ABC HF ABC: Heart Failure & Cardiomyopathy ABC Heart Fail Cardiomyop 2764-3107 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC abchf.20220093 10.36660/abchf.20220093 Viewpoint How to Anticoagulate Patients with Heart Failure and Cancer? 0000-0003-3381-7394 Renni Marcos José Pereira Conception and design of the research; Acquisition of data; Analysis and interpretation of the data; Writing of the manuscript; Critical revision of the manuscript for important intellectual conten 1 Marinho Tatiana Abelin Saldanha Conception and design of the research; Acquisition of data; Analysis and interpretation of the data; Writing of the manuscript; Critical revision of the manuscript for important intellectual conten 1 Instituto Nacional de Câncer Rio de Janeiro RJ Brazil Instituto Nacional de Câncer, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Mailing Address: Marcos José Pereira Renni • Instituto Nacional de Câncer – Rua André Cavalcante, 37, 5º andar. Postal Code 20230-130, Centro, RJ – Brazil E-mail: marcosrenni@gmail.com

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 18 12 2022 Oct-Dec 2022 2 4 420 421 09 11 2022 01 12 2022 01 12 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Anticoagulation Cancer Heart Failure

Patients with cancer have a high risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism, as well as a risk of developing atrial fibrillation (AF) secondary to antineoplastic treatment. These events have a poor prognosis and depend on factors related to the tumor and the ongoing therapy. They are usually elevated during the first 6 months of treatment.1

Many neoplasms may be associated with paroxysmal, persistent, or permanent AF in patients with cancer, and AF may arise as a direct effect of the cancer (extracardiac or intracardiac compression) or more frequently after surgery, as a complication of thoracic (postoperative thoracic or esophageal surgery) or abdominal (colon surgery) surgery. AF can also arise during or after chemotherapy or radiation therapy. This latter condition is underestimated, since information on drug-related AF is derived from case reports.2

Antineoplastic drugs can produce non-valvular AF by several mechanisms, and the most common are the release of pro-inflammatory proteins (cytokines), calcium homeostasis changes, and direct damage to the myocardium. Anthracyclines, for example, reduce the antioxidant effect of cardiomyocytes, and they increase vagal and adrenergic tonus, due to hypotension, myocardial ischemia, and hydroelectrolytic disturbances. These mechanisms are also induced by alkylating agents, gencitabine, fluorouracil, antimetabolic agents, docetaxel, rituximab, paclitaxel, and alemtuzumab.3

AF poses a challenge to managing antineoplastic therapy and predicting prognosis of cancer patients.4 Anticoagulation in patients with AF becomes a major problem due to imbalance between the thromboembolic and bleeding risks that are high, due to both the cancer itself and the adverse effects of its treatment.2

New anticoagulant drugs have emerged. In 2009, dabigatran was the first direct oral anticoagulant (DOAC), a direct thrombin inhibitor as an anticoagulant alternative. Later came the factor Xa inhibitors, rivaroxaban, edoxaban, and apixaban that brought clinical studies of efficacy and safety, with the benefits that they do not need monitoring, and they have fewer drug interactions and better safety profile. Anti-Xa DOACs have presented studies in the oncology patient population (SELECT-D, Hokusai Cancer, and Caravaggio), which have made their use in anticoagulation therapy in cancer patients feasible and safe.5-7

Apixaban has a dosage of 2 daily doses, a half-life of 12 hours, a maximum plasma concentration of 4 hours, and a renal clearance of 27%. It is mainly metabolized by CYP3A4.5 Edoxaban has a dosage of 1 dose per day; its absorption and clearance depend on P-gp, and in cases of possible interactions, a 50% dose reduction is advocated. It is eliminated mainly by the kidneys (50%).6 Rivaroxaban is the DOAC with the highest oral bioavailability (≥ 80%). Unlike other DOACs, its absorption requires food intake. Like apixaban, it is also metabolized mainly by CYP3A4/5 (~ 18%). Its renal excretion is about 36%.7 Knowing the metabolization of DOACs is important, because most antineoplastic drugs are metabolized by CYP, and their interaction can lead to a higher hemorrhagic or thrombotic risk depending on whether these drugs act as inducers (increase the risk of recurrence) or inhibitors (bleeders). Similar effects occur with P-gp inhibitor drugs.8

Heart failure and AF are closely related. These patients have even worse symptoms and poorer prognosis. When considering the cardiotoxic effects of antineoplastic therapies, this association in cancer patients adds an additional risk and a challenge to anticoagulant therapy.9 We must evaluate not only the antineoplastic therapies, but also those that are used for heart failure. For example, amiodarone increases bleeding risk due to changes in plasma concentrations in concomitant use with apixaban and edoxaban; antiplatelet aggregating drugs increase bleeding risk.8,10,11

There is still discussion regarding prospects of widespread use among patients with AF or venous thromboembolism and cancer in addition to chronic kidney disease with creatinine clearance below 15 mL/min and/or undergoing hemodialysis. Apixaban, edoxaban, and rivaroxaban, through small clinical and pharmacokinetic studies, are the oral anticoagulants that have already been approved by the United States Food and Drug Administration for use in this patient profile.12

When establishing an anticoagulant therapy for these patients, we should consider their primary neoplasm, cardiovascular risks, the therapies that are being administered, the moment in their oncologic therapy, surgeries, chemotherapies, hemorrhagic and thromboembolic risk, and especially the drugs that are involved. Only after studying those coefficients, we propose an anticoagulant therapy that is more effective, safer, and individualized.

Unfortunately, we still do not have a specific risk score for cardioembolic events in patients with cancer and AF who require anticoagulation, such as the one used in the general population, CHADSVASC. Some small studies reinforce, however, that even patients with a CHADSVASC of 1 may be at increased risk of these phenomena, underscoring the importance of not failing anticoagulation for this cancer population.13

Considering the pharmacological characteristics of anti-Xa drugs, we observed that edoxaban has a safer profile during antineoplastic therapy due to the lower risk of bleeding and great applicability in the elderly. Apixaban is safer, with respect to bleeding risk, and rivaroxaban has more studies regarding extended anticoagulation therapies. However, the professional’s experience in handling anticoagulant drugs is extremely important when prescribing them.

Conclusion

Anticoagulation in oncologic patients is a huge challenge, and we must always consider the risks and benefits of this management. However, with the prescription of DOACs, it becomes easier, safer, and more effective. When we individualize a patient’s therapy, according to the oncologic treatment, we can purpose the most appropriated strategy. We reinforce that, because of a high complex profile with several treatments, patients must be reevaluated periodically. In this way, we will further good medical practice.

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 Ponto de Vista Como Anticoagular Pacientes com Insuficiência Cardíaca e Câncer? 0000-0003-3381-7394 Renni Marcos José Pereira Concepção e desenho da pesquisa; Obtenção de dados; Análise e interpretação dos dados; Redação do manuscrito;Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Marinho Tatiana Abelin Saldanha Concepção e desenho da pesquisa; Obtenção de dados; Análise e interpretação dos dados; Redação do manuscrito;Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Brasil Instituto Nacional de Câncer, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Correspondência: Marcos José Pereira Renni • Instituto Nacional de Câncer – Rua André Cavalcante, 37, 5º andar. CEP 20230-130, Centro, RJ – Brasil E-mail: marcosrenni@gmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 Anticoagulação Câncer Insuficiência Cardíaca

Pacientes com câncer têm alto risco de trombose venosa profunda e embolia pulmonar, bem como risco de desenvolver fibrilação atrial (FA) secundária ao tratamento antineoplásico. Esses eventos têm prognóstico desfavorável e dependem de fatores relacionados ao tumor e à terapia em andamento, sendo geralmente elevados durante os primeiros 6 meses de tratamento.1

Muitas neoplasias podem estar associadas à FA paroxística, persistente ou permanente, e a FA pode surgir como um efeito direto do câncer – compressão extracardíaca ou intracardíaca – ou mais frequentemente após cirurgia, como uma complicação de cirurgia torácica, esofágica ou câncer colorretal.

A FA também pode surgir durante ou após quimioterapia ou radioterapia. Esta última condição é subestimada, uma vez que as informações sobre a FA relacionada a medicamentos são derivadas de relatos de casos.2 Medicamentos antineoplásicos podem produzir FA não valvular por vários mecanismos, sendo os mais comuns a liberação de proteínas pró-inflamatórias (citocinas), alterações na homeostase do cálcio e dano direto ao miocárdio. As antraciclinas, por exemplo, reduzem o efeito antioxidante dos cardiomiócitos e aumentam o tônus vagal e adrenérgico, devido à hipotensão, isquemia miocárdica e distúrbios hidroeletrolíticos. Esses mecanismos também são induzidos por agentes alquilantes, gencitabina, fluorouracil, agentes antimetabólicos, docetaxel, rituximabe, paclitaxel e alemtuzumabe.3

A FA representa um desafio para o manejo da terapia antineoplásica e para a previsão do prognóstico de pacientes com câncer.4 A anticoagulação em pacientes com FA torna-se um grande problema devido ao desequilíbrio entre os riscos tromboembólicos e hemorrágicos que são altos, devido tanto ao próprio câncer quanto aos efeitos adversos do seu tratamento.2

