ABC HF ABC: Heart Failure & Cardiomyopathy ABC Heart Fail Cardiomyop 2764-3107 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC abchf.20220079 10.36660/abchf.20220079 Review Article Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Cancer Jorge Antonio José Lagoeiro Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 Villacorta Humberto Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 0000-0002-5774-2780 Danzmann Luiz Claudio Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 3 4 0000-0002-7452-3870 Mesquita Evandro Tinoco Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 Programa de Pós-gradução em Ciências Cardiovasculares Universidade Federal Fluminense Niterói RJ Brazil Programa de Pós-gradução em Ciências Cardiovasculares – Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ – Brazil Faculdade de Medicina Universidade Federal Fluminense Niterói RJ Brazil Faculdade de Medicina – Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ – Brazil Faculdade de Medicina Universidade Luterana do Brasil Canoas RS Brazil Faculdade de Medicina – Universidade Luterana do Brasil, Canoas, RS – Brazil Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre Porto Alegre RS Brazil Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Mailing Address: Antonio José Lagoeiro Jorge • Avenida Marques do Paraná, 303, 6º andar. Postal Code 24030-215, Centro, Niterói, RJ - Brazil E-mail: antoniolagoeiro@id.uff.br

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 18 12 2022 Oct-Dec 2022 2 4 343 353 13 11 2022 13 01 2023 19 01 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract

Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is associated with high morbidity and mortality. After hospitalization for heart failure, the 5-year survival of HFpEF is 35%, which is worse than many forms of cancer. HFpEF and cancer share common risk factors. The use of chemotherapy medications such as anthracyclines is associated with increased aortic stiffness and diastolic dysfunction, suggesting that anthracycline therapy may increase the risk of HFpEF, given that worsening of diastolic function, which can be associated with the occurrence of HFpEF, is an early sign of cardiotoxicity. Radiotherapy, widely used in the treatment of breast cancer, leads to an increased risk of developing heart disease since radiation induces coronary microvascular endothelial damage and inflammation, leading to microvascular rarefaction, myocardial inflammation, oxidative stress, and fibrosis, which favor the development of HFpEF. Early diagnosis of cardiotoxicity is an important issue in the care of patients with cancer, and biomarkers have been extensively studied in predicting systolic dysfunction and heart failure with reduced ejection fraction, as well as in the development of HFpEF. HFpEF and cancer have an elevated prevalence, and they share age group, risk factors, and the pathophysiological phenomenon, in which inflammation plays a preponderant role. Biomarkers, especially natriuretic peptides, and ultrasound imaging are fundamental tools in the diagnostic detection and follow-up of these patients.

 Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Cancer Cardiotoxicity Chemotherapy Radiotherapy Introduction

Most elderly patients who develop heart failure (HF) have heart failure with preserved left ventricular ejection fraction (HFpEF). Patients with HFpEF have severe symptoms of exercise intolerance, poor quality of life, frequent hospitalizations, and increased mortality.1 HFpEF is associated with high morbidity and mortality. After hospitalization for HF, the 5-year survival of HFpEF is 35%, which is worse than many forms of cancer.2

Cancer became the second leading cause of death in Brazil in 2006, and it is expected to surpass cardiovascular diseases (CVD) in 2025.3The progressive increase in the incidence of cancer in developed countries has been attributed to population growth and aging, sedentary lifestyle, and dietary pattern. HFpEF and cancer share common risk factors (Figure 1),4 such as obesity, sedentary lifestyle, hypertension, smoking, diabetes mellitus, older age group, and dietary pattern. Cancer treatment with chemotherapy has increased survival, but it has also increased the risk of cardiotoxicity, the incidence of ventricular systolic dysfunction, and even irreversible cardiomyopathy, which can range from 3% to 26%.5

– Interaction between heart failure and cancer involving risk factors, heart failure treatment, and cancer treatment. Adapted from Wouter C. Meijers and Rudolf A. de Boer, reference 4. ARB: angiotensin receptor blocker; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; CAD: coronary artery disease; CKD: chronic kidney disease; HF: heart failure; SAH: systemic arterial hypertension; SGLT2i: sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor.

In cardio-oncology, research and clinical monitoring of cardiotoxicity have mainly focused on asymptomatic reductions in left ventricular ejection fraction (LVEF), which we call cancer therapy-related cardiac dysfunction, or heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). However, it is increasingly recognized that different cancer therapies can have adverse cardiovascular (myocardial, vascular, and metabolic) effects that predispose patients to develop HFpEF. Moreover, many patients with cancer may be at a risk of HFpEF due to the presence of different cardiovascular risk factors related to the presence of comorbidities or cancer-related cardiometabolic effects. HFpEF has not been among frequently collected data in clinical trials involving patients with cancer; therefore, the exact incidence and relative risk compared to controls of patients without cancer, as well as between different cancer treatments, remain unknown. Although future research is needed to understand the incidence of HFpEF in cancer survivors, healthcare professionals should now be aware that many cancer therapies can increase the risk of both HFrEF and HFpEF.6

Classification

De Boer et al.7 proposed a 5-tier classification system to better characterize the intersection between cardiology and oncology (Figure 2). Types I and II of the classification system address how cancer and cancer therapies affect the cardiovascular system, while types III and IV address how CVD, monitoring strategies, and therapies can contribute to unmasking cancer or promote a favorable environment for tumor development. Type V addresses systemic and genetic conditions that can lead to both CVD and cancer.

– Cardio-oncological syndromes: The five types of cardio-oncological syndromes are classified as direct, indirect, or secondary. Adapted from de Boer RA reference 7. CVD: cardiovascular disease; COS: cardio-oncological syndrome.

Cardio-oncology syndrome type I – Effect of the presence of cancer on the cardiovascular system

Patients with cancer are at greater risk of developing venous and arterial thromboembolic events, and the risk of arterial thromboembolism varies according to the type of cancer.8 Particularly lung, gastric, and pancreatic cancer have been shown to have higher risks.7

Cachexia is a state of involuntary weight loss. It is commonly seen in patients with cancer, and it has an impact on the heart. Cancer-associated cachexia is characterized by the secretion of inflammatory mediators and hormonal factors from tumors and their microenvironment. Eating disorders have multiple consequences, such as potentially fatal cardiovascular complications characterized by hemodynamic and structural changes, cardiomyopathy, and premature death.9

 Cardio-oncology syndrome type II – Cancer treatments cause acute or chronic cardiovascular disease

Modern cancer therapies can lead to structural and functional cardiovascular dysfunction, and cardiotoxicity is one of the most worrying side effects of chemotherapy.10

Myocardial dysfunction and HF are important consequences of several classes of commonly used chemotherapy agents, most notably anthracyclines and human epidermal growth factor receptor 2 antagonists.11 Although both agents can cause reversible myocardial dysfunction, irreversible myocyte damage is classically reported with anthracyclines and can lead to HF years after drug administration.7

Radiotherapy can cause damage to the epicardial arteries and microcirculation both in the short and long term, which can cause regurgitation related to valve retraction and stenosis and induce fibrotic changes in the parietal pericardium.11

Cardio-oncology syndrome type III – Cardiovascular disease promotes a pro-oncogenic environment

Epidemiological data suggest an increased risk of cancer in patients with prevalent CVD compared to individuals without CVD. In a Danish study, all age groups demonstrated higher rates of cancer incidence 1 year after the diagnosis of myocardial infarction.12 The association of CVD with an increased risk of cancer is further supported by a long-term prospective study that evaluated the clinical characteristics and the prevalence of malignancy in patients with acute coronary syndrome during a 17-year follow-up. The incidence rate was 17.8 cases per 1000 person-years in patients with acute coronary syndrome, 3 times higher than that observed in the general population. Patients who developed cancer after the diagnosis of acute coronary syndrome showed worse prognosis.13

Atrial fibrillation may also be associated with cancer. The RE-LY Study revealed that malignant tumors were the main cause of non-cardiovascular death in patients with atrial fibrillation.14,15 Furthermore, the Women’s Health Study (WHS) showed that 10% of patients who had new-onset atrial fibrillation developed subsequent cancer.15 However, most evidence derives from retrospective analyses with primarily non-causal relationships. Furthermore, available data tend to show positive associations, due to publication bias.7

 Cardio-oncology syndrome type IV – Association between CVD treatments and diagnostic methods and cancer

Studies have suggested the possibility of an association of cumulative radiation for cardiovascular diagnosis with subsequent cancer.16,17 The prevalence of cancer attributed to radiation exposure due to cardiovascular diagnosis has been extensively investigated, and existing data suggest that children and adolescents are more likely to develop radiation-associated malignancies than older individuals.16,17 Consequently, there has been a discussion about the ideal type of imaging modalities that should be used for specific indications in younger patients with a focus on reducing imaging with exposure to radiation.7

 Cardio-oncology syndrome type V – Systemic and genetic conditions

Research over the decades has established risk factors, such as smoking, alcoholism, diabetes, obesity, and sedentary lifestyle, associated with the development of cancer and CVD. These factors were previously interpreted as separate entities associated with cancer or CVD. More recently, however, the overlapping model has surfaced in relation to risk factors common to both CVD and cancer.7,18,19

While the mechanisms involved in the development of CVD in patients with cancer have largely been elucidated, the pathways that lead to the increased prevalence of malignancies in patients with CVD have not yet been fully explored.20 There are common molecular pathways central to CVD and cancer, such as inflammation, genetic predisposition, clonal hematopoiesis, that is, inflammation and clonal hematopoiesis of undetermined potential.7

 Chemotherapy and the risk of HFpEF

The use of anthracyclines can cause left ventricular systolic dysfunction (stage B HF) that can progress to HFrEF. Anthracyclines are associated with increased aortic stiffness21 and diastolic dysfunction,22 suggesting that anthracycline therapy may increase the risk of HFpEF, given that the worsening of diastolic function, which can be associated with the occurrence of HFpEF, is an early sign of cardiotoxicity.23,24

In several cohort studies, significant changes in echocardiographic measurements of diastolic function have been observed with modern breast cancer therapy, particularly in patients treated with anthracycline therapy.25,26 Nearly half of patients treated with anthracyclines develop HF. Although the anthracyclines epirubicin and doxorubicin are effective antineoplastic drugs used in the treatment of numerous malignancies, their use is restricted due to serious side effects, the main one being chronic cardiotoxicity followed by HF.27 The risk of cardiotoxicity is dose-related, and it is promoted by several risk factors.28 The pathophysiology is complex, but a central mechanism is oxidative stress.29 Cardiotoxic damage appears in cell membranes, mitochondria, and DNA, affecting both energy metabolism and ion handling.30,31

One study showed that the development of diastolic dysfunction was observed in more than 50% of patients treated with anthracycline chemotherapy in the first year of treatment.25 Using data from SEER-Medicare, breast cancer survivors aged 66 years and older had increased risk of HF compared to controls without cancer.32 Although the study provided results, use of a statement-based dataset is not able to distinguish between HFpEF and HFrEF, and older women are at a greater risk for both. Further studies are needed to better understand the clinical impact of these changes in vascular and diastolic function; however, we should be aware that cardiotoxicity following anthracycline therapy may present as HFpEF.6

 Radiotherapy and the risk of HFpEF

Breast-conserving surgery combined with radiotherapy has emerged as the standard approach for treating localized breast cancer, and, in more advanced disease, radiotherapy improves local control and survival.33,34 The high doses of chest radiation used in treatment of thoracic tumors and older radiotherapy techniques for breast cancer lead to an increased risk of developing heart disease.35,36 With the advance in radiotherapy planning, including the use of radiotherapy planning assisted by computed tomography, we can achieve a substantial reduction in cardiac radiation exposure during contemporary breast cancer radiotherapy. Nevertheless, even low levels of cardiac radiation during breast cancer radiotherapy increase the risk of coronary events.37 Cardiomyocytes are largely resistant to radiation. However, radiation induces coronary microvascular endothelial damage and inflammation leading to microvascular rarefaction, myocardial inflammation, oxidative stress, and fibrosis, which favor the development of HFpEF.38,39

The large loss of cardiomyocytes due to myocardial infarction or other factors is the primary etiological insult in HFrEF. On the other hand, the development of microvascular endothelial inflammation due to the presence of comorbidities with similar subsequent myocardial effects may contribute to myocardial dysfunction; it is thus considered a key factor in the pathophysiology of HFpEF.40 Exposure to cardiac radiation, which functions as a comorbidity, during radiotherapy for the treatment of breast cancer may increase the risk of HF, in particular HFpEF.40,41

Studies have documented new cardiac perfusion defects (without transient myocardial infarction) after breast cancer radiotherapy consistent with microvascular rarefaction.42 Coronary microvascular endothelial inflammation caused by comorbidity is believed to play a key role in the pathophysiology of HFpEF. Microvascular endothelial inflammation leads to microvascular dysfunction and rarefaction with reduced coronary flow reserve and inflammation and to myocardial fibrosis, in addition to oxidative stress, which can impair nitric oxide–cyclic guanosine monophosphate signaling and potentiate cardiomyocyte hypertrophy and diastolic myofibril stiffness.40

A study35 has shown that, in elderly women with breast cancer treated with radiotherapy, the chances of HF after radiotherapy increased with a higher mean dose of cardiac radiation. The predominant form of HF was HFpEF or HF with “intermediate” ejection fraction (40% to 49%), and the odds of any HF and HFpEF increased with mean cardiac radiation dose, even after adjustment for other known risk factors and cancer stage. The mean time since the onset of HF after radiotherapy was 5.8 years. A minority of women developed ischemic events between radiotherapy and the diagnosis of HF, suggesting that myocardial infarction due to epicardial coronary disease was not the predominant mediator of incident HF. The effect of mean cardiac radiation dose on the incidence of HF was still apparent in sensitivity analyses addressing the potential for surveillance bias associated with more advanced cancer stage.35

In women over 40 years of age, the lifetime risks of breast cancer (12%) and HF (20%) are significant.43 Adjuvant radiotherapy reduces breast cancer recurrence and mortality in some subgroups of women; however, the excellent survival after treatment for breast cancer requires attention regarding survival issues, including cardiovascular complications of radiotherapy,44 and the risk of cardiotoxicity with high-dose thoracic radiotherapy has been well documented.38,39

Therefore, in older women undergoing radiotherapy for breast cancer, the relative risk of HFpEF increases proportionally to radiation, begins a few years after radiotherapy, and is not mediated by coronary events alone. These data suggest that radiation dose and risk factors for HF should be considered in decisions about breast cancer radiotherapy, and they underscore the importance of techniques to reduce cardiac radiation dose. Furthermore, there is additional support for the importance of coronary microvascular impairment in the pathophysiology of HFpEF.35

 The role of inflammation in cancer development in patients with heart failure

Cancer and CVD are currently the main causes of death worldwide, which may suggest that these diseases have pathogenetic mechanisms that are common to both situations. Studies have demonstrated that patients with cancer develop heart disease not only as a consequence of chemotherapy-induced cardiotoxicity, but also because tumor cells release factors that affect various distant organs, including the heart.45 Cancer-derived pro-inflammatory molecules cause cardiomyocyte atrophy and tissue remodeling, which can degenerate into cachexia and HF.46

The causal relationship between HF and cancer has been an important issue of current research, showing controversial results in epidemiological and clinical studies. An elevated risk of cancer incidence has been shown in some studies,47 reinforcing the hypothesis that HF may predispose to cancer and that a low-grade inflammatory mechanism may mediate both conditions.46-48

Extensive evidence has shown that HF is associated with a chronic inflammatory state and activation of the immune response. Inflammation arises locally as a consequence of lesion in HFrEF and systemically as a consequence of various comorbidities in HFpEF.46

In HFpEF, inflammation drives the development of HF through a complex sequence of events.40 Comorbidities induce a systemic pro-inflammatory state. Myocardial disease then begins with coronary endothelial dysfunction and expression of vascular cell adhesion molecules and selectins, which causes leukocyte infiltration. Endothelial cells begin to produce reactive oxygen species which, in turn, trigger a cascade of events with downregulation of nitric oxide production, decreased levels of nitric oxide-stimulated cyclic guanosine monophosphate, and decreased protein kinase G activity.46

This sequence of events culminates in protein kinase G-dependent hypophosphorylation of titin, and titin is responsible for cardiomyocyte stiffness, depending on its state of phosphorylation. Stiff cardiomyocytes, in association with interstitial fibrosis and capillary rarefaction, contribute to the loss of diastolic relaxation that is a characteristic of HFpEF.49 Thus, oxidative stress and inflammation can be considered the consequence or the cause of HF, generating a chronic systemic condition with adverse clinical outcomes. This low-grade, chronic systemic inflammation, however, is often clinically silent, and its consequences can also increase the risk of different types of cancer. According to these observations, genetic polymorphisms in genes encoding anti-inflammatory interleukin (IL)-1β, IL-6, IL-8, and IL-10 have been shown to predispose individuals with HFpEF to cancer.50

Several epidemiological and clinical studies have reported that patients with HF are at an increased risk of developing cancer, and chronic low-grade systemic inflammation has been proposed as the main pathophysiological process linking HF and carcinogenesis.46 There are still unanswered questions that cardiologists and oncologists need to address by means of cooperative actions. The main one is whether HF variants, including most cases of HFpEF, are prone to developing cancer.

 Risk factors associated with HFpEF and breast cancer

Advances in cancer treatment have led to increased survival, which is offset by increased risk of long-term comorbidities, including HF.51 Most studies performed in cardio-oncology have focused predominantly on HFrEF, mainly due to well recognized associations between cancer treatment and reduced LVEF.52,53 The development of HFpEF in breast cancer survivors is an understudied topic, even though HFpEF is more common than HFrEF in older women, and breast cancer and HFpEF share multiple risk factors, for example, obesity and hypertension.54

It is currently unclear to what extent differences in risk factors for HF subtypes hold true for breast cancer survivors for whom cancer treatment may alter the causal pathways of traditional risk factors.35 For example, elevated body mass index and increased central adiposity are associated with a decline in LVEF in cancer survivors,55 even though there is no relationship between obesity and LVEF in the general population.56 There are few data on the incidence of HFpEF and the risk factors associated with HFpEF in breast cancer survivors.53

A study53 evaluated the incidence of HFpEF and HFrEF in menopausal breast cancer survivors and associations with risk factors. The results demonstrated a relatively higher rate of hospitalizations for HFpEF compared to HFrEF. The study also demonstrated that anthropometric factors, previous history of cardiometabolic disorders, and smoking were associated with an elevated risk of HFpEF; in general, the same characteristics were suggestive of an elevated risk of HFrEF, indicating that breast cancer survivors are affected by conventional risk factors for HF subtypes.53

In the literature to date, little attention has been paid to HFpEF in breast cancer survivors,54 potentially due to the fact that HF diagnosis is largely based on LVEF measurements that can fail to diagnose cases of HFpEF, and associated symptoms of HFpEF, such as lack of air, can be attributed to side effects of chemotherapy/radiotherapy or deconditioning rather than HFpEF. In most clinical trials on breast cancer and cardioprotection, the focus of monitoring during treatment has been based on LVEF, rather than a more holistic view of cardiac function that incorporates diastolic parameters in addition to systolic function.57

In the same manner that has been observed in population studies,54 the study observed a higher incidence of HFpEF in this elderly population of breast cancer survivors. Despite an increased risk of HFpEF in older women, the HFpEF phenotype remains an understudied component after breast cancer. However, HFpEF contributes to an equal proportion of hospitalizations as HFrEF and an equally increased risk of long-term mortality after diagnosis.58 Risk factors for HF were very similar to that of the general population, with the exception of prior myocardial infarction for HFpEF. Notably, both waist circumference and smoking represent potentially modifiable factors.53

 Biomarkers in the prediction and diagnosis of HFpEF in patients with cancer

Therapies used to treat cancer, particularly anthracyclines and trastuzumab, can damage the heart. Most studies have focused on asymptomatic left ventricular dysfunction caused by these agents and HFrEF. However, although little recognized, these treatments can cause cardiac, vascular, and metabolic damage that can evolve with HFpEF. This can occur as an initial manifestation and later evolve to HFrEF or even be the only manifestation, during treatment or months after treatment, in cancer survivors.59 Furthermore, due to the presence of comorbidities and the direct effect of the cancer itself, these patients have an increased baseline risk of developing HFpEF (Figure 3).59

– Mechanisms involved in the development of HFpEF in patients with cancer. HFpEF can be caused by chemotherapy or radiotherapy leading to diastolic changes, which may be associated with coronary artery disease and atrial fibrillation. Additionally, the patient may have HFpEF even before starting treatment, due to comorbidities common to cancer and HFpEF, as well as due to the direct action of the cancer itself on the myocardium. HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; VEGF: vascular endothelial growth factor.

Biomarkers are substances secreted into the circulation or urine that provide us with early information about diagnosis and prognosis in a given condition. In this section, we will address the main biomarkers involved in the prediction of HFpEF and its prognosis, including the classic cardiac biomarkers troponins and natriuretic peptides, as well as systemic, non-cardiac biomarkers related to both cancer and the cardiovascular system. These biomarkers have been extensively studied in the prediction of systolic dysfunction and HFrEF, but they are also related to the development of HFpEF.

 Cardiac biomarkers in cancer

Cardiac biomarkers can be used in different ways in the management of cancer patients: 1) before starting cancer treatment, as predictors of cardiac complications during treatment; 2) in monitoring during cancer treatment to detect early cardiotoxicity; and 3) in cancer survivors to monitor long-term cardiotoxicity.

Cardiac troponins

Cardiac troponins T and I are the gold-standard markers of acute myocardial infarction. However, cardiac troponins, especially high-sensitivity cardiac troponins, may be elevated in situations unrelated to forms of myocardial damage other than ischemia, for example, in myocardial injury. They are the main marker used to detect cardiotoxicity in cardio-oncology.59-61 They can detect early subclinical myocardial alterations, which can guide the prevention of irreversible systolic dysfunction.60,61 Furthermore, they can predict the risk of cardiotoxicity before beginning cancer treatment. The presence of cardiovascular comorbidities, systemic alterations such as inflammation and oxidative stress, and the effects of cancer itself on the heart can cause elevations in cardiac biomarkers, indicating a greater risk of toxicity.62 In a study with 452 patients with breast cancer, naive to treatment, the basal dosage of troponins T and I was a predictor of increased risk of developing myocardial dysfunction with trastuzumab treatment.63 However, there are no specific studies for the prediction of HFpEF.

 Natriuretic peptides

Natriuretic peptides may be increased in patients with cancer undergoing treatment.60,61,64 In a study of 40 women with cancer (37 with breast cancer, 2 with lymphoma and 1 with sarcoma) treated with doxorubicin, BNP was altered early in the patients who developed left ventricular systolic dysfunction, none of whom developed clinical HF.64 It is interesting to note that the left ventricular diastolic function parameters on the echocardiogram also changed early, but BNP was the only marker that correlated with the cumulative dose of doxorubicin. Although natriuretic peptide levels may increase with cancer treatment, it has been reported that cancer cells themselves may secrete BNP.65 Baseline levels of natriuretic peptides, prior to initiation of cancer treatment, are associated with cancer progression and severity. In a study by Pavo et al., with 555 patients with a primary diagnosis of cancer and without previous treatment, NT-ProBNP and other markers (troponins, C-reactive protein, copeptin, IL-6, among others) were elevated according to tumor staging and were predictors of mortality.66

 Oncological biomarkers and inflammatory markers

Several biomarkers associated with cancer are used as diagnostic and prognostic markers in this disease. Many of them are associated with cardiovascular severity, for example, the New York Heart Association functional class, and cardiovascular mortality outcomes.60 They also correlate with natriuretic peptide levels. Among oncological markers and inflammatory markers, we can mention CA125, CEA, galectin-3, GDF-15, PlGF, CHIP, IL-1, IL-6, IL-8, C-reactive protein, TNF-a, ST2, and myeloperoxidase.60

Figure 4 displays the bidirectional relationship between cancer and the heart, with cardiac biomarkers predicting cardiac complications from cancer, and inflammatory and cancer-related biomarkers predicting cancer itself and cardiac complications.

– Bidirectional relationship between the heart and cancer. Cardiac biomarkers assess the impact of cancer and cancer treatments on the heart, and cancer and inflammatory biomarkers are also predictors of cardiovascular severity in cancer. BNP: brain-type natriuretic peptide; CA125: carbohydrate antigen 125; CEA: carcinoembryonic antigen; CHIP: clonal hematopoiesis of undetermined potential; CRP: C-reactive protein; GDF-15: growth differentiation factor-15; IL: interleukin; NT-proBNP: N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide; PlGF: placental growth factor; ST2: suppression of tumorigenicity 2; TNF-α, tumor necrosis factor alpha.

Perspectives for biomarkers in HFpEF

Most studies to date have evaluated the role of biomarkers in predicting left ventricular systolic dysfunction or mortality outcomes. There are no specific studies on the prediction of HFpEF. However, ongoing studies may eventually identify useful markers in this bidirectional relationship between CVD and cancer, including baseline HFpEF or HFpEF acquired after cancer treatment.

A recent study identified the biomarker of collagen type XXVIII that may play a role in the future. Collagen XXVIII was recently described; it is located at the interface between the basement membrane and the interstitial matrix, and it may be involved in tissue repair.67 Reese-Petersen et al. developed an ELISA technique that is able to detect the C-terminal fragment of type XXVIII collagen, known as PRO-C28. They observed that this biomarker is elevated in HFpEF and in patients with various types of cancer compared to healthy individuals.67 This elevation was more significant in lung cancer, where the area under the curve was 98% for differentiating individuals with lung cancer from healthy individuals. Furthermore, PRO-C28 correlated with NT-proBNP levels. Future studies should establish the usefulness of this new marker in predicting HFpEF in patients with cancer, as well as its prognostic role.

 Role of biomarkers in the diagnosis of HFpEF in patients with cancer

The diagnosis of HFpEF in patients with cancer is made in the same way as in patients without cancer, although there is no validation in specific studies in this population. In general, HFpEF is characterized in patients with signs and symptoms of HF, cardiac structural alterations in the presence of LVEF ≥ 50%, and natriuretic peptide elevation.68 Two risk scores can be used in the diagnosis of HFpEF, the H2FPEF score and HFA-PEFF score (of the European Society of Cardiology). The HFA-PEFF score uses natriuretic peptides in its flowchart.68 The detailed steps for the diagnosis of HFpEF are beyond the scope of this review, but they can be found in the Brazilian Heart Failure Guideline.68

 Immune checkpoint inhibitors and HFpEF

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) represent an innovative treatment for a large number of cancer types. ICIs have been prescribed for primary tumors and metastases, as well as adjuvant and neoadjuvant therapy. ICIs become toxic because they lead to autoimmune processes that affect all organs. Regarding the heart, it has been noted that ICIs lead to acute HF with preserved or reduced LVEF and even to death by several mechanisms, such as myocarditis, pericarditis, arrhythmia, and takotsubo cardiomyopathy.69

Therefore, there is a need for improved methods for detection and risk stratification of heart diseases associated with the use of ICIs, including myocarditis. The study by Mahmood et al.70 in patients using ICIs showed that, among patients who developed myocarditis, ECG was altered in 89%; NT-ProBNP was elevated in 66%, and only 49% of patients had LVEF below 50%.70

The study showed that, among patients with myocarditis due to the use of ICIs, global longitudinal strain, which is a sensitive marker of cardiotoxicity among patients receiving standard chemotherapy, was lower among patients with preserved and reduced LVEF. In the follow-up of these patients, decreased global longitudinal strain was strongly associated with major adverse cardiac events in myocarditis due to ICI use and, more importantly, among those with preserved LVEF.70 Thus, to identify myocardial involvement and establish the risk of HFpEF, global longitudinal strain is useful in monitoring patients with cancer receiving ICI therapy.

 Imaging in HFpEF associated with cancer

The detection of HFpEF associated with cancer is related to cardio-oncological syndromes types I, II and V according to de Boer RA et al.7 (Figure 2), as previously mentioned in this article. For imaging diagnosis of this HF phenotype, comprehensive transthoracic echocardiogram is the most widely used tool, providing information on 3 basic phenomena that must be detected:

Presence of normal or very slightly reduced global systolic function;

Atrioventricular remodeling, including left atrial and right chamber dilation, but not including left ventricular dilation;

Diastolic dysfunction causing pulmonary circulation overload.

