ABC HF ABC: Heart Failure & Cardiomyopathy ABC Heart Fail Cardiomyop 2764-3107 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC abchf.20230003 10.36660/abchf.20230003 Editorial Cardio-Oncology: Far Beyond Doxorubicin and the Tip of the Iceberg! 0000-0002-2284-8251 Martins Wolney de Andrade 1 2 0000-0002-3453-8488 Macedo Ariane Vieira Scarlatelli 3 4 0000-0002-4741-322X Moura Lidia Ana Zytynski 5 Universidade Federal Fluminense Departamento de Medicina Clínica Niterói RJ Brazil Universidade Federal Fluminense – Departamento de Medicina Clínica, Niterói, RJ – Brazil DASA Complexo Hospitalar de Niterói Centro de Pesquisa Clínica Niterói RJ Brazil DASA Complexo Hospitalar de Niterói – Centro de Pesquisa Clínica, Niterói, RJ – Brazil Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo São Paulo SP Brazil Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo – Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil Instituto Brasileiro de Pesquisas Clínicas São Paulo SP Brazil Instituto Brasileiro de Pesquisas Clínicas (BCRI) , São Paulo, SP – Brazil Pontifícia Universidade Católica do Paraná Curitiba PR Brazil Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR – Brazil Mailing Address: Wolney de Andrade Martins • Universidade Federal Fluminense – Medicina Clinica – Rua Marques do Paraná, 303, 6º andar. Postal Code 24030-215, Niterói, RJ – