de armazenamento do lisossomo Doenças neuromusculares Síndromes |
Assintomáticos Insuficiência cardíaca progressiva Morte súbita |
Melhora do gradiente de via de saída de ventrículo esquerdo Diminuição do risco de morte súbita Redução cirúrgica do septo interventricular Cardiodesfibrilador implantável |
Sobrevivência em 5 anos é de 95% em miocardiopatia hipertrófica sarcomérica com apresentação clínica depois do primeiro ano de vida e 40% em erros inatos do metabolismo | |
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Mutações genéticas |
Assintomáticos Sinais e sintomas de insuficiência cardíaca Arritmias Tromboembolismo |
Tratamento de insuficiência cardíaca Tratamento de arritmias Prevenção de eventos tromboembólicos |
Sobrevivência em 5 anos é em torno de 80% | |
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Mutações genéticas Erros do metabolismo Secundária à quimioterapia, radioterapia e transplante de medula óssea |
Insuficiência cardíaca descompensada Arritmia Morte súbita |
Tratamento de arritmia Prevenção de eventos tromboembólicos Encaminhamento precoce para transplante |
Reservado, sobrevida livre de transplante cardíaco em 5 anos é em torno de 30% | |
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Mutações genéticas |
Assintomáticos com achados anormais no eletrocardiograma Taquicardia ventricular Morte súbita |
Tratamento de arritmia Diminuição do risco de morte súbita Cardiodesfibrilador implantável |
Reservado, com mais de 50% dos pacientes pediátricos precisando de transplante em 5 anos. |
A MCD ocorre em cerca de 50% dos pacientes e a MCH é responsável por pouco mais de um terço dos casos nessa faixa etária. Estima-se que a incidência anual desses fenótipos está entre 0,8 e 1 em 100.000 crianças.
A MCNC é a terceira mais diagnosticada entre crianças e adolescentes, seguida das MCR e MCA. A incidência da MCNC pode variar de 5% a 10%, como observado no Registro Australiano. A MCR corresponde a cerca de 5% das miocardiopatias pediátricas.
A MCA é uma desordem muito rara na infância, com prevalência estimada em adultos de 1:2000 a 1:5000 na maioria das séries publicadas, porém na pediatria não se conhece sua real incidência, com estudos limitados a série de casos.
Utilizados para promover compreensão e discussão sistemática de doenças, os sistemas de classificação organizam as miocardiopatias em grupos lógicos, que compartilham a mesma morfologia, fisiologia e bioquímica, proporcionando também padronização da nomenclatura.
Dentre as classificações atuais destacam-se: 1) a da American Heart Association (2006), que divide as miocardiopatias em primárias (restrita ou predominante do miocárdio) e secundárias (parte de doenças sistêmicas); 2) a da European Society of Cardiology (2008), baseada na morfologia e função ventricular, sub-classificando cada fenótipo em familiar (quando há a presença de mais de um membro da família acometido) e não-familiar (idiopáticas e adquiridas); e 3) a endossada pela World Heart Federation - classificação de MOGES (2013), que estadia a miocardiopatia de acordo com o fenótipo morfofuncional (M), envolvimento de outros órgãos (O), padrão de herança genética e familiar (G), etiologia (E) e
A apresentação clínica das miocardiopatias em crianças e adolescentes varia de indivíduos assintomáticos a pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca, arritmias, dor precordial, síncope e morte súbita. Pode manifestar-se desde o período neonatal até o final da adolescência, o que torna seu diagnóstico um desafio.
Como a etiologia é muito variada, deve-se inicialmente afastar causas adquiridas. Através da história pessoal, é possível identificar infecções recentes que podem apontar para um quadro de miocardite ou mesmo sinais e sintomas de doenças autoimunes, inflamatórias e metabólicas, direcionando abordagem e tratamentos específicos. O passado de tratamento para câncer e a exposição a quimioterápicos cardiotóxicos devem ser investigados. A idade de início dos sintomas é fundamental para buscar a etiologia, pois lactentes apresentam-se com erros inatos do metabolismo mais frequentemente do que crianças maiores.
A história familiar é essencial, e graças a ela, alguns pacientes podem ser diagnosticados precocemente, mesmo na ausência de sintomas, devido ao rastreio familiar. A importância deste diagnóstico precoce deve-se à possibilidade da prevenção primária da morte súbita, a qual pode ser o primeiro e único sintoma em alguns casos. Além disso, é Nível de Evidência A a realização da história familiar de ao menos três gerações com a construção do heredograma. A obtenção do heredograma torna possível a observação do padrão de herança (autossômico dominante, recessivo ou ligado ao X) e a identificação de quais os membros da família estão em risco de serem afetados pela doença.
O exame físico deve buscar alterações além do sistema cardiovascular, visto que, na infância, a presença de causas sindrômicas, erros inatos do metabolismo e doenças neuromusculares são mais frequentes que nos adultos.
A dosagem dos biomarcadores auxilia no raciocínio clínico: a troponina geralmente está elevada em miocardiopatias inflamatórias, como a miocardite e o peptídeo natriurético cerebral (BNP) e seu precursor (NT-proBNP) indicam a evolução para insuficiência cardíaca. Níveis mais elevados estão associados a pior prognóstico.
O fenótipo morfofuncional deve ser determinado utilizando-se das ferramentas de cardioimagem disponíveis como eletrocardiograma, ecocardiograma (ECO) com Doppler colorido, Doppler tecidual (para avaliar disfunção diastólica) e speckle tracking (para avaliar precocemente disfunção sistólica e disfunção sistólica subclínica), e a ressonância magnética cardíaca que caracteriza o tecido miocárdico, detecta edema e fibrose. Vale destacar que, as medidas obtidas devem ser expressas em z-scores para uma adequada interpretação.
A busca pelo diagnóstico etiológico é essencial já que existem cenários onde o tratamento específico está disponível, melhorando o prognóstico. Essa investigação deve ser baseada no fenótipo cardiológico e nas alterações sistêmicas associadas.
Ao se indicar a realização de testes genéticos é importante que o paciente e a família recebam o aconselhamento adequado realizado por profissional capacitado, onde serão explicados os possíveis resultados que podem ser encontrados e o impacto gerado na vida do paciente e da família.
A MCD é definida pela presença de dilatação das câmaras cardíacas associada à disfunção ventricular. Pode ser classificada em primária e secundária. As principais causas primárias são: familiar/genética, doenças mitocondriais e doenças neuromusculares.
As causas secundárias são: inflamatórias/infecciosas, tóxicas, metabólicas, doenças de depósito, distúrbios nutricionais, doenças cardíacas e doenças pulmonares.
O quadro clínico pode variar na MCD desde crianças e adolescentes assintomáticos até apresentação de insuficiência cardíaca congestiva ou choque cardiogênico com necessidade de suporte ventilatório, bem como assistência circulatória mecânica de curta ou longa duração.
Na investigação diagnóstica, recomenda-se radiografia de tórax para avaliação do grau de cardiomegalia; eletrocardiograma que pode revelar o grau de sobrecarga ventricular esquerda, presença de arritmias e bloqueio atrioventriculares; e ecocardiograma com Doppler colorido que irá confirmar o grau de dilatação das câmaras ventriculares, presença de cardiopatia congênita e de insuficiência de valvas atrioventriculares. O Holter pode detectar episódios de taquicardia supraventricular e ventricular, bem como bloqueios atrioventriculares. A ressonância magnética cardíaca auxiliará na detecção de processos inflamatórios, edema e fibrose, podendo quantificar o comprometimento miocárdico e mesmo prognóstico quando a fibrose for extensa. A angiotomografia auxilia no diagnóstico diferencial de coronária anômala esquerda e de coarctação de aorta quando outros métodos de imagem apresentam dificuldade no diagnóstico. Os exames laboratoriais iniciais na investigação e na avaliação da MCD incluem avaliação com exoma, eletrólitos, BNP, troponina, hemograma, função renal, hepática, tireoidiana, sorologias e PCR de citomegalovírus, toxoplasmose, Coxsackie A e B, coronavírus-19, parvovírus-b19, Epstein-Barr, chikungunya e Chagas. A biópsia endomiocárdica é utilizada na elucidação diagnóstica, considerada como padrão ouro, no entanto, deve-se avaliar a condição clínica do paciente no momento de sua realização, pois pode levar à deterioração do quadro clínico.
O tratamento depende da etiologia da MCD e na busca da melhora dos sintomas do paciente. Em geral, pacientes portadores de insuficiência cardíaca congestiva necessitam de uma equipe multidisciplinar constituída por médicos, nutricionista, fisioterapeuta, enfermeira, psicóloga e assistente social para que possa dar o suporte necessário para os pacientes, principalmente quando internados, pois a terapêutica pode ser longa no sentido de necessidade de titulação das medicações para que se possa obter o sucesso adequado na evolução.
Em relação à evolução e ao prognóstico, a curva de sobrevida actuarial revela que os pacientes em 5 anos estão livres de transplante cardíaco e/ou óbito em 50% a 60%.
Na população pediátrica, a MCH é um grupo heterogêneo, incluindo etiologias como mutações clássicas nas proteínas do sarcômero, erros inatos do metabolismo, doenças neuromusculares e síndromes. As diversas etiologias juntamente com a idade na apresentação explicam a vasta manifestação clínica, desde pacientes assintomáticos até pacientes com falência cardíaca progressiva e morte súbita.
Na sua forma clássica, isolada e não associada a síndromes e outras doenças (70% a 75% dos casos),
As MCH não sarcoméricas, também denominadas de fenocópias, compreendem um grupo de etiologia distinta, incluindo os erros inatos do metabolismo, doença de Pompe (mutações no gene GAA), doença de Danon (variante no gene LAMP2 ligada ao X), a PRKAG2 miocardiopatia (mutações no gene PRKAG2), as doenças de armazenamento do lisossomo como mucopolissacaridose (síndromes de Hurler e de Hunter – ambas recessivas ligadas ao X) e a doença de Fabry (mutações no gene GLA); as doenças neuromusculares como a ataxia de Friedreich (mutação no gene X25) e as doenças sindrômicas como a síndrome de Noonan (mutações nos genes PTPN11, SOS1, RAF1 e outras RASopathias).
Dentre outras causas de hipertrofia miocárdica na infância, destaca-se a MCH secundária ao hiperinsulinismo, que ocorre em neonatos com doença adenomatosa pancreática ou filhos de mães diabéticas.
Na faixa etária pediátrica, a forma clássica sarcomérica da doença diferencia-se das demais formas por acometer isoladamente o coração, sem envolvimento neurológico e/ou músculo-esquelético. O início do quadro pode ocorrer ainda na vida fetal, mas o diagnóstico é comumente feito na adolescência ou no início da vida adulta. A manifestação clínica abrange desde pacientes completamente assintomáticos (que são diagnosticados durante rastreio familiar ou enquanto investigados para outras doenças) até pacientes com sopro cardíaco, dor precordial, palpitações, síncope e morte súbita (abortada ou não).
A hipertrofia ventricular esquerda leva à disfunção diastólica responsável pelo aumento do átrio esquerdo e predispõe taquiarritmias. Em 5% a 10% dos pacientes, a disfunção ventricular crônica, em estágios mais tardios da doença, leva à dilatação progressiva do ventrículo e disfunção sistólica, mudando o fenótipo para algo morfologicamente similar à MCD, fenômeno conhecido como
Doença da microvasculatura, com distúrbios de perfusão e isquemia miocárdica reversível, e a obstrução dinâmica da via de saída do ventrículo esquerdo são consequências da hipertrofia do miocárdio e explicam sintomas como dor precordial, dispneia, pré-síncope e síncope durante esforços principalmente durante atividade física de alta intensidade.