In this context, according to the most recent European Society of Cardiology Guideline on Cardio-oncology,71 the respective suggested ultrasound indices are as follows:

LVEF, estimated by the 3- or 2-dimensional method

Dimensions, chamber volumes, and cardiac mass indexed by body surface area;

E and A velocities of diastolic inflow in the left ventricle, e’ and a’ diastolic velocities of the myocardium, the E/e’ ratio of estimated diastolic pressure in the left ventricle, the rate of myocardial deformation (global longitudinal strain), and estimated pulmonary pressure, translating the repercussion of left chamber pressures on pulmonary circulation (Figure 5).

– Echocardiographic indices for detection and follow-up of patients with HFpEF and cancer. BSA: body surface area; E/e’: ratio of early diastolic mitral inflow velocity to early diastolic velocity of the mitral annulus; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; LA: left atrium; LAVi: left atrial volume indexed by body surface area; LV: left ventricle; LVEF: left ventricular ejection fraction; PAP: pulmonary artery pressure; RA: right atrium; RV: right ventricle; RVEF: right ventricular ejection fraction; S’: systolic velocity obtained by Doppler tissue imaging; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; TVR: tricuspid regurgitation velocity.

Other parameters related to right ventricular function, heart valves, and the pericardium have also been also suggested for pre-therapy baseline examination of the specific neoplasm and follow-up.

In the pre-cancer therapy evaluation, the indices of LVEF72 and global longitudinal strain are used as the main baseline markers, as well as for monitoring cardiotoxicity during chemotherapy. Especially in patients who already present diagnosis of HFpEF, global longitudinal strain is a more sensitive summary marker than ejection fraction. In patients from a case series of 2234 patients in pre-therapy with anthracyclines, global longitudinal strain and left ventricular end-diastolic volume indexed to body surface area volume (LVEDVI) stood out as independent predictors of major cardiac events. When compared, the means for global longitudinal strain of patients who presented the event were lower (−17.8% ± 2.5% versus −16% ± 2.5%; p = 0.0015), and the means for LVEDVI were higher in patients who developed events (53 ± 12 ml/m3 versus 61 ± 5 ml/m3; p = 0.02). It is noteworthy that, in this study, LVEF was not statistically significant as a risk predictor in this type of population with preserved systolic function (54% ± 3% versus 53% 3%; p = 0.27).73 Therefore, from the point of view of risk prevention, determination of initial global longitudinal strain using the speckle tracking technique is well supported and recommended, especially in patients at moderate or high risk of developing toxicity.74

Diastolic dysfunction on pre-cancer treatment examination may be associated with an increased risk of systolic dysfunction. Upshaw et al. detected, in a population of participants undergoing treatment for breast cancer, that diastolic dysfunction was associated with a subsequent decrease in LVEF (2.1%; 95% confidence interval: 3.1 to 1.2; p < 0.001) and worsening in longitudinal strain (0.6%; 95% confidence interval: 0.1 to 1.1; p = 0.013) over time. Changes in E/e’ were not statistically significant.22

From a contemporary point of view, the most recent consensus on cardio-oncology published this year lists the following as class I recommendations: a) echocardiography as a first-line modality for assessing function in cancer patients; b) 3-dimensional echocardiogram as the preferred echocardiographic modality for measurements; c) global longitudinal strain, if available, in all patients with cancer; d) comprehensive echocardiography in all patients with cancer and high risk or very high risk of cardiovascular toxicity before initiating cancer treatment.

Other imaging tests may also be useful in HFpEF and cancer. Chest computed tomography or cardiac magnetic resonance imaging can elucidate images of patients with difficult acoustic windows and identify subclinical ischemic disease and intracardiac masses. Functional exams that provoke ischemia are also important in patients with HFpEF and elevated pre-test probability of significant atherosclerotic disease, especially in patients in need of treatment with drugs with vascular toxicity, such as fluoropyrimidines, vascular endothelial growth factor inhibitors, tyrosine-kinase inhibitors, among others.75

 Conclusion

HFpEF and cancer have an elevated prevalence, with a growing trend. They share age group, risk factors, and the pathophysiological phenomenon, in which inflammation plays a preponderant role. Biomarkers, especially natriuretic peptides, and ultrasound imaging are fundamental tools in diagnostic detection and follow-up. It is important to emphasize that we are following a huge evolution in treatments, both for HFpEF and for neoplastic diseases, but, in this review, we have found many gaps in knowledge involving populations where both clinical conditions overlap.