Surgiram novos medicamentos anticoagulantes. Em 2009, a dabigatrana foi o primeiro anticoagulante oral direto (DOAC, sigla em inglês), um inibidor direto da trombina, como alternativa anticoagulante. Posteriormente, surgiram os inibidores do fator Xa, rivaroxabana, edoxabana e apixabana, todos testados em estudos clínicos de eficácia e segurança, com as vantagens de não necessitarem de monitoramento, bem como de apresentarem menos interações medicamentosas e melhor perfil de segurança. Os DOACs anti-Xa apresentaram estudos na população de pacientes oncológicos (SELECT-D, HOKUSAI CANCER E CARAVAGGIO) que tornaram seu uso na terapia de anticoagulação em pacientes com câncer viável e seguro.5-7

A apixabana tem posologia de duas tomadas diárias, meia-vida de 12 horas, concentração plasmática máxima de 4 horas e depuração renal de 27%. É metabolizada principalmente pelo CYP3A4.5 A edoxabana tem deve ser administrada uma vez ao dia; sua absorção e depuração dependem de P-gp e, em casos de possíveis interações, preconiza-se redução de 50% da dose. É eliminada principalmente pelos rins (50%).6 A rivaroxabana é o DOAC de maior biodisponibilidade oral (≥ 80%). Diferentemente de outros DOACs, sua absorção requer ingestão de alimentos. Como a apixabana, também é metabolizado principalmente por CYP3A4/5 (aproximadamente 18%). Sua excreção renal é de estimada em 36%.7 É importante conhecer a metabolização dos DOACs, pois a maioria dos medicamentos antineoplásicos é metabolizada pelo CYP, e sua interação pode levar a um maior risco hemorrágico ou trombótico, dependendo se esses fármacos atuam como indutores (aumentam o risco de recorrência) ou inibidores (hemorrágicos). Efeitos semelhantes ocorrem com medicamentos inibidores de P-gp.8

A insuficiência cardíaca e a FA estão intimamente relacionadas. Esses pacientes têm sintomas ainda piores e pior prognóstico. Ao considerar os efeitos cardiotóxicos das terapias antineoplásicas, essa associação em pacientes oncológicos acrescenta um risco adicional e um desafio à terapia anticoagulante.9 Devemos avaliar não apenas as terapias antineoplásicas, mas também aquelas que são usadas para insuficiência cardíaca. Por exemplo, a amiodarona aumenta o risco de sangramento devido a alterações nas concentrações plasmáticas no uso concomitante com apixabana e edoxabana. Medicamentos antiagregantes plaquetários aumentam o risco de sangramento.8,10,11

Ainda há discussão sobre as perspectivas de uso generalizado entre pacientes com FA ou tromboembolismo venoso e câncer, além de doença renal crônica com depuração de creatinina abaixo de 15mL/min e/ou em hemodiálise. Apixabana, edoxabana e rivaroxabana são os anticoagulantes orais já aprovados pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos da América para uso nesse perfil de pacientes após pequenos estudos clínicos e farmacocinéticos.12

Ao estabelecer uma terapia anticoagulante para esses pacientes, devemos considerar sua neoplasia primária, riscos cardiovasculares, as terapias que estão sendo administradas, o momento em sua terapia oncológica, cirurgias, quimioterapias, risco hemorrágico e tromboembólico e principalmente os medicamentos envolvidos. Somente após estudar todos esses coeficientes é que propomos uma terapia anticoagulante mais eficaz, segura e individualizada.

Infelizmente, ainda não temos um escore de risco específico para eventos cardioembólicos em pacientes com câncer e FA que necessitam de anticoagulação, como aquele utilizado na população geral, o CHA2DS2-VASc. Alguns estudos pequenos reforçam, no entanto, que mesmo pacientes com CHA2DS2-VASc de 1 podem ter risco aumentado para esses fenômenos, ressaltando a importância de não deixar de anticoagular essa população com câncer.13

Considerando as características farmacológicas dos medicamentos anti-Xa, observamos que a edoxabana apresenta um perfil mais seguro durante a terapia antineoplásica devido ao menor risco de sangramento e grande aplicabilidade em idosos. A apixabana é mais segura no que diz respeito ao risco de sangramento, e a rivaroxabana tem mais estudos sobre terapias de anticoagulação estendidas. No entanto, a experiência do profissional no manuseio de medicamentos anticoagulantes é de extrema importância na hora de prescrevê-los.

Conclusão

A anticoagulação em pacientes oncológicos é um grande desafio, e devemos sempre considerar os riscos e benefícios desse manejo. No entanto, com a prescrição de DOACs, torna-se mais fácil, seguro e eficaz. Ao individualizarmos a terapêutica de um paciente, de acordo com o tratamento oncológico, podemos propor a estratégia mais adequada. Reforçamos que, devido ao perfil de alta complexidade com múltiplos tratamentos, os pacientes devem ser reavaliados periodicamente. Desta maneira, promoveremos boas práticas médicas.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.