Já em pacientes com outros tipos de MCH, a apresentação clínica costuma ser mais floreada no primeiro ano de vida possibilitando um diagnóstico mais precoce.
Na síndrome de Noonan, por exemplo, metade dos pacientes são diagnosticados até 6 meses de idade. Características no exame físico como dismorfismos faciais, atraso no desenvolvimento são sinais de alerta para o diagnóstico da síndrome.
A manifestação clínica da doença de armazenamento do glicogênio tipo II, mais conhecida como doença de Pompe, é variada e depende da idade de abertura do quadro. Na doença de Pompe infantil, a hipertrofia severa do miocárdio é acompanhada de hipotonia muscular e hepatomegalia, podendo levar à morte ainda no primeiro ano de vida se a terapia de reposição enzimática não for instituída.
Na doença de Danon, a hipertrofia do miocárdio é acompanhada de déficit intelectual, miopatia e padrão de pré-excitação no eletrocardiograma. A rápida progressão da doença e arritmias refratárias são comuns.
O prognóstico de MCH na infância é variável, dependendo da idade de apresentação e etiologia da doença. Em geral, a taxa de sobrevivência em 5 anos de pacientes com MCH sarcomérica que abriram o quadro depois do primeiro ano de vida é em torno de 95%. Em contrapartida, apresentação clínica precoce (antes de um ano de idade) e presença de erros inatos do metabolismo estão associados a um prognóstico reservado, estimando-se que somente 40% dos pacientes diagnosticados com erro inato do metabolismo estarão vivos e livres de transplante cardíaco em 5 anos.
A principal causa de morte nessa faixa etária ainda é a falência cardíaca, porém o risco de morte súbita não é descartável. Identificar pacientes pediátricos com risco elevado de taquicardia ventricular ainda permanece um assunto de discussão, já que padrões específicos de arritmia relacionados à morte súbita não foram bem descritos na infância. Recentemente um grupo europeu propôs um modelo de estratificação de risco de morte súbita em pacientes com fenótipo de MCH não sindrômicos com idade entre 1 e 16 anos.
O manejo da MCH baseia-se em controle dos sintomas, melhora do gradiente de via de saída de ventrículo esquerdo e diminuição do risco de morte súbita.
Na forma clássica não sindrômica da doença, os betabloqueadores são a primeira linha de tratamento.
O implante de cardioversor/desfibrilador (CDI) é recomendado como prevenção primária em pacientes com história de taquiarritmia ou morte súbita abortada. Em casos de prevenção secundária, a indicação de CDI na população pediátrica é ainda motivo de debate e, de um modo geral, dois ou mais fatores de risco seriam necessários. Apesar de recentes avanços no reconhecimento de fatores de risco para morte súbita na infância, ainda há falta de evidências sobre diferenças entre a população adulta e pediátrica. Modelos de calculadoras de risco entre crianças recentemente publicados podem ajudar médicos em sua tomada de decisão –
A redução cirúrgica do septo interventricular (miomectomia) demonstrou diminuição importante do gradiente de via de saída de ventrículo esquerdo e ainda tem como benefício diminuir movimento anterior da valva mitral e regurgitação mitral, proporcionando melhora significativa dos sintomas.
Em MCH associadas a erros inatos do metabolismo, terapias específicas estão disponíveis. Na doença de Pompe, por exemplo, a terapia de reposição enzimática tem se mostrado eficaz em reduzir e até mesmo reverter o fenótipo, se apresentar início precoce. Nas mucopolissacaridoses, terapia de reposição enzimática e transplante de medula óssea também estão associados a um prognóstico melhor.