 References 1. Upadhya B, Kitzman DW. Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: New Approaches to Diagnosis and Management. Clin Cardiol. 2020;43(2):145-55. doi: 10.1002/clc.23321. Upadhya B Kitzman DW Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: New Approaches to Diagnosis and Management Clin Cardiol 2020 43 2 145 155 10.1002/clc.23321. 2. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in Prevalence and Outcome of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2006;355(3):251-9. doi: 10.1056/NEJMoa052256. Owan TE Hodge DO Herges RM Jacobsen SJ Roger VL Redfield MM Trends in Prevalence and Outcome of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction N Engl J Med 2006 355 3 251 259 10.1056/NEJMoa052256. 3. Brasil. Ministério da Saúde. Rede Intergerencial de Informações para a Saúde. Dados de Taxa de Mortalidade Específica (TME) - DATASUS [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2022. [cited 2023 Feb 27]. Available from: http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?idb2009/c10.def. Brasil Ministério da Saúde Rede Intergerencial de Informações para a Saúde Dados de Taxa de Mortalidade Específica (TME) - DATASUS Internet Brasília Ministério da Saúde 2022 cited 2023 Feb 27 http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?idb2009/c10.def 4. Meijers WC, De Boer RA. Common Risk Factors for Heart Failure and Cancer. Cardiovasc Res. 2019;115(5):844-53. doi: 10.1093/cvr/cvz035. Meijers WC De Boer RA Common Risk Factors for Heart Failure and Cancer Cardiovasc Res 2019 115 5 844 853 10.1093/cvr/cvz035. 5. Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, Yusuf SW, Swafford J, Champion C, et al. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Diagnosis, Pathogenesis, and Management. Circulation. 2004;109(25):3122-31. doi: 10.1161/01.CIR.0000133187.74800.B9. Yeh ET Tong AT Lenihan DJ Yusuf SW Swafford J Champion C et al Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Diagnosis, Pathogenesis, and Management Circulation 2004 109 25 3122 3131 10.1161/01.CIR.0000133187.74800.B9. 6. Upshaw JN. Cardio-Oncology: Protecting the Heart from Curative Breast Cancer Treatment. Gland Surg. 2018;7(4):350-65. doi: 10.21037/gs.2017.11.09. Upshaw JN Cardio-Oncology: Protecting the Heart from Curative Breast Cancer Treatment Gland Surg 2018 7 4 350 365 10.21037/gs.2017.11.09. 7. De Boer RA, Aboumsallem JP, Bracun V, Leedy D, Cheng R, Patel S, et al. A New Classification of Cardio-Oncology Syndromes. Cardiooncology. 2021;7(1):24. doi: 10.1186/s40959-021-00110-1. De Boer RA Aboumsallem JP Bracun V Leedy D Cheng R Patel S et al A New Classification of Cardio-Oncology Syndromes Cardiooncology 2021 7 1 24 10.1186/s40959-021-00110-1. 8. Navi BB, Reiner AS, Kamel H, Iadecola C, Okin PM, Elkind MSV, et al. Risk of Arterial Thromboembolism in Patients with Cancer. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):926-38. doi: 10.1016/j.jacc.2017.06.047. Navi BB Reiner AS Kamel H Iadecola C Okin PM Elkind MSV et al Risk of Arterial Thromboembolism in Patients with Cancer J Am Coll Cardiol 2017 70 8 926 938 10.1016/j.jacc.2017.06.047. 9. Sardar MR, Greway A, DeAngelis M, Tysko EO, Lehmann S, Wohlstetter M, et al. Cardiovascular Impact of Eating Disorders in Adults: A Single Center Experience and Literature Review. Heart Views. 2015;16(3):88-92. doi: 10.4103/1995-705X.164463. Sardar MR Greway A DeAngelis M Tysko EO Lehmann S Wohlstetter M et al Cardiovascular Impact of Eating Disorders in Adults: A Single Center Experience and Literature Review Heart Views 2015 16 3 88 92 10.4103/1995-705X.164463. 10. Bracun V, Aboumsallem JP, van der Meer P, De Boer RA. Cardiac Biomarkers in Patients with Cancer: Considerations, Clinical Implications, and Future Avenues. Curr Oncol Rep. 2020;22(7):67. doi: 10.1007/s11912-020-00930-x. Bracun V Aboumsallem JP van der Meer P De Boer RA Cardiac Biomarkers in Patients with Cancer: Considerations, Clinical Implications, and Future Avenues Curr Oncol Rep 2020 22 7 67 10.1007/s11912-020-00930-x. 11. Chang HM, Okwuosa TM, Scarabelli T, Moudgil R, Yeh ETH. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management: Part 2. J Am Coll Cardiol. 2017;70(20):2552-65. doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.1095. Chang HM Okwuosa TM Scarabelli T Moudgil R Yeh ETH Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management: Part 2 J Am Coll Cardiol 2017 70 20 2552 2565 10.1016/j.jacc.2017.09.1095. 12. Malmborg M, Christiansen CB, Schmiegelow MD, Torp-Pedersen C, Gislason G, Schou M. Incidence of New Onset Cancer in Patients with a Myocardial Infarction - A Nationwide Cohort Study. BMC Cardiovasc Disord. 2018;18(1):198. doi: 10.1186/s12872-018-0932-z. Malmborg M Christiansen CB Schmiegelow MD Torp-Pedersen C Gislason G Schou M Incidence of New Onset Cancer in Patients with a Myocardial Infarction - A Nationwide Cohort Study BMC Cardiovasc Disord 2018 18 1 198 10.1186/s12872-018-0932-z. 13. Berton G, Cordiano R, Cavuto F, Bagato F, Segafredo B, Pasquinucci M. Neoplastic Disease after Acute Coronary Syndrome: Incidence, Duration, and Features: The ABC-4* Study on Heart Disease. J Cardiovasc Med. 2018;19(10):546-53. doi: 10.2459/JCM.0000000000000701. Berton G Cordiano R Cavuto F Bagato F Segafredo B Pasquinucci M Neoplastic Disease after Acute Coronary Syndrome: Incidence, Duration, and Features: The ABC-4* Study on Heart Disease J Cardiovasc Med 2018 19 10 546 553 10.2459/JCM.0000000000000701. 14. Marijon E, Le Heuzey JY, Connolly S, Yang S, Pogue J, Brueckmann M, et al. Causes of Death and Influencing Factors in Patients with Atrial Fibrillation: A Competing-Risk Analysis from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy Study. Circulation. 2013;128(20):2192-201. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000491. Marijon E Le Heuzey JY Connolly S Yang S Pogue J Brueckmann M et al Causes of Death and Influencing Factors in Patients with Atrial Fibrillation: A Competing-Risk Analysis from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy Study Circulation 2013 128 20 2192 2201 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000491. 15. Conen D, Wong JA, Sandhu RK, Cook NR, Lee IM, Buring JE, et al. Risk of Malignant Cancer Among Women with New-Onset Atrial Fibrillation. JAMA Cardiol. 2016;1(4):389-96. doi: 10.1001/jamacardio.2016.0280. Conen D Wong JA Sandhu RK Cook NR Lee IM Buring JE et al Risk of Malignant Cancer Among Women with New-Onset Atrial Fibrillation JAMA Cardiol 2016 1 4 389 396 10.1001/jamacardio.2016.0280. 16. Pearce MS, Salotti JA, Little MP, McHugh K, Lee C, Kim KP, et al. Radiation Exposure from CT Scans in Childhood and Subsequent Risk of Leukaemia and Brain Tumours: A Retrospective Cohort Study. Lancet. 2012;380(9840):499-505. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60815-0. Pearce MS Salotti JA Little MP McHugh K Lee C Kim KP et al Radiation Exposure from CT Scans in Childhood and Subsequent Risk of Leukaemia and Brain Tumours: A Retrospective Cohort Study Lancet 2012 380 9840 499 505 10.1016/S0140-6736(12)60815-0. 17. Mathews JD, Forsythe AV, Brady Z, Butler MW, Goergen SK, Byrnes GB, et al. Cancer Risk in 680,000 People Exposed to Computed Tomography Scans in Childhood or Adolescence: Data Linkage Study of 11 Million Australians. BMJ. 2013;346:f2360. doi: 10.1136/bmj.f2360. Mathews JD Forsythe AV Brady Z Butler MW Goergen SK Byrnes GB et al Cancer Risk in 680,000 People Exposed to Computed Tomography Scans in Childhood or Adolescence: Data Linkage Study of 11 Million Australians BMJ 2013 346 f2360 10.1136/bmj.f2360. 18. Scatena M, Liaw L, Giachelli CM. Osteopontin: A Multifunctional Molecule Regulating Chronic Inflammation and Vascular Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(11):2302-9. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.144824. Scatena M Liaw L Giachelli CM Osteopontin: A Multifunctional Molecule Regulating Chronic Inflammation and Vascular Disease Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007 27 11 2302 2309 10.1161/ATVBAHA.107.144824. 19. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and Cancer: Back to Virchow? Lancet. 2001;357(9255):539-45. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04046-0. Balkwill F Mantovani A Inflammation and Cancer: Back to Virchow? Lancet 2001 357 9255 539 545 10.1016/S0140-6736(00)04046-0. 20. Genard G, Lucas S, Michiels C. Reprogramming of Tumor-Associated Macrophages with Anticancer Therapies: Radiotherapy versus Chemo- and Immunotherapies. Front Immunol. 2017;8:828. doi: 10.3389/fimmu.2017.00828. Genard G Lucas S Michiels C Reprogramming of Tumor-Associated Macrophages with Anticancer Therapies: Radiotherapy versus Chemo- and Immunotherapies Front Immunol 2017 8 828 10.3389/fimmu.2017.00828. 21. Chaosuwannakit N, D’Agostino R Jr, Hamilton CA, Lane KS, Ntim WO, Lawrence J, et al. Aortic Stiffness Increases Upon Receipt of Anthracycline Chemotherapy. J Clin Oncol. 2010;28(1):166-72. doi: 10.1200/JCO.2009.23.8527. Chaosuwannakit N D’Agostino R Jr Hamilton CA Lane KS Ntim WO Lawrence J et al Aortic Stiffness Increases Upon Receipt of Anthracycline Chemotherapy J Clin Oncol 2010 28 1 166 172 10.1200/JCO.2009.23.8527. 22. Upshaw JN, Finkelman B, Hubbard RA, Smith AM, Narayan HK, Arndt L, et al. Comprehensive Assessment of Changes in Left Ventricular Diastolic Function with Contemporary Breast Cancer Therapy. JACC Cardiovasc Imaging. 2020;13(1 Pt 2):198-210. doi: 10.1016/j.jcmg.2019.07.018. Upshaw JN Finkelman B Hubbard RA Smith AM Narayan HK Arndt L et al Comprehensive Assessment of Changes in Left Ventricular Diastolic Function with Contemporary Breast Cancer Therapy JACC Cardiovasc Imaging 2020 13 1 Pt 2 198 210 10.1016/j.jcmg.2019.07.018. 23. Schmitt K, Tulzer G, Merl M, Aichhorn G, Grillenberger A, Wiesinger G, et al. Early Detection of Doxorubicin and Daunorubicin Cardiotoxicity by Echocardiography: Diastolic versus Systolic Parameters. Eur J Pediatr. 1995;154(3):201-4. doi: 10.1007/BF01954271. Schmitt K Tulzer G Merl M Aichhorn G Grillenberger A Wiesinger G et al Early Detection of Doxorubicin and Daunorubicin Cardiotoxicity by Echocardiography: Diastolic versus Systolic Parameters Eur J Pediatr 1995 154 3 201 204 10.1007/BF01954271. 24. Nagy AC, Tolnay E, Nagykálnai T, Forster T. Cardiotoxicity of Anthracycline in Young Breast Cancer Female Patients: The Possibility of Detection of Early Cardiotoxicity by TDI. Neoplasma. 2006;53(6):511-7. Nagy AC Tolnay E Nagykálnai T Forster T Cardiotoxicity of Anthracycline in Young Breast Cancer Female Patients: The Possibility of Detection of Early Cardiotoxicity by TDI Neoplasma 2006 53 6 511 517 25. Bradshaw PT, Stevens J, Khankari N, Teitelbaum SL, Neugut AI, Gammon MD. Cardiovascular Disease Mortality Among Breast Cancer Survivors. Epidemiology. 2016;27(1):6-13. doi: 10.1097/EDE.0000000000000394. Bradshaw PT Stevens J Khankari N Teitelbaum SL Neugut AI Gammon MD Cardiovascular Disease Mortality Among Breast Cancer Survivors Epidemiology 2016 27 1 6 13 10.1097/EDE.0000000000000394. 26. Hanrahan EO, Gonzalez-Angulo AM, Giordano SH, Rouzier R, Broglio KR, Hortobagyi GN, et al. Overall Survival and Cause-Specific Mortality of Patients with Stage T1a,bN0M0 Breast Carcinoma. J Clin Oncol. 2007;25(31):4952-60. doi: 10.1200/JCO.2006.08.0499. Hanrahan EO Gonzalez-Angulo AM Giordano SH Rouzier R Broglio KR Hortobagyi GN et al Overall Survival and Cause-Specific Mortality of Patients with Stage T1a,bN0M0 Breast Carcinoma J Clin Oncol 2007 25 31 4952 4960 10.1200/JCO.2006.08.0499. 27. Appel JM, Nielsen D, Zerahn B, Jensen BV, Skagen K. Anthracycline-Induced Chronic Cardiotoxicity and Heart Failure. Acta Oncol. 2007;46(5):576-80. doi: 10.1080/02841860601156165. Appel JM Nielsen D Zerahn B Jensen BV Skagen K Anthracycline-Induced Chronic Cardiotoxicity and Heart Failure Acta Oncol 2007 46 5 576 580 10.1080/02841860601156165. 28. von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL Jr, von Hoff AL, Rozencweig M, et al. Risk Factors for Doxorubicin-Induced Congestive Heart Failure. Ann Intern Med. 1979;91(5):710-7. doi: 10.7326/0003-4819-91-5-710. von Hoff DD Layard MW Basa P Davis HL Jr von Hoff AL Rozencweig M et al Risk Factors for Doxorubicin-Induced Congestive Heart Failure Ann Intern Med 1979 91 5 710 717 10.7326/0003-4819-91-5-710. 29. Xu MF, Tang PL, Qian ZM, Ashraf M. Effects by Doxorubicin on the Myocardium are Mediated by Oxygen free Radicals. Life Sci. 2001;68(8):889-901. doi: 10.1016/s0024-3205(00)00990-5. Xu MF Tang PL Qian ZM Ashraf M Effects by Doxorubicin on the Myocardium are Mediated by Oxygen free Radicals Life Sci 2001 68 8 889 901 10.1016/s0024-3205(00)00990-5. 30. Zhou S, Starkov A, Froberg MK, Leino RL, Wallace KB. Cumulative and Irreversible Cardiac Mitochondrial Dysfunction Induced by Doxorubicin. Cancer Res. 2001;61(2):771-7. Zhou S Starkov A Froberg MK Leino RL Wallace KB Cumulative and Irreversible Cardiac Mitochondrial Dysfunction Induced by Doxorubicin Cancer Res 2001 61 2 771 777 31. Tokarska-Schlattner M, Zaugg M, Zuppinger C, Wallimann T, Schlattner U. New Insights Into Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: The Critical Role of Cellular Energetics. J Mol Cell Cardiol. 2006;41(3):389-405. doi: 10.1016/j.yjmcc.2006.06.009. Tokarska-Schlattner M Zaugg M Zuppinger C Wallimann T Schlattner U New Insights Into Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: The Critical Role of Cellular Energetics J Mol Cell Cardiol 2006 41 3 389 405 10.1016/j.yjmcc.2006.06.009. 32. Benjamin EJ, Blaha MJ, Chiuve SE, Cushman M, Das SR, Deo R, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2017;135(10):e146-e603. doi: 10.1161/CIR.0000000000000485. Benjamin EJ Blaha MJ Chiuve SE Cushman M Das SR Deo R et al Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update: A Report From the American Heart Association Circulation 2017 135 10 e146 e603 10.1161/CIR.0000000000000485. 33. Brown LC, Mutter RW, Halyard MY. Benefits, Risks, and Safety of External Beam Radiation Therapy for Breast Cancer. Int J Womens Health. 2015;7:449-58. doi: 10.2147/IJWH.S55552. Brown LC Mutter RW Halyard MY Benefits, Risks, and Safety of External Beam Radiation Therapy for Breast Cancer Int J Womens Health 2015 7 449 458 10.2147/IJWH.S55552. 34. Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, Evans V, et al. Effects of Radiotherapy and of Differences in the Extent of Surgery for Early Breast Cancer on Local Recurrence and 15-year Survival: An Overview of the Randomised Trials. Lancet. 2005;366(9503):2087-106. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67887-7. Clarke M Collins R Darby S Davies C Elphinstone P Evans V et al Effects of Radiotherapy and of Differences in the Extent of Surgery for Early Breast Cancer on Local Recurrence and 15-year Survival: An Overview of the Randomised Trials Lancet 2005 366 9503 2087 2106 10.1016/S0140-6736(05)67887-7. 35. Saiki H, Petersen IA, Scott CG, Bailey KR, Dunlay SM, Finley RR, et al. Risk of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in Older Women after Contemporary Radiotherapy for Breast Cancer. Circulation. 2017;135(15):1388-96. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025434. Saiki H Petersen IA Scott CG Bailey KR Dunlay SM Finley RR et al Risk of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in Older Women after Contemporary Radiotherapy for Breast Cancer Circulation 2017 135 15 1388 1396 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025434. 36. Taylor CW, Wang Z, Macaulay E, Jagsi R, Duane F, Darby SC. Exposure of the Heart in Breast Cancer Radiation Therapy: A Systematic Review of Heart Doses Published During 2003 to 2013. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;93(4):845-53. doi: 10.1016/j.ijrobp.2015.07.2292. Taylor CW Wang Z Macaulay E Jagsi R Duane F Darby SC Exposure of the Heart in Breast Cancer Radiation Therapy: A Systematic Review of Heart Doses Published During 2003 to 2013 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015 93 4 845 853 10.1016/j.ijrobp.2015.07.2292. 37. Darby SC, Ewertz M, McGale P, Bennet AM, Blom-Goldman U, Brønnum D, et al. Risk of Ischemic Heart Disease in Women after Radiotherapy for Breast Cancer. N Engl J Med. 2013;368(11):987-98. doi: 10.1056/NEJMoa1209825. Darby SC Ewertz M McGale P Bennet AM Blom-Goldman U Brønnum D et al Risk of Ischemic Heart Disease in Women after Radiotherapy for Breast Cancer N Engl J Med 2013 368 11 987 998 10.1056/NEJMoa1209825. 38. Stewart FA, Seemann I, Hoving S, Russell NS. Understanding Radiation-Induced Cardiovascular Damage and Strategies for Intervention. Clin Oncol. 2013;25(10):617-24. doi: 10.1016/j.clon.2013.06.012. Stewart FA Seemann I Hoving S Russell NS Understanding Radiation-Induced Cardiovascular Damage and Strategies for Intervention Clin Oncol 2013 25 10 617 624 10.1016/j.clon.2013.06.012. 39. Darby SC, Cutter DJ, Boerma M, Constine LS, Fajardo LF, Kodama K, et al. Radiation-Related Heart Disease: Current Knowledge and Future Prospects. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76(3):656-65. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.09.064. Darby SC Cutter DJ Boerma M Constine LS Fajardo LF Kodama K et al Radiation-Related Heart Disease: Current Knowledge and Future Prospects Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 76 3 656 665 10.1016/j.ijrobp.2009.09.064. 