As doenças cardiovasculares hereditárias ( Tabela 1 ) são a causa mais frequente de morte súbita em indivíduos abaixo dos 35 anos e continuam sendo uma causa importante de óbito até os 50 anos de idade.¹ Embora o diagnóstico do probando, ou caso índice, possa ser feito clinicamente, somente com o diagnóstico genético é possível fazer o rastreio de familiares carreadores da variante gênica causadora da doença. Esse rastreio visa instituir medidas de prevenção de morte súbita e vigilância clínica nesses familiares, bem como orientação reprodutiva, quando necessário. Diversas diretrizes internacionais preconizam a realização do diagnóstico genético em diferentes tipos de doenças cardiovasculares hereditárias.^{2 - 6} Inclusive, as diretrizes de cardiomiopatia hipertrófica² consideram o diagnóstico genético uma recomendação classe I, nível B-NR. Além disso, os testes genéticos permitem o diagnóstico diferencial com as fenocópias de cardiomiopatia hipertrófica, como doença de Fabry, amiloidose, cardiomiopatia do PRKAG2, entre outras. Em pacientes pediátricos, o teste genético pode ser ainda mais importante, pois permite o diagnóstico diferencial com erros inatos do metabolismo, para alguns dos quais há alternativas terapêuticas.

Tabela 1

Grupo	Doença
Aortopatias	Aneurismas e dissecções da aorta torácica hereditários
	Síndrome de Ehlers-Danlos (forma vascular)
	Síndrome de Marfan
	Síndrome de Loeys-Dietz
Canalopatias	Doença progressiva da condução cardíaca
	Síndrome do QT longo
	Síndrome do QT curto
	Síndrome de Brugada
	Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica
Cardiomiopatias	Arritmogênica*
	Dilatada
	Hipertrófica
	Não compactada
	Restritiva
Cardiopatias congênitas	Diversas†(ex: síndrome de Holt-Oram, síndrome de Noonan)
Dislipidemias	Hipercolesterolemia familiar
Doenças pulmonares	Hipertensão arterial pulmonar

*Anteriormente chamada de displasia arritmogênica do ventrículo direito.^†Para uma revisão, veja a referência. ⁸

Apesar disso, o diagnóstico genético para doenças cardiovasculares hereditárias não está disponível no SUS nem no sistema de saúde suplementar. A rede privada disponibiliza o exame a custos elevados, o que, associado à falta de informação e treinamento em cardiogenômica, resulta na subutilização deste exame. Ainda que os testes genéticos não façam parte da rotina dos cardiologistas, a recomendação atual é realizar o rastreio clínico periódico de todos os familiares assintomáticos de pacientes diagnosticados com doenças cardiovasculares hereditárias, incluindo crianças e adolescentes.^{1 - 7} As diretrizes de cardiomiopatia hipertrófica recomendam que, no mínimo, realize-se eletrocardiograma e ecocardiograma a cada 3 anos em pacientes pediátricos e a cada 5 anos em adultos por toda a vida.² Entretanto, a realização do rastreio clínico periódico em familiares também não é comum no contexto brasileiro.

A RENOMICA foi criada para preencher essa lacuna. Implementamos um estudo nacional, com 21 centros coparticipantes ( Tabela 2 ) e uma logística simples, utilizando a plataforma de sequenciamento de nova geração de alta capacidade instalada no INC. As amostras podem ser coletadas em casa, por meio de um swab de bochecha, e transportadas pelos Correios. Realiza-se o sequenciamento completo do exoma, que analisa os éxons de todos os genes codificantes de proteína presentes no DNA humano. Todos os participantes da pesquisa passam pelo aconselhamento genético pré e pós-teste, presencial ou online, com confecção de heredograma, e recebem um relatório com os resultados do teste. O estudo já sequenciou amostras de mais de 400 pacientes e espera-se que novos centros coparticipantes possam ser incluídos em breve.

Tabela 2

Centros com recrutamento aberto	UF
Universidade Federal do Amazonas	AM
Hospital Universitário Professor Edgard Santos	BA
Hospital de Messejana Doutor Carlos Alberto Studart Gomes	CE
Hospital Universitário Walter Cantídio	CE
Instituto de Cardiologia do Distrito Federal	DF
Hospital Estadual Infantil e Maternidade Alzir Bernardino Alves	ES
Universidade Federal do Maranhão	MA
Hospital Felício Rocho	MG
Hospital Governador Israel Pinheiro	MG
Universidade Vale do Rio Doce	MG
Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco Professor Luiz Tavares	PE
Pontifícia Universidade Católica do Paraná	PR
Hospital Universitário Antonio Pedro	RJ
Hospital Universitário Pedro Ernesto	RJ
Instituto Nacional de Cardiologia	RJ
Universidade Federal do Rio de Janeiro	RJ
Hospital Universitário Onofre Lopes	RN
Hospital de Clínicas de Porto Alegre	RS
Instituto de Cardiologia de Santa Catarina	SC
Universidade de São Paulo	SP
Universidade Federal de São Paulo	SP

Uma das limitações do estudo é o tempo para o retorno dos resultados, uma vez que a análise de dados genômicos é complexa e a classificação de variantes gênicas envolve processos de curadoria manual, com revisão da literatura. Nossa avaliação é que a confecção dos relatórios está mais lenta do que o desejável. Iniciamos o estudo propondo o uso de ferramentas de código aberto para análise dos dados. Entretanto, essa abordagem requer uma equipe de bioinformatas com experiência em genômica humana, profissionais pouco disponíveis no mercado e cuja contratação é ainda mais difícil devido à defasagem dos valores das bolsas oferecidas pelas agências de fomento. Para reduzir a espera dos participantes pelos resultados, estamos iniciando o uso de ferramentas de “ software as a service” , com inteligência artificial e automatização de relatórios. Embora a classificação de variantes continue sendo um processo essencialmente manual, todas as outras etapas do processo foram otimizadas.

Além de ser importante e viável, para ser incorporado ao SUS, é relevante que o diagnóstico genético do probando e seus familiares seja custo-efetivo como política pública de saúde. Para investigar os custos e benefícios dessa tecnologia no contexto brasileiro, a RENOMICA vem trabalhando na elaboração de um modelo econômico junto ao Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde (NATS) do INC. Dados preliminares desse modelo, a partir de uma análise de microcusteio, estimam um valor médio do sequenciamento completo do exoma de R$ 1.779,19, muito abaixo do praticado pela rede privada. Esse valor também está um pouco abaixo do relatado na literatura,⁹ porém os dados são anteriores ao lançamento do sequenciador instalado no INC, que permitiu uma redução significativa dos custos. Analisando o impacto do teste genético associado ao rastreio familiar no cenário da cardiomiopatia hipertrófica, observamos uma economia potencial de R$ 878,12 por indivíduo quando comparado ao rastreio clínico. Apesar do alto custo do teste genético em relação aos valores da consulta com especialista, eletrocardiograma e ecocardiograma praticados no SUS, o diagnóstico genético permite liberar os familiares sem a variante causadora da doença da avaliação periódica ( Figura 1 ). Não só isso resulta em economia de recursos, por descartar a repetição de exames durante toda a vida do familiar, mas também tem impacto sobre restrições logísticas importantes. Apenas no Rio de Janeiro, a fila de espera, em dezembro de 2022, para consulta com cardiologista e ecocardiograma transtorácico era de 2.378 e 6.488 indivíduos, respectivamente. * O teste genético permite selecionar os indivíduos que se beneficiariam do rastreio clínico, reduzindo a demanda por consultas e procedimentos e, consequentemente, impactando a inequidade em saúde.

Figura 1

No âmbito da RENOMICA, trabalhamos na inclusão de um braço para investigação genética de morte súbita em pacientes que sofreram morte súbita abortada recuperada ou familiares de indivíduos falecidos por morte súbita antes dos 45 anos. Também estamos solicitando o refinanciamento do projeto por mais 2 anos junto ao Ministério da Saúde. Em breve, esperamos reiniciar a inclusão de novos centros coparticipantes na Rede.

Com relação ao estudo de custo-efetividade, após a conclusão do modelo, planejamos submeter um pedido à Comissão de Incorporação de Novas Tecnologias em Saúde (CONITEC) para incorporar o teste genético para cardiomiopatia hipertrófica na lista de procedimentos reembolsados pelo SUS. Além disso, iremos adaptar o modelo econômico da cardiomiopatia hipertrófica para outras doenças cardiovasculares hereditárias.

Por fim, a expansão do conhecimento genômico vem criando um cenário de subespecialização na Cardiologia mundial, exigindo profissionais capazes de integrar informações clínicas, obtidas na história e exame físico, história familiar, exames de imagem e testes funcionais, com informações genéticas no diagnóstico, avaliação prognóstica e rastreio familiar de indivíduos com doenças cardiovasculares hereditárias.¹⁰ Para isso, será fundamental estabelecer programas de treinamento em genômica cardiovascular para que profissionais de saúde possam atuar na interpretação dos testes e no aconselhamento genético, particularmente as variantes de significado incerto, em um contexto multidisciplinar. Decerto que o INC poderá liderar esta iniciativa em conjunto com outras instituições interessadas.