Caracteriza-se morfologicamente por apresentar um miocárdio com trabeculações e recessos profundos que se comunicam com a cavidade ventricular. É mais frequentemente no ventrículo esquerdo, porém também acomete o ventrículo direito. Acredita-se que uma falha na embriogênese da compactação das camadas do miocárdio leve ao fenótipo característico da MCNC. Sua etiologia é principalmente genética, com alterações encontradas em genes que controlam funções do sarcômero, citoesqueleto e mitocôndria. O padrão de herança também é diverso (autossômico dominante, recessivo ligado ao X e mitocondrial).
Na criança, a MCNC geralmente é um fenótipo misto, onde há associação com outras cardiopatias, mais comumente a MCD e MCH e cardiopatias congênitas, enquanto no adulto o fenótipo de MCNC costuma ser isolado.
A apresentação clínica acompanha o fenótipo associado; assim, sinais de insuficiência cardíaca são mais comuns no paciente com MCD, enquanto crianças assintomáticas geralmente apresentam MCNC isolada. Outros achados clínicos podem ser dor precordial, síncope, alterações na ausculta cardíaca, arritmias e tromboembolismo e ocorrem em qualquer faixa etária, incluindo o feto com possibilidade de diagnóstico pelo ECO fetal.
Muito se discute sobre o diagnóstico diferencial entre a presença de trabeculações fisiológicas e a MCNC. Existem diferentes critérios de diagnóstico por ECO e ressonância, sendo o mais aceito os critérios de Jenni ao ECO e de Petersen pela ressonância magnética cardíaca; o primeiro determina uma relação entre o miocárdio não compactado e compactado maior que 2 e o segundo maior que 2,3. Assim, seu diagnóstico morfológico muitas vezes é um desafio e o acompanhamento evolutivo do paciente é importante para determinar o aparecimento de sintomas, diferenciando de um achado fisiológico.
A terapêutica deve ser direcionada à apresentação clínica, ou seja, tratamento de insuficiência cardíaca, arritmias e prevenção de eventos tromboembólicos. Não há no momento terapia medicamentosa ou cirúrgica específica para a MCNC.
A investigação genética é recomendada, com uma positividade em torno de 45%. A definição da etiologia proporciona o rastreio familiar e risco de recorrência entre casais que desejam ter outros filhos.
A MCR é marcada pela não complacência dos ventrículos, sendo mais frequentemente o ventrículo esquerdo, ao resistirem ao enchimento diastólico, levando à disfunção diastólica, pressão diastólica final elevada e átrios dilatados.
A epidemiologia dessa patologia ainda não é bem esclarecida, mas estudos indicam que pessoas de todas as idades podem ser acometidas, sendo que as crianças apresentam pior prognóstico. Dentre este grupo, as crianças do sexo feminino parecem ser mais acometidas. A etiologia da MCR é variável, pode ser genética com envolvimento de genes sarcoméricos ou não sarcoméricos; ou secundária podendo ser causada tanto por doenças sistêmicas, como amiloidose e fibroelastose endocárdica.
A MCR pode ser classificada como infiltrativa, não infiltrativa, doença de armazenamento, e doença endomiocárdica.
Como os ventrículos não estão dilatados e a espessura ventricular apresenta-se normal, a função sistólica é preservada nos estágios iniciais da doença, na maioria dos casos, podendo ser reduzida em estágios mais avançados.
A apresentação clínica consiste em sintomas que evoluem rapidamente para insuficiência cardíaca, arritmia, síncope e morte súbita. O prognóstico é reservado e pacientes pediátricos rapidamente são encaminhados ao transplante cardíaco. Esta é a miocardiopatia de pior prognóstico na infância, onde 2 de cada 3 crianças são candidatas ao transplante cardíaco.
Este termo descreve um grupo heterogêneo e o complexo de desordens genéticas e inflamatórias que se manifestam por arritmias atriais e/ou ventriculares, muitas vezes de caráter maligno, principalmente na primeira infância.
Dentre as causas genéticas, destacam-se alterações das proteínas que codificam o desmossomo cardíaco e os principais genes acometidos são PKP2, DSP, DSG2, DSP e JUP. A herança genética é normalmente autossômica dominante com penetrância variada. A idade de apresentação e sexo parecem influenciar diretamente, com penetrância reduzida em pacientes mais jovens e incidência maior em pacientes do sexo masculino.