40. Paulus WJ, Tschöpe C. A Novel Paradigm for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Comorbidities Drive Myocardial Dysfunction and Remodeling Through Coronary Microvascular Endothelial Inflammation. J Am Coll Cardiol. 2013;62(4):263-71. doi: 10.1016/j.jacc.2013.02.092. Paulus WJ Tschöpe C A Novel Paradigm for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Comorbidities Drive Myocardial Dysfunction and Remodeling Through Coronary Microvascular Endothelial Inflammation J Am Coll Cardiol 2013 62 4 263 271 10.1016/j.jacc.2013.02.092. 41. Mohammed SF, Hussain S, Mirzoyev SA, Edwards WD, Maleszewski JJ, Redfield MM. Coronary Microvascular Rarefaction and Myocardial Fibrosis in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2015;131(6):550-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009625. Mohammed SF Hussain S Mirzoyev SA Edwards WD Maleszewski JJ Redfield MM Coronary Microvascular Rarefaction and Myocardial Fibrosis in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Circulation 2015 131 6 550 559 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009625. 42. Marks LB, Yu X, Prosnitz RG, Zhou SM, Hardenbergh PH, Blazing M, et al. The Incidence and Functional Consequences of RT-Associated Cardiac Perfusion Defects. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63(1):214-23. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.01.029. Marks LB Yu X Prosnitz RG Zhou SM Hardenbergh PH Blazing M et al The Incidence and Functional Consequences of RT-Associated Cardiac Perfusion Defects Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 63 1 214 223 10.1016/j.ijrobp.2005.01.029. 43. Anderson WF, Katki HA, Rosenberg PS. Incidence of Breast Cancer in the United States: Current and Future Trends. J Natl Cancer Inst. 2011;103(18):1397-402. doi: 10.1093/jnci/djr257. Anderson WF Katki HA Rosenberg PS Incidence of Breast Cancer in the United States: Current and Future Trends J Natl Cancer Inst 2011 103 18 1397 1402 10.1093/jnci/djr257. 44. Yeboa DN, Evans SB. Contemporary Breast Radiotherapy and Cardiac Toxicity. Semin Radiat Oncol. 2016;26(1):71-8. doi: 10.1016/j.semradonc.2015.09.003. Yeboa DN Evans SB Contemporary Breast Radiotherapy and Cardiac Toxicity Semin Radiat Oncol 2016 26 1 71 78 10.1016/j.semradonc.2015.09.003. 45. Bertero E, Canepa M, Maack C, Ameri P. Linking Heart Failure to Cancer: Background Evidence and Research Perspectives. Circulation. 2018;138(7):735-42. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033603. Bertero E Canepa M Maack C Ameri P Linking Heart Failure to Cancer: Background Evidence and Research Perspectives Circulation 2018 138 7 735 742 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033603. 46. Ausoni S, Azzarello G. Development of Cancer in Patients with Heart Failure: How Systemic Inflammation Can Lay the Groundwork. Front Cardiovasc Med. 2020;7:598384. doi: 10.3389/fcvm.2020.598384. Ausoni S Azzarello G Development of Cancer in Patients with Heart Failure: How Systemic Inflammation Can Lay the Groundwork Front Cardiovasc Med 2020 7 598384 10.3389/fcvm.2020.598384. 47. Hasin T, Gerber Y, McNallan SM, Weston SA, Kushwaha SS, Nelson TJ, et al. Patients with Heart Failure Have an Increased Risk of Incident Cancer. J Am Coll Cardiol. 2013;62(10):881-6. doi: 10.1016/j.jacc.2013.04.088. Hasin T Gerber Y McNallan SM Weston SA Kushwaha SS Nelson TJ et al Patients with Heart Failure Have an Increased Risk of Incident Cancer J Am Coll Cardiol 2013 62 10 881 886 10.1016/j.jacc.2013.04.088. 48. Banke A, Schou M, Videbaek L, Møller JE, Torp-Pedersen C, Gustafsson F, et al. Incidence of Cancer in Patients with Chronic Heart Failure: A Long-Term Follow-up Study. Eur J Heart Fail. 2016;18(3):260-6. doi: 10.1002/ejhf.472. Banke A Schou M Videbaek L Møller JE Torp-Pedersen C Gustafsson F et al Incidence of Cancer in Patients with Chronic Heart Failure: A Long-Term Follow-up Study Eur J Heart Fail 2016 18 3 260 266 10.1002/ejhf.472. 49. Sharma K, Kass DA. Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Mechanisms, Clinical Features, and Therapies. Circ Res. 2014;115(1):79-96. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.302922. Sharma K Kass DA Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Mechanisms, Clinical Features, and Therapies Circ Res 2014 115 1 79 96 10.1161/CIRCRESAHA.115.302922. 50. Michaud DS, Daugherty SE, Berndt SI, Platz EA, Yeager M, Crawford ED, et al. Genetic Polymorphisms of Interleukin-1B (IL-1B), IL-6, IL-8, and IL-10 and Risk of Prostate Cancer. Cancer Res. 2006;66(8):4525-30. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3987. Michaud DS Daugherty SE Berndt SI Platz EA Yeager M Crawford ED et al Genetic Polymorphisms of Interleukin-1B (IL-1B), IL-6, IL-8, and IL-10 and Risk of Prostate Cancer Cancer Res 2006 66 8 4525 4530 10.1158/0008-5472.CAN-05-3987. 51. Patnaik JL, Byers T, DiGuiseppi C, Dabelea D, Denberg TD. Cardiovascular Disease Competes with Breast Cancer as the Leading Cause of Death for Older Females Diagnosed with Breast Cancer: A Retrospective Cohort Study. Breast Cancer Res. 2011;13(3):R64. doi: 10.1186/bcr2901. Patnaik JL Byers T DiGuiseppi C Dabelea D Denberg TD Cardiovascular Disease Competes with Breast Cancer as the Leading Cause of Death for Older Females Diagnosed with Breast Cancer: A Retrospective Cohort Study Breast Cancer Res 2011 13 3 R64 10.1186/bcr2901. 52. Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G, Tedeschi I, Meroni CA, Veglia F, et al. Early Detection of Anthracycline Cardiotoxicity and Improvement with Heart Failure Therapy. Circulation. 2015;131(22):1981-8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013777. Cardinale D Colombo A Bacchiani G Tedeschi I Meroni CA Veglia F et al Early Detection of Anthracycline Cardiotoxicity and Improvement with Heart Failure Therapy Circulation 2015 131 22 1981 1988 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013777. 53. Reding KW, Cheng RK, Vasbinder A, Ray RM, Barac A, Eaton CB, et al. Lifestyle and Cardiovascular Risk Factors Associated with Heart Failure Subtypes in Postmenopausal Breast Cancer Survivors. JACC CardioOncol. 2022;4(1):53-65. doi: 10.1016/j.jaccao.2022.01.099. Reding KW Cheng RK Vasbinder A Ray RM Barac A Eaton CB et al Lifestyle and Cardiovascular Risk Factors Associated with Heart Failure Subtypes in Postmenopausal Breast Cancer Survivors JACC CardioOncol 2022 4 1 53 65 10.1016/j.jaccao.2022.01.099. 54. Haykowsky MJ, Beaudry R, Brothers RM, Nelson MD, Sarma S, La Gerche A. Pathophysiology of Exercise Intolerance in Breast Cancer Survivors with Preserved Left Ventricular Ejection Fraction. Clin Sci. 2016;130(24):2239-44. doi: 10.1042/CS20160479. Haykowsky MJ Beaudry R Brothers RM Nelson MD Sarma S La Gerche A Pathophysiology of Exercise Intolerance in Breast Cancer Survivors with Preserved Left Ventricular Ejection Fraction Clin Sci 2016 130 24 2239 2244 10.1042/CS20160479. 55. Guenancia C, Lefebvre A, Cardinale D, Yu AF, Ladoire S, Ghiringhelli F, et al. Obesity as a Risk Factor for Anthracyclines and Trastuzumab Cardiotoxicity in Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2016;34(26):3157-65. doi: 10.1200/JCO.2016.67.4846. Guenancia C Lefebvre A Cardinale D Yu AF Ladoire S Ghiringhelli F et al Obesity as a Risk Factor for Anthracyclines and Trastuzumab Cardiotoxicity in Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis J Clin Oncol 2016 34 26 3157 3165 10.1200/JCO.2016.67.4846. 56. Patel VG, Gupta DK, Terry JG, Kabagambe EK, Wang TJ, Correa A, et al. Left Ventricular Function Across the Spectrum of Body Mass Index in African Americans: The Jackson Heart Study. JACC Heart Fail. 2017;5(3):182-90. doi: 10.1016/j.jchf.2016.12.020. Patel VG Gupta DK Terry JG Kabagambe EK Wang TJ Correa A et al Left Ventricular Function Across the Spectrum of Body Mass Index in African Americans: The Jackson Heart Study JACC Heart Fail 2017 5 3 182 190 10.1016/j.jchf.2016.12.020. 57. Lin KJ, Lengacher CA. Anthracycline Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity in Breast Cancer Survivors: A Systematic Review. Oncol Nurs Forum. 2019;46(5):E145-E158. doi: 10.1188/19.ONF.E145-E158. Lin KJ Lengacher CA Anthracycline Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity in Breast Cancer Survivors: A Systematic Review Oncol Nurs Forum 2019 46 5 E145 E158 10.1188/19.ONF.E145-E158. 58. Yancy CW, Lopatin M, Stevenson LW, Marco T, Fonarow GC; ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. Clinical Presentation, Management, and In-Hospital Outcomes of Patients Admitted with Acute Decompensated Heart Failure with Preserved Systolic Function: A Report from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) Database. J Am Coll Cardiol. 2006;47(1):76-84. doi: 10.1016/j.jacc.2005.09.022. Yancy CW Lopatin M Stevenson LW Marco T Fonarow GC ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators Clinical Presentation, Management, and In-Hospital Outcomes of Patients Admitted with Acute Decompensated Heart Failure with Preserved Systolic Function: A Report from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) Database J Am Coll Cardiol 2006 47 1 76 84 10.1016/j.jacc.2005.09.022. 59. Upshaw J. HFpEF after Cancer Therapy. American College of Cardiology [Internet]. Washington: American College of Cardiology Foundation; 2020 [cited 2023 Feb 27]. Available from: www.acc.org. Upshaw J HFpEF after Cancer Therapy. American College of Cardiology Internet Washington American College of Cardiology Foundation 2020 cited 2023 Feb 27 www.acc.org 60. Chianca M, Panichella G, Fabiani I, Giannoni A, L’Abbate S, Aimo A, et al. Bidirectional Relationship between Cancer and Heart Failure: Insights on Circulating Biomarkers. Front Cardiovasc Med. 2022;9:936654. doi: 10.3389/fcvm.2022.936654. Chianca M Panichella G Fabiani I Giannoni A L’Abbate S Aimo A et al Bidirectional Relationship between Cancer and Heart Failure: Insights on Circulating Biomarkers Front Cardiovasc Med 2022 9 936654 10.3389/fcvm.2022.936654. 61. Curigliano G, Lenihan D, Fradley M, Ganatra S, Barac A, Blaes A, et al. Management of Cardiac Disease in Cancer Patients Throughout Oncological Treatment: ESMO Consensus Recommendations. Ann Oncol. 2020;31(2):171-90. doi: 10.1016/j.annonc.2019.10.023. Curigliano G Lenihan D Fradley M Ganatra S Barac A Blaes A et al Management of Cardiac Disease in Cancer Patients Throughout Oncological Treatment: ESMO Consensus Recommendations Ann Oncol 2020 31 2 171 190 10.1016/j.annonc.2019.10.023. 62. Fabiani I, Panichella G, Aimo A, Grigoratos C, Vergaro G, Pugliese NR, et al. Subclinical Cardiac Damage in Cancer Patients Before Chemotherapy. Heart Fail Rev. 2022;27(4):1091-104. doi: 10.1007/s10741-021-10151-4. Fabiani I Panichella G Aimo A Grigoratos C Vergaro G Pugliese NR et al Subclinical Cardiac Damage in Cancer Patients Before Chemotherapy Heart Fail Rev 2022 27 4 1091 1104 10.1007/s10741-021-10151-4. 63. Zardavas D, Suter TM, van Veldhuisen DJ, Steinseifer J, Noe J, Lauer S, et al. Role of Troponins I and T and N-Terminal Prohormone of Brain Natriuretic Peptide in Monitoring Cardiac Safety of Patients with Early-Stage Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer Receiving Trastuzumab: A Herceptin Adjuvant Study Cardiac Marker Substudy. J Clin Oncol. 2017;35(8):878-884. doi: 10.1200/JCO.2015.65.7916. Zardavas D Suter TM van Veldhuisen DJ Steinseifer J Noe J Lauer S et al Role of Troponins I and T and N-Terminal Prohormone of Brain Natriuretic Peptide in Monitoring Cardiac Safety of Patients with Early-Stage Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer Receiving Trastuzumab: A Herceptin Adjuvant Study Cardiac Marker Substudy J Clin Oncol 2017 35 8 878 884 10.1200/JCO.2015.65.7916. 64. Nani E. Marcadores de Predição de Lesão Miocárdica em Mulheres com Câncer Submetidas a Quimioterapia com Doxorrubicina [dissertation]. Rio de Janeiro: Universidade Federal Fluminense; 2016. Nani E Marcadores de Predição de Lesão Miocárdica em Mulheres com Câncer Submetidas a Quimioterapia com Doxorrubicina dissertation Rio de Janeiro Universidade Federal Fluminense 2016 65. Ohsaki Y, Gross AJ, Le PT, Oie H, Johnson BE. Human Small Cell Lung Cancer Cells Produce Brain Natriuretic Peptide. Oncology. 1999;56(2):155-9. doi: 10.1159/000011957. Ohsaki Y Gross AJ Le PT Oie H Johnson BE Human Small Cell Lung Cancer Cells Produce Brain Natriuretic Peptide Oncology 1999 56 2 155 159 10.1159/000011957. 66. Pavo N, Raderer M, Hülsmann M, Neuhold S, Adlbrecht C, Strunk G, et al. Cardiovascular Biomarkers in Patients with Cancer and Their Association with All-Cause Mortality. Heart. 2015;101(23):1874-80. doi: 10.1136/heartjnl-2015-307848. Pavo N Raderer M Hülsmann M Neuhold S Adlbrecht C Strunk G et al Cardiovascular Biomarkers in Patients with Cancer and Their Association with All-Cause Mortality Heart 2015 101 23 1874 1880 10.1136/heartjnl-2015-307848. 67. Reese-Petersen AL, Willumsen N, Palau P, Nunez J, Sun S, Jensen TM, et al. Evaluation of a Novel Biomarker of Type XXVIII Collagen Formation, PRO-C28, in Samples from Cancer and Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Patients. J Pharm Biomed Anal. 2021;204:114272. doi: 10.1016/j.jpba.2021.114272. Reese-Petersen AL Willumsen N Palau P Nunez J Sun S Jensen TM et al Evaluation of a Novel Biomarker of Type XXVIII Collagen Formation, PRO-C28, in Samples from Cancer and Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Patients J Pharm Biomed Anal 2021 204 114272 10.1016/j.jpba.2021.114272. 68. Marcondes-Braga FG, Moura LAZ, Issa VS, Vieira JL, Rohde LE, Simões MV, et al. Emerging Topics Update of the Brazilian Heart Failure Guideline - 2021. Arq Bras Cardiol. 2021;116(6):1174-12. doi: 10.36660/abc.20210367. Marcondes-Braga FG Moura LAZ Issa VS Vieira JL Rohde LE Simões MV et al Emerging Topics Update of the Brazilian Heart Failure Guideline - 2021 Arq Bras Cardiol 2021 116 6 1174 1112 10.36660/abc.20210367. 69. Mocan-Hognogi DL, Trancǎ S, Farcaş AD, Mocan-Hognogi RF, Pârvu AV, Bojan AS. Immune Checkpoint Inhibitors and the Heart. Front Cardiovasc Med. 2021;8:726426. doi: 10.3389/fcvm.2021.726426. Mocan-Hognogi DL Trancǎ S Farcaş AD Mocan-Hognogi RF Pârvu AV Bojan AS Immune Checkpoint Inhibitors and the Heart Front Cardiovasc Med 2021 8 726426 10.3389/fcvm.2021.726426. 70. Awadalla M, Mahmood SS, Groarke JD, Hassan MZO, Nohria A, Rokicki A, et al. Global Longitudinal Strain and Cardiac Events in Patients with Immune Checkpoint Inhibitor-Related Myocarditis. J Am Coll Cardiol. 2020;75(5):467-78. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.049. Awadalla M Mahmood SS Groarke JD Hassan MZO Nohria A Rokicki A et al Global Longitudinal Strain and Cardiac Events in Patients with Immune Checkpoint Inhibitor-Related Myocarditis J Am Coll Cardiol 2020 75 5 467 478 10.1016/j.jacc.2019.11.049. 71. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al. 2022 ESC Guidelines on Cardio-Oncology Developed in Collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244. Lyon AR López-Fernández T Couch LS Asteggiano R Aznar MC Bergler-Klein J et al 2022 ESC Guidelines on Cardio-Oncology Developed in Collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS) Eur Heart J 2022 43 41 4229 4361 10.1093/eurheartj/ehac244. 72. Feola M, Garrone O, Occelli M, Francini A, Biggi A, Visconti G, et al. Cardiotoxicity after Anthracycline Chemotherapy in Breast Carcinoma: Effects on Left Ventricular Ejection Fraction, Troponin I and Brain Natriuretic Peptide. Int J Cardiol. 2011;148(2):194-8. doi: 10.1016/j.ijcard.2009.09.564. Feola M Garrone O Occelli M Francini A Biggi A Visconti G et al Cardiotoxicity after Anthracycline Chemotherapy in Breast Carcinoma: Effects on Left Ventricular Ejection Fraction, Troponin I and Brain Natriuretic Peptide Int J Cardiol 2011 148 2 194 198 10.1016/j.ijcard.2009.09.564. 73. Mousavi N, Tan TC, Ali M, Halpern EF, Wang L, Scherrer-Crosbie M. Echocardiographic Parameters of Left Ventricular Size and Function as Predictors of Symptomatic Heart Failure in Patients with a Left Ventricular Ejection Fraction of 50-59% Treated with Anthracyclines. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16(9):977-84. doi: 10.1093/ehjci/jev113. Mousavi N Tan TC Ali M Halpern EF Wang L Scherrer-Crosbie M Echocardiographic Parameters of Left Ventricular Size and Function as Predictors of Symptomatic Heart Failure in Patients with a Left Ventricular Ejection Fraction of 50-59% Treated with Anthracyclines Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2015 16 9 977 984 10.1093/ehjci/jev113. 74. Thavendiranathan P, Negishi T, Coté MA, Penicka M, Massey R, Cho GY, et al. Single versus Standard Multiview Assessment of Global Longitudinal Strain for the Diagnosis of Cardiotoxicity During Cancer Therapy. JACC Cardiovasc Imaging. 2018;11(8):1109-18. doi: 10.1016/j.jcmg.2018.03.003. Thavendiranathan P Negishi T Coté MA Penicka M Massey R Cho GY et al Single versus Standard Multiview Assessment of Global Longitudinal Strain for the Diagnosis of Cardiotoxicity During Cancer Therapy JACC Cardiovasc Imaging 2018 11 8 1109 1118 10.1016/j.jcmg.2018.03.003. 75. Lopez-Mattei JC, Yang EH, Ferencik M, Baldassarre LA, Dent S, Budoff MJ. Cardiac Computed Tomography in Cardio-Oncology: JACC: CardioOncology Primer. JACC CardioOncol. 2021;3(5):635-49. doi: 10.1016/j.jaccao.2021.09.010. Lopez-Mattei JC Yang EH Ferencik M Baldassarre LA Dent S Budoff MJ Cardiac Computed Tomography in Cardio-Oncology: JACC: CardioOncology Primer JACC CardioOncol 2021 3 5 635 649 10.1016/j.jaccao.2021.09.010.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.