Recentemente, um fenótipo que simula um quadro de miocardite vem sendo descrito, sendo caracterizado por dor precordial, elevação da troponina e alterações na ressonância cardíaca com presença de realce tardio. É denominada de
O diagnóstico é feito por uma junção de critérios baseados em evidências científicas propostos pelo Task Force Working Group da Sociedade Europeia de Cardiologia, entre eles altercação de tamanho e função de ventrículo direito confirmado por exame de imagem, presença de fibrose na biópsia do miocárdio, alterações no eletrocardiograma (incluindo distúrbios da repolarização, bloqueio de ramo, arritmias, extrassístoles frequentes) e história familiar.
O tratamento medicamentoso com uso de betabloqueadores e outros antiarrítmicos tem se mostrado fundamental para diminuir o risco de arritmias ventriculares e também para o tratamento de falência cardíaca. O uso de diuréticos e inibidores da enzima de conversão da angiotensina também podem auxiliar no controle de sintomas de insuficiência cardíaca. Mudanças no estilo de vida e CDI estão indicados para diminuir o risco de morte súbita.
A compreensão da relação genótipo-fenótipo das miocardiopatias pediátricas tem proporcionado um entendimento da sua apresentação clínica e prognóstico. Em crianças e adolescentes a arquitetura genética das miocardiopatias possui características próprias e complexas que diferem da população adulta. Nas últimas décadas, na tentativa de curar miocardiopatias e outras doenças genéticas, novas tecnologias vêm sendo desenvolvidas.
O conhecimento das alterações moleculares, torna possível novos alvos terapêuticos. Assim, novas classes de drogas que atuam modulando a miosina cardíaca (moduladores de proteína) também estão emergindo e já se mostraram eficazes em aliviar sintomas de falência cardíaca, diminuir arritmias e estabilizar o fenótipo.
Diversas estratégias de manipulação genética (gene terapia) foram criadas, entre elas edição do genoma, reposição de gene, silenciamento de alelos específicos,
Além disso, o conhecimento do genótipo, pode estratificar o risco de morte súbita por arritmias malignas, sendo indicado o implante precoce de CDI para as mutações nos genes de FLNC e LMNA na MCA.
As miocardiopatias pediátricas são um grupo heterogêneo com etiologia, apresentação clínica e fenótipos variados. Muitas vezes podem ser diagnosticadas em indivíduos ainda assintomáticos em exames (ECO e ECG) de rastreio para participação desportiva, pré-operatórios e rotina pediátrica. Também deve ser preocupação constante no acompanhamento multidisciplinar dos pacientes com doenças neuromusculares, mitocondriopatias, erros inatos do metabolismo, doenças genéticas (principalmente, RASopatias) e cardiopatias estruturais, mesmo as mais comuns. A educação continuada para pediatras (e subespecialistas), médicos de família, neurologistas, pneumologistas e cardiologistas desempenha papel essencial para o encaminhamento desses pacientes potenciais aos grupos de estudos aplicados em miocardiopatias nos centros de referência locais.
Investigações clínicas detalhadas e direcionadas a cada fenótipo são necessárias para proporcionar uma atenção clínica especializada. As considerações a respeito da história familiar, principalmente em relação a morte súbita cardíaca e miocardiopatias não-isquêmicas documentadas em 2 ou 3 gerações parentais, auxiliam no planejamento da investigação e acompanhamento. A maioria das miocardiopatias pode se manifestar em qualquer fase da vida, entretanto alguns
Apesar da alta morbimortalidade imposta pela doença na infância, avanços em estudo genético, aconselhamento familiar e novas terapias especializadas têm se mostrado promissores e trazido esperanças para essa população.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de doutorado de Ana Flávia Malheiros e Aurea Lúcia Alves de Azevedo Grippa de Souza pelo Programa de Pós Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense.
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.