 Artigo de Revisão Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada e Câncer Jorge Antonio José Lagoeiro Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 Villacorta Humberto Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 0000-0002-5774-2780 Danzmann Luiz Claudio Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 4 0000-0002-7452-3870 Mesquita Evandro Tinoco Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 Brasil Programa de Pós-gradução em Ciências Cardiovasculares – Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ – Brasil Brasil Faculdade de Medicina – Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ – Brasil Brasil Faculdade de Medicina – Universidade Luterana do Brasil, Canoas, RS – Brasil Brasil Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil Correspondência: Antonio José Lagoeiro Jorge • Avenida Marques do Paraná, 303, 6º andar. CEP 24030-215, Centro, Niterói, RJ – Brasil E-mail: antoniolagoeiro@id.uff.br

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 Resumo

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) está associada a alta morbidade e mortalidade. Após a hospitalização por insuficiência cardíaca, a sobrevida em 5 anos da ICFEp é de 35%, sendo pior do que muitas formas de câncer. A ICFEp e o câncer partilham fatores de risco em comum. O uso de quimioterápicos como as antraciclinas está associado ao aumento da rigidez aórtica e à disfunção diastólica, sugerindo que a terapia com antraciclinas pode aumentar o risco de ICFEp, já que a piora da função diastólica, que pode ser associada à ocorrência de ICFEp, é um sinal precoce de cardiotoxicidade. A radioterapia, muito utilizada no tratamento do câncer de mama, leva ao aumento do risco de desenvolver doenças cardíacas já que radiação induz dano endotelial microvascular coronariano e inflamação, levando à rarefação microvascular, inflamação miocárdica, estresse oxidativo e fibrose, que favorecem o desenvolvimento de ICFEp. O diagnóstico precoce da cardiotoxicidade é questão importante no cuidado dos pacientes com câncer e biomarcadores têm sido bastante estudados na predição da disfunção sistólica e insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, e também no desenvolvimento de ICFEp. A ICFEp e o câncer têm elevada prevalência, compartilham faixa etária, fatores de risco e também o fenômeno fisiopatológico, no qual a inflamação tem papel preponderante. Os biomarcadores, sobretudo os peptídeos natriuréticos e a imagem ultrassonográfica são ferramentas fundamentais na detecção diagnóstica e no seguimento destes pacientes.

 Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada Câncer Cardiotoxicidade Quimioterapia Radioterapia Introdução

A maioria dos pacientes idosos que desenvolvem insuficiência cardíaca (IC) apresenta a fração de ejeção do ventrículo esquerdo preservada (ICFEp). Pacientes com ICFEp apresentam sintomas graves de intolerância ao exercício, baixa qualidade de vida, hospitalizações frequentes e aumento da mortalidade.1 A ICFEp está associada a alta morbidade e mortalidade. Após a hospitalização por IC, a sobrevida em 5 anos da ICFEp é de 35%, sendo pior do que muitas formas de câncer.2

O câncer passou a ocupar a segunda causa de mortalidade no Brasil a partir de 2006 e há previsão de que ultrapasse as doenças cardiovasculares (DCV) em 2025.3O aumento progressivo da incidência de câncer nos países desenvolvidos tem sido atribuído ao crescimento e envelhecimento populacional, ao sedentarismo e ao padrão alimentar. A ICFEp e o câncer partilham fatores de risco em comum4 (Figura 1) tais como a obesidade, o sedentarismo, a hipertensão arterial, o tabagismo, o diabetes mellitus, a faixa etária elevada e o padrão alimentar. O tratamento oncológico com a quimioterapia trouxe aumento da sobrevida, porém também aumentou o risco de cardiotoxicidade, a incidência de disfunção sistólica ventricular ou até mesmo cardiomiopatia irreversível que pode variar de 3% a 26%.5

– Interação entre a insuficiência cardíaca e o câncer envolvendo fatores de risco, o tratamento da insuficiência cardíaca e o tratamento do câncer. Adaptado de Wouter C. Meijers and Rudolf A. De Boer referência 4. BRA: bloqueadores dos receptores da angiotensina; DAC: doença arterial coronariana; DRC: doença renal crônica; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IC: insuficiência cardíaca; IECA: inibidor da enzima de conversão da angiotensina; SGLT2: inibidor do cotransportador de sódio-glicose-2.

Em cardio-oncologia, a pesquisa e o monitoramento clínico da cardiotoxicidade se concentraram principalmente em reduções assintomáticas da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), a qual chamamos de disfunção cardíaca relacionada à terapia do câncer ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr). No entanto, é cada vez mais reconhecido que diferentes terapias contra o câncer podem ter efeitos cardiovasculares adversos – miocárdicos, vasculares e metabólicos – que predispõe os pacientes a desenvolverem a ICFEp. Além disso, muitos pacientes com câncer podem estar em risco de ICFEp devido à presença de diferentes fatores de risco cardiovascular relacionados à presença de comorbidades ou aos efeitos cardiometabólicos relacionados ao câncer. A ICFEp não foi um dado frequentemente coletado em ensaios clínicos envolvendo pacientes com câncer, portanto, a incidência exata e o risco relativo em comparação com controles de pacientes sem câncer, bem como entre os diferentes tratamentos para o câncer, permanecem desconhecidos. Embora pesquisas futuras sejam necessárias para entender a incidência de ICFEp em sobreviventes de câncer, os profissionais de saúde devem estar cientes agora de que muitas terapias contra o câncer podem aumentar o risco tanto da ICFEr como da ICFEp.6

Classificação

De Boer et al.7 propuseram um sistema de classificação de 5 níveis para melhor caracterizar a interseção entre cardiologia e oncologia (Figura 2). Os tipos I e II do sistema de classificação abordam como o câncer e as terapias contra o câncer afetam o sistema cardiovascular, enquanto os tipos III e IV mostram como as DCV, as estratégias de monitoramento e as terapias podem contribuir para desmascarar o câncer ou promover um ambiente favorável ao desenvolvimento tumoral. O tipo V aborda condições sistêmicas e genéticas que podem levar a DCV e câncer.

– Síndromes cardio-oncológicas. Os cinco tipos de síndromes cardio-oncológicas são classificados, divididos em diretos, indiretos ou secundários. Adaptado de De Boer RA referência 7. DCV: doença cardiovascular; SCO: síndrome cardio-oncológica.

Síndrome cardio-oncológica tipo I - Efeito da presença do câncer no sistema cardiovascular

Pacientes com câncer têm maior risco de desenvolver eventos tromboembólicos venosos e arteriais, sendo que o risco de tromboembolismo arterial varia de acordo com o tipo de câncer.8 Particularmente os cânceres de pulmão, gástrico e pancreático demonstram oferecer um maior risco.7

A caquexia é um estado de perda de peso involuntária e é comumente observada em pacientes com câncer, sendo que a caquexia tem impacto no coração. A caquexia associada ao câncer é caracterizada pela secreção de mediadores inflamatórios e fatores hormonais de tumores e seu microambiente. Os transtornos alimentares têm múltiplas consequências como complicações cardiovasculares potencialmente fatais caracterizadas por alterações hemodinâmicas e estruturais, cardiomiopatia e morte prematura.9

 Síndrome cardio-oncológica tipo II - Tratamentos antineoplásicos causam doença cardiovascular aguda ou crônica

As terapias modernas contra o câncer podem levar à disfunção estrutural e funcional cardiovascular sendo que a cardiotoxicidade é um dos efeitos colaterais mais preocupantes da quimioterapia.10

Várias classes de agentes quimioterápicos comumente usados têm disfunção miocárdica e IC como consequências importantes, mais notoriamente antraciclinas e antagonistas do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2.11 Embora ambos os agentes possam causar disfunção miocárdica reversível, danos irreversíveis aos miócitos são classicamente relatados com antraciclinas e podem levar à IC anos após a administração do quimioterápico.7

As terapias modernas contra o câncer podem levar à disfunção estrutural e funcional cardiovascular sendo que a cardiotoxicidade é um dos efeitos colaterais mais preocupantes da quimioterapia.10

A radioterapia pode causar danos nas artérias epicárdicas e na microcirculação tanto a curto como a longo prazo, podendo causar regurgitação relacionada à retração valvar e estenose e induzir alterações fibróticas no pericárdio parietal.11

 Síndrome cardio-oncológica tipo III - A doença cardiovascular promove um ambiente pró-oncogênico

Dados epidemiológicos sugerem um risco aumentado de câncer em pacientes com DCV prevalente em comparação com indivíduos sem DCV. Em um estudo dinamarquês, todas as faixas etárias demonstraram maiores taxas de incidência de câncer após 1 ano do diagnóstico de infarto do miocárdio.12 A associação de DCV com risco aumentado de câncer é ainda corroborada por um estudo prospectivo de longo prazo que avaliou as características clínicas e a prevalência de neoplasia maligna em pacientes com síndrome coronariana aguda durante um seguimento de 17 anos. A taxa de incidência foi de 17,8 casos por 1.000 pessoas-ano em pacientes com síndrome coronariana aguda, 3 vezes maior do que a observada na população geral. Aqueles que desenvolveram neoplasias após o diagnóstico de síndrome coronariana aguda demonstraram pior prognóstico.13

A fibrilação atrial também pode estar associada ao câncer. O RE-LY Study revelou que os tumores malignos foram a principal causa de morte não cardiovascular em pacientes com fibrilação atrial.14,15 Além disso, o Women’s Health Study (WHS) mostrou que 10% dos pacientes que tiveram fibrilação atrial de início recente desenvolveram câncer subsequente.15 No entanto, a maioria das evidências deriva de análises retrospectivas com relações principalmente não causais. Além disso, os dados disponíveis tendem a mostrar associações positivas devido ao viés de publicação.7

 Síndrome cardio-oncológica tipo IV - A associação entre os tratamentos e métodos diagnósticos de doença cardiovascular e câncer

Estudos têm sugerido a possibilidade de uma associação de radiação cumulativa para o diagnóstico cardiovascular com subsequente desenvolvimento de câncer.16,17 A prevalência de câncer atribuída à exposição à radiação devido ao diagnóstico cardiovascular tem sido extensivamente investigada e os dados existentes sugerem que crianças e adolescentes são mais propensos a desenvolver malignidades associadas à radiação do que indivíduos mais velhos.16,17 Consequentemente, tem havido uma discussão sobre o tipo ideal de modalidades de imagem que devem ser usadas para indicações específicas em pacientes jovens com foco na redução de estudos de imagem com exposição à radiação.7

 Síndrome cardio-oncológica tipo V - Condições sistêmicas e genéticas

Pesquisas ao longo das décadas estabeleceram fatores de risco como tabagismo, alcoolismo, diabetes, obesidade e sedentarismo, associados ao desenvolvimento de câncer e DCV. Esses fatores foram anteriormente interpretados como entidades discretas associadas a câncer ou DCV. Mais recentemente, no entanto, uma apreciação de um modelo de sobreposição veio à tona em relação aos fatores de risco comum a DCV e câncer.7,18,19

Enquanto os mecanismos envolvidos no desenvolvimento de DCV em pacientes com câncer já foram amplamente elucidados, as vias que conduzem ao aumento da prevalência de malignidades em pacientes com DCV não foram ainda completamente exploradas.20 Existem vias moleculares comuns centrais como inflamação, predisposição genética, hematopoiese clonal para DCV e câncer, ou seja, inflamação e hematopoiese clonal de potencial ainda não determinado.7

 Quimioterapia e risco de ICFEp

O uso de antraciclinas pode causar disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (estágio B de IC) e que pode evoluir para ICFEr. As antraciclinas estão associadas ao aumento da rigidez aórtica21 e à disfunção diastólica,22 sugerindo que a terapia com antraciclinas também pode aumentar o risco de ICFEp, já que a piora da função diastólica, que pode ser associada à ocorrência de ICFEp, é um sinal precoce de cardiotoxicidade.23,24

Em vários estudos de coorte, mudanças significativas nas medidas ecocardiográficas da função diastólica foram observadas com a terapia moderna do câncer de mama, particularmente naquelas tratadas com terapia com antraciclina.25,26 Quase metade dos pacientes tratados com antraciclina desenvolve IC. Embora as antraciclinas epirrubicina e doxorrubicina sejam drogas antineoplásicas eficazes usadas no tratamento de inúmeras doenças malignas, seu uso é restrito por efeitos colaterais graves, sendo o principal a cardiotoxicidade crônica seguida de IC.27 O risco de cardiotoxicidade está relacionado com a dose e é promovido por vários fatores de risco.28 A fisiopatologia é complexa, mas um mecanismo central é o estresse oxidativo.29 O dano cardiotóxico aparece nas membranas celulares, mitocôndrias e DNA, afetando tanto o metabolismo energético quanto o manuseio de íons.30,31

Estudo mostrou que o desenvolvimento de disfunção diastólica foi observado em mais de 50% dos pacientes tratados com quimioterapia com antraciclinas no primeiro ano de tratamento.25 Usando dados do SEER-Medicare, sobreviventes de câncer de mama com 66 anos de idade ou mais apresentaram risco aumentado de IC em comparação com controles sem câncer.32 Embora a pesquisa dê resultados, o uso do conjunto de dados baseado em declarações é incapaz de distinguir entre ICFEp e ICFEr; as mulheres mais velhas correm maior risco para ambos. Mais pesquisas são necessárias para entender melhor o impacto clínico dessas alterações na função vascular e diastólica; no entanto, devemos estar cientes de que a cardiotoxicidade após a terapia com antraciclinas pode se apresentar como ICFEp.6

 Radioterapia e risco de ICFEp

A cirurgia conservadora da mama associada à radioterapia surgiu como a abordagem padrão para o tratamento do câncer de mama localizado e, na doença mais avançada, a radioterapia melhora o controle local e também a sobrevida.33,34 As altas doses de radiação torácica usadas no tratamento dos tumores torácicos e técnicas de radioterapia de câncer de mama mais antigas levam ao aumento do risco de desenvolver doença cardíaca.35,36 Com o avanço no planejamento da radioterapia, incluindo o uso do planejamento de radioterapia assistida por tomografia computadorizada, podemos ter uma redução substancial da exposição à radiação cardíaca durante a radioterapia contemporânea do câncer de mama. No entanto, mesmo níveis baixos de radiação cardíaca durante a radioterapia do câncer de mama aumentam o risco de eventos coronarianos.37 Os cardiomiócitos são em grande parte resistentes à radiação. No entanto, a radiação induz dano endotelial microvascular coronariano e inflamação levando à rarefação microvascular, inflamação miocárdica, estresse oxidativo e fibrose, que favorecem o desenvolvimento de ICFEp.38,39

A grande perda de cardiomiócitos devido ao infarto do miocárdio ou outros fatores é o insulto etiológico primário na ICFEr. Por outro lado, o desenvolvimento de inflamação endotelial microvascular devido à presença de comorbidades com efeitos miocárdicos subsequentes semelhantes pode contribuir para a disfunção miocárdica, sendo considerado então um fator chave na fisiopatologia da ICFEp.40 A exposição à radiação cardíaca, que funciona como uma comorbidade, durante a radioterapia para o tratamento do câncer de mama pode aumentar o risco de IC, em particular a ICFEp.40,41

Estudos têm documentado novos defeitos de perfusão cardíaca (sem infarto do miocárdio provisório) após radioterapia de câncer de mama consistente com rarefação microvascular.42 Acredita-se que a inflamação endotelial microvascular coronariana causada por comorbidade desempenhe um papel fundamental na fisiopatologia da ICFEp. A inflamação endotelial microvascular leva à disfunção e rarefação microvascular com redução da reserva de fluxo coronariano e inflamação e à fibrose miocárdica, bem como ao estresse oxidativo, o que pode prejudicar a sinalização do óxido nítrico–guanosina monofosfato cíclico e potencializar a hipertrofia dos cardiomiócitos e a rigidez diastólica da miofibrila.40

Estudo35 mostrou que em mulheres idosas com câncer de mama tratadas com radioterapia as chances de IC após radioterapia aumentaram com maior dose média de radiação cardíaca. A forma predominante de IC foi ICFEp ou IC com fração de ejeção “intermediária” (40% a 49%) e as chances de qualquer IC e de ICFEp aumentaram com a dose média de radiação cardíaca, mesmo após ajuste para outros fatores de risco conhecidos e o estágio do câncer. O tempo médio do início da IC após a radioterapia foi de 5,8 anos. Uma minoria de mulheres desenvolveu eventos isquêmicos entre a radioterapia e o diagnóstico de IC, sugerindo que o infarto do miocárdio por doença coronariana epicárdica não foi o mediador predominante da IC incidente. O efeito da dose média de radiação cardíaca na incidência de IC ainda era aparente nas análises de sensibilidade abordando o potencial de viés de vigilância associado ao estágio mais alto do câncer.35

Em mulheres com idade maior que 40 anos, os riscos ao longo da vida de câncer de mama (12%) e IC (20%) são significativos.43 A radioterapia adjuvante reduz a recorrência do câncer de mama e a mortalidade em alguns subgrupos de câncer de mama, porém a excelente sobrevida após o tratamento para o câncer de mama exige atenção quanto às questões de sobrevida, incluindo as complicações cardiovasculares da radioterapia,44 sendo que o risco de cardiotoxicidade com radioterapia torácica de alta dose está bem documentado.38,39

Portanto, em mulheres mais velhas submetidas à radioterapia do câncer de mama, o risco relativo de ICFEp aumenta proporcionalmente à radiação, inicia-se alguns anos após a radioterapia e não é mediado apenas por eventos coronarianos. Esses dados sugerem que a dose de irradiação e os fatores de risco para IC devem ser considerados nas decisões sobre a radioterapia do câncer de mama e ressaltam a importância de técnicas para reduzir a dose de radiação cardíaca. Além disso, existe um suporte adicional para a importância do comprometimento microvascular coronariano na fisiopatologia da ICFEp.35

 O papel da inflamação no desenvolvimento de câncer em pacientes com insuficiência cardíaca

O câncer e as DCV são atualmente as principais causas de morte em todo o mundo, o que pode sugerir que essas doenças têm mecanismos patogenéticos que são comuns às duas situações. Estudos demonstraram que pacientes com câncer desenvolvem doença cardíaca não apenas como consequência da cardiotoxicidade induzida por quimioterapias, mas também porque as células tumorais liberam fatores que afetam vários órgãos à distância, incluindo o coração.45 Moléculas pró-inflamatórias derivadas do câncer causam atrofia de cardiomiócitos e remodelação tecidual, que pode degenerar em caquexia e IC.46

A relação causal entre IC e câncer tem sido uma questão importante de investigação na atualidade, apresentando resultados controversos em estudos epidemiológicos e clínicos. Um risco elevado da incidência de câncer foi mostrado em alguns estudos,47 reforçando a hipótese de que a IC pode predispor ao câncer e que um mecanismo inflamatório de baixo grau pode mediar ambas as condições.46-48

Extensas evidências mostraram que a IC está associada a um estado inflamatório crônico e à ativação da resposta imune. A inflamação surge localmente como consequência da lesão na ICFEr e sistemicamente como consequência de várias comorbidades na ICFEp.46

Na ICFEp, a inflamação impulsiona o desenvolvimento da IC através de uma sequência de eventos complexa.40 Comorbidades induzem um estado pró-inflamatório sistêmico. A doença do miocárdio começa então com uma disfunção endotelial coronariana e expressão de moléculas de adesão celular vascular e selectinas, o que causa uma infiltração de leucócitos. As células endoteliais começam a produzir espécies reativas de oxigênio que, por sua vez, desencadeiam uma cascata de eventos com regulação negativa da produção de óxido nítrico, diminuição dos níveis de monofosfato cíclico de guanosina estimulado por óxido nítrico e diminuição da atividade da proteína quinase G.46

Essa sequência de eventos culmina na hipofosforilação da titina dependente de proteína quinase G, sendo que a titina é responsável pela rigidez do cardiomiócito, dependendo do seu estado de fosforilação. Cardiomiócitos rígidos, em associação com fibrose intersticial e rarefação capilar, contribuem para a perda do relaxamento diastólico que é uma característica da ICFEp.49 Assim, o estresse oxidativo e a inflamação podem ser considerados a consequência ou a causa da IC, gerando uma condição sistêmica crônica com desfecho clínico adverso. Embora seja uma inflamação sistêmica crônica e de baixo grau, ela é muitas vezes clinicamente silenciosa, sendo que suas consequências também podem aumentar o risco de diferentes tipos de câncer. De acordo com essas observações, polimorfismos genéticos em genes que codificam interleucina (IL)-1β, IL-6, IL-8 e IL-10 anti-inflamatória, mostraram predispor os indivíduos com ICFEp ao câncer.50

Vários estudos epidemiológicos e clínicos relataram que pacientes com IC têm maior risco de desenvolver câncer e uma inflamação sistêmica crônica de baixo grau foi proposta como o principal processo fisiopatológico que liga a IC e a carcinogênese.46 Ainda existem questões pendentes que cardiologistas e oncologistas precisam responder por meio de ações cooperativas. A principal delas é se as variantes da IC, incluindo a maioria dos casos de ICFEp, são propensas a desenvolver câncer.

 Fatores de risco associados a ICFEp e câncer de mama

Os avanços no tratamento do câncer levaram a um aumento da sobrevida, que é compensado pelo aumento do risco de comorbidades de longo prazo, incluindo IC.51 A maioria dos estudos realizados em cardio-oncologia tem se concentrado predominantemente na ICFEr devido principalmente a associações bem reconhecidas entre o tratamento do câncer e o declínio da FEVE.52,53 Um tema pouco estudado é o desenvolvimento de ICFEp em sobreviventes do câncer de mama, apesar de a ICFEp ser mais comum do que a ICFEr em mulheres mais velhas e câncer de mama e ICFEp compartilharem múltiplos fatores de risco, por exemplo, obesidade e hipertensão.54

Atualmente, não está claro até que ponto as diferenças nos fatores de risco para os subtipos de IC são verdadeiras para os sobreviventes do câncer de mama nos quais o tratamento do câncer pode alterar as vias causais dos fatores de risco tradicionais.35 Por exemplo, índice de massa corporal elevado e aumento da adiposidade central estão associados ao declínio da FEVE em sobreviventes de câncer,55 apesar de não haver relação entre obesidade e FEVE na população geral.56 Existem poucos dados sobre a incidência de ICFEp e os fatores de risco associados à ICFEp em sobreviventes de câncer de mama.53

Estudo53 avaliou a incidência de ICFEp e ICFEr em pacientes sobreviventes de câncer de mama na menopausa e associações com fatores de risco. Os resultados demonstram uma taxa relativamente maior de hospitalizações por ICFEp em relação à ICFEr. O estudo também demonstrou que fatores antropométricos, história prévia de distúrbios cardiometabólicos e tabagismo foram associados a um risco elevado de ICFEp e, em geral, as mesmas características foram sugestivas de risco elevado de ICFEr, indicando que os sobreviventes de câncer de mama são afetados por fatores de risco convencionais para subtipos de IC.53

Na literatura até o momento, pouca atenção tem sido dada à ICFEp em sobreviventes de câncer de mama,54 potencialmente devido ao diagnóstico de IC ser amplamente baseado em medidas de FEVE que podem perder os casos de ICFEp, e sintomas associados de ICFEp, como falta de ar, podem ser atribuídos a efeitos colaterais da quimioterapia/radioterapia ou descondicionamento em vez de ICFEp. Na maioria dos ensaios clínicos de câncer de mama e cardioproteção o foco do monitoramento durante o tratamento baseou-se na FEVE, em vez de uma visão mais holística da função cardíaca que incorpora parâmetros diastólicos além da função sistólica.57

Do mesmo modo do que foi observado em estudos populacionais,54 o estudo observou uma maior incidência de ICFEp nessa população idosa de sobreviventes de câncer de mama. Apesar de um risco maior de ICFEp em mulheres idosas, o fenótipo ICFEp continua sendo um componente pouco estudado após o câncer de mama. No entanto, a ICFEp contribui para uma proporção igual de hospitalizações como ICFEr e um risco igualmente aumentado de mortalidade a longo prazo após o diagnóstico.58 Os fatores de risco para IC foram muito semelhantes ao da população geral, com exceção de infarto do miocárdio prévio para ICFEp. Notavelmente, tanto a circunferência da cintura quanto o tabagismo representam fatores potencialmente modificáveis.53

 Biomarcadores na predição e diagnóstico da ICFEp em pacientes com câncer

As terapias usadas no tratamento do câncer, principalmente antraciclínicos e trastuzumabe, podem causar danos ao coração. A maioria dos estudos tem focado na disfunção assintomática do ventrículo esquerdo causada por esses agentes e na ICFEr. No entanto, apesar de pouco reconhecido, esses tratamentos podem causar danos cardíacos, vasculares e metabólicos que podem evoluir com ICFEp. Essa pode ocorrer como manifestação inicial e depois evoluir para ICFEr ou mesmo ser a única manifestação, durante o tratamento ou meses após o tratamento, em sobreviventes de câncer.59 Além disso, devido à presença de comorbidades e ao efeito direto do próprio câncer, esses pacientes têm risco basal aumentado de desenvolver ICFEp (Figura 3).59

– Mecanismos envolvidos no desenvolvimento da ICFEp em pacientes com câncer. A ICFEp pode ser causada pelo tratamento quimioterápico ou radioterápico levando a alterações diastólicas, podendo estar associadas a doença arterial coronariana e fibrilação atrial. Além disso, o paciente pode ter ICFEp antes mesmo do início do tratamento, devido a comorbidades comuns ao câncer e à ICFEp e também por ação direta do próprio câncer sobre o miocárdio. ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular.

Biomarcadores são substâncias secretadas na circulação ou na urina que nos dão informações precoces sobre diagnóstico e prognóstico em uma determinada condição. Nessa seção, vamos abordar os principais biomarcadores envolvidos na predição de ICFEp e de seu prognóstico, incluindo os biomarcadores cardíacos clássicos – troponinas e peptídeos natriuréticos – e biomarcadores sistêmicos, não cardíacos, relacionados tanto ao câncer quanto ao aparelho cardiovascular. Esses biomarcadores tem sido bastante estudados na predição da disfunção sistólica e ICFEr, mas estão relacionados também ao desenvolvimento de ICFEp.

 Biomarcadores cardíacos no câncer

Os biomarcadores cardíacos podem ser usados de diversas formas no manuseio do paciente com câncer: 1) antes do início do tratamento do câncer, como preditores de complicações cardíacas durante o tratamento; 2) no monitoramento durante o tratamento do câncer, para detectar precocemente a cardiotoxicidade; e 3) em pacientes sobreviventes do câncer, para monitorar a cardiotoxicidade em longo prazo.

Troponinas cardíacas

As troponinas cardíacas T e I são os marcadores padrão-ouro de infarto agudo do miocárdio. No entanto, as troponinas cardíacas, principalmente as de alta sensibilidade, podem estar elevadas em situações não relacionadas a outras agressões miocárdicas que não a isquemia, por exemplo, na injúria miocárdica. Elas são o principal marcador usado para detectar cardiotoxicidade na cardio-oncologia.59-61 Podem detectar alterações miocárdicas subclínicas precoces, que podem orientar na prevenção da disfunção sistólica irreversível.60,61 Além disso, podem predizer o risco de cardiotoxicidade antes do tratamento para câncer ser iniciado. A presença de comorbidades cardiovasculares, alterações sistêmicas como a inflamação e estresse oxidativo, e os efeitos do próprio câncer sobre o coração, podem provocar elevações de biomarcadores cardíacos, indicando maior risco de toxicidade.62 Em um estudo com 452 pacientes portadoras de câncer de mama, virgens de tratamento, a dosagem basal de troponinas T e I foi preditora de risco aumentado para desenvolver disfunção miocárdica com o tratamento com trastuzumab.63 No entanto, não há estudos específicos para a predição de ICFEp.

 Peptídeos natriuréticos

Peptídeos natriuréticos podem estar aumentados em pacientes com câncer sob tratamento.60,61,64 Em um estudo em 40 mulheres com câncer (37 com câncer de mama, 2 com linfoma e 1 com sarcoma) tratadas com doxorrubicina, o BNP alterou-se precocemente nas pacientes que desenvolveram disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, sendo que nenhuma desenvolveu IC clínica.64 Interessante observar que os parâmetros de função diastólica do ventrículo esquerdo ao ecocardiograma também se alteraram precocemente, porém o BNP foi o único marcador que se correlacionou com a dose cumulativa de doxorrubicina. Embora os valores de peptídeos natriuréticos possam se elevar com o tratamento do câncer, é descrito que as próprias células cancerosas podem secretar BNP.65 Níveis basais de peptídeos natriuréticos, antes do início do tratamento do câncer, estão associados à progressão e à gravidade do câncer. Em um estudo de Pavo et al., com 555 pacientes com diagnóstico primário de câncer e sem tratamento prévio, NT-proBNP, assim como outros marcadores (troponinas, proteína C-reativa, copeptina, IL-6, entre outros), elevaram-se de acordo com o estadiamento do tumor e foram preditores de mortalidade.66

 Biomarcadores oncológicos e marcadores inflamatórios

Vários biomarcadores associados ao câncer são utilizados como marcadores diagnóstico e prognóstico nessa doença. Muitos deles associam-se à gravidade cardiovascular, por exemplo, a classe funcional da New York Heart Association, e a desfechos de mortalidade cardiovascular.60 Além disso, correlacionam-se com níveis de peptídeos natriuréticos. Entre os marcadores oncológicos e marcadores inflamatórios, podemos citar o CA125, CEA, galectina-3, GDF-15, PIGF, CHIP, IL-1, IL-6 e IL-8, proteína C-reativa, TNF-a, ST2 e mieloperoxidase.60

A Figura 4 mostra a relação bidirecional entre câncer e coração, com biomarcadores cardíacos predizendo complicações cardíacas do câncer e biomarcadores inflamatórios e relacionados ao câncer prognosticando o próprio câncer e complicações cardíacas.

– Relação bidirecional entre o coração e câncer. Biomarcadores cardíacos avaliam o impacto do câncer e seus tratamentos no coração e biomarcadores de câncer e inflamatórios, que são também preditores da gravidade cardiovascular no câncer.

Perspectivas de biomarcadores na ICFEp

A maioria dos estudos até o momento tem avaliado o papel dos biomarcadores para predizer disfunção sistólica do ventrículo esquerdo ou desfechos de mortalidade. Não há estudos específicos na predição de ICFEp. No entanto, estudos em andamento podem vir a identificar marcadores úteis nessa relação bidirecional entre DCV e câncer, incluindo ICFEp basal ou adquirida após tratamento do câncer.

Um estudo recente identificou um biomarcador de colágeno do tipo XXVIII que pode futuramente ter algum papel. O colágeno XXVIII foi recentemente descrito e situa-se na interface entre a membrana basal e a matriz intersticial, podendo estar envolvido no reparo tecidual.67 Reese-Petersen et al. desenvolveram uma técnica de ELISA que consegue detectar o fragmento C-terminal do colágeno XXVIII, chamado de PRO-C28. Eles observaram que esse biomarcador está elevado na ICFEp e em pacientes com vários tipos de câncer em comparação a indivíduos sadios.67 Essa elevação foi mais significativa no câncer de pulmão, onde a área sob a curva foi de 98% para diferenciar indivíduos com câncer de indivíduos sadios. Além disso, o PRO-C28 se correlacionou com os níveis de NT-proBNP. Estudos futuros devem estabelecer a utilidade desse novo marcador na predição de ICFEp em pacientes com câncer e seu papel prognóstico.

 Papel dos biomarcadores no diagnóstico da ICFEp no paciente com câncer

O diagnóstico da ICFEp no paciente com câncer é feito da mesma forma que no paciente sem câncer, embora não haja validação em estudos específicos nessa população. De um modo geral, caracteriza-se ICFEp em pacientes com sinais e sintomas de IC, alterações estruturais cardíacas na presença de fração de ejeção ≥ 50% e elevação de peptídeos natriuréticos.68 Dois escores de risco podem ser usados no diagnóstico da ICFEp – o escore H2FPEF e o escore HFA-PEFF (da Sociedade Europeia de Cardiologia). O escore HFA-PEFF utiliza peptídeos natriuréticos no seu fluxograma.68 Os passos detalhados para o diagnóstico da ICFEp estão além do escopo dessa revisão, mas podem ser encontradas na Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca.68

 Inibidores imunológicos e ICFEp

Os inibidores de checkpoint imunológico (ICI) representam um tratamento inovador para um grande número de tipos de câncer. Os ICIs são prescritos para tumores primários e para metástases bem como terapia adjuvante e neoadjuvante. Os ICIs tornam-se tóxicos porque levam a processos autoimunes que afetam todos os órgãos. Em relação ao coração, notou-se que está levando à IC aguda com FEVE preservada ou reduzida e até mesmo à morte por diversos mecanismos, como: miocardite, pericardite, arritmia e cardiomiopatia de takotsubo.69

Portanto, há uma necessidade de métodos aprimorados para detecção e estratificação de risco de cardiopatias associadas ao uso de ICIs e entre elas a miocardite. O estudo de Awadalla et al.70 em pacientes em uso de ICIs mostrou que nos pacientes que desenvolveram miocardite o ECG alterado foi observado em 89% dos pacientes, a elevação do NT-proBNP em 66% e somente 49% dos pacientes tinham a FEVE menor que 50%.70

O estudo mostrou que entre os pacientes com miocardite devido ao uso de ICI, o strain longitudinal global, que é um marcador sensível de cardiotoxicidade entre os pacientes que recebem quimioterapia padrão, é menor entre os pacientes que apresentam a FEVE preservada e reduzida. No seguimento desses pacientes, a diminuição do strain longitudinal global está fortemente associada a eventos cardíacos adversos maiores na miocardite devido ao uso de ICI e, mais importante, entre aqueles com FEVE preservada.70 Assim, para identificar o envolvimento miocárdio e estabelecer o risco de ICFEp, o strain longitudinal global é útil na monitorização de pacientes com câncer que recebem terapia com ICIs.

 Imagem na ICFEp associada ao câncer

A detecção da ICFEp associada ao câncer está relacionada às síndromes cardio-oncológicas do tipo I, II e V de De Boer et al.,7 (Figura 2) anteriormente citadas nesse artigo e o diagnóstico por imagem desse fenótipo de IC tem no ecocardiograma transtorácico compreensivo a sua mais utilizada ferramenta, fornecendo informações sobre 3 fenômenos básicos que devem ser detectados:

Presença de função sistólica global normal ou muito discretamente diminuída;

Remodelamento atrioventricular, incluindo dilatação atrial esquerda e das câmaras direitas, mas não incluindo dilatação ventricular esquerda;

Disfunção diastólica determinando sobrecarga à circulação pulmonar.

Nesse contexto, segundo a mais recente Diretriz de Cardio-oncologia da Sociedade Europeia de Cardiologia,71 os respectivos índices ultrassonográficos sugeridos são:

FEVE estimada por método tri ou bidimensional;

Dimensões, volumes das câmaras e massa cardíaca corrigidos pela superfície corporal;

Velocidades E e A de influxo diastólico no ventrículo esquerdo, velocidades e’ e a’ de deslocamento diastólico do miocárdio, a razão E/e’ de estimativa da pressão diastólica no ventrículo esquerdo, a taxa de deformação do miocárdio (strain longitudinal global) e a estimativa da pressão pulmonar, traduzindo a repercussão das pressões nas câmaras esquerdas na circulação pulmonar (Figura 5).

– Índices ecocardiográficos para detecção e seguimento de pacientes com ICFEp e câncer. AD: átrio direito; AE: átrio esquerdo; E/e’: razão entre a velocidade de enchimento precoce do VE e o deslocamento diastólico precoce do anel mitral; PAP: pressão pulmonar sistólica; S’: velocidade sistólica pela técnica de Doppler tissular; SC: superfície corporal; strain: percentual de deformação miocárdica; TAPSE: deslocamento diastólico do anel da valva tricúspide; VAEi: volume atrial esquerdo indexado pela superfície corporal; VD: ventrículo direito; VE: ventrículo esquerdo; VTR: velocidade de regurgitação tricúspide.

Outros parâmetros relativos à função ventricular direita, valvas cardíacas e pericárdio também são sugeridos para o exame basal pré-terapia para a neoplasia específica e seu seguimento.

Na avaliação pré-terapia oncológica, os índices FEVE72 e strain global longitudinal são os principais balizadores basais e também para seguimento de cardiotoxicidade aos oncoterápicos e, principalmente, em pacientes que já apresentam o diagnóstico de ICFEp, o strain global longitudinal é um preditor mais sensível do que a fração de ejeção. Em pacientes de uma série de casos de 2.234 pacientes em pré-terapia com antracíclicos, destacaram-se como preditores independentes de eventos cardíacos maiores, além do strain global longitudinal, também o volume diastólico final do ventrículo esquerdo indexado pela superfície corporal (VDFVE/SC). Quando comparadas, as médias de strain global longitudinal dos pacientes que apresentaram o evento foram menores (−17,8% ± 2,5% versus −16% ± 2,5%; p = 0,0015) e as médias de VDFVE/SC foram maiores em pacientes que desenvolveram eventos (53 ± 12 ml/m3 versus 61 ± 5 ml/m3; p = 0,02). O interessante nesse estudo foi a não significância da FEVE como preditor de risco nesse tipo de população com função sistólica preservada (54% ± 3% versus 53% ± 3%; p = 0,27).73 Portanto, sob o ponto de vista de prevenção de risco, a determinação de strain global longitudinal inicial com o uso da técnica speckle tracking está bem embasada e é recomendada, particularmente em pacientes com moderado ou alto risco de desenvolvimento de toxicidade.74

A disfunção diastólica no exame pré-tratamento oncoterápico pode estar associada a um maior risco de disfunção sistólica. Upshaw et al. detectaram, em uma população de participantes submetidos a tratamento para câncer de mama, que a disfunção diastólica se associou a diminuição subsequente na FEVE (2,1%; intervalo de confiança de 95%: 3,1 a 1,2; p < 0,001) e piora no strain longitudinal (0,6%; intervalo de confiança de 95%: 0,1 a 1,1; p = 0,013) ao longo do tempo. Alterações em E/e’ não foram contundentes.22

Sob o ponto de vista contemporâneo, o último consenso sobre cardio-oncologia que foi publicado esse ano recomenda em classe I de indicação: a) o ecocardiograma como modalidade de primeira linha para avaliação de função em pacientes com câncer; b) o ecocardiograma tridimensional como modalidade ecocardiográfica preferida para medir; c) strain global longitudinal, se disponível, em todos os pacientes com câncer; d) o ecocardiograma compreensivo em todos os pacientes com câncer de alto risco e muito alto risco de toxicidade cardiovascular antes de iniciar o tratamento antineoplásico.

Outros exames de imagem também podem ser úteis no binômio ICFEp e câncer. A tomografia computadorizada de tórax ou a ressonância magnética cardíaca podem elucidar imagens de pacientes com janelas acústicas difíceis, identificar doença isquêmica subclínica e massas intracardíacas. Exames funcionais provocadores de isquemia são importantes também no paciente com ICFEp e elevada probabilidade pré-teste para doença aterosclerótica importante, especialmente em pacientes com necessidade de tratamento com fármacos com toxicidade vascular como as fluoropirimidinas, inibidores do fator de crescimento endotelial vascular, inibidores da tirosinoquinase, entre outros.75

 Conclusão

A síndrome de ICFEp e o câncer têm elevada prevalência, com tendência a crescimento, compartilham faixa etária, fatores de risco e também o fenômeno fisiopatológico, no qual a inflamação tem papel preponderante. Os biomarcadores, sobretudo os peptídeos natriuréticos e a imagem ultrassonográfica são ferramentas fundamentais na detecção diagnóstica e no seguimento. É importante destacar que estamos acompanhando uma enorme evolução nos tratamentos, tanto para a ICFEp, quanto para as doenças neoplásicas, mas verificamos nessa revisão muitas lacunas no conhecimento envolvendo populações que têm a sobreposição das duas condições clínicas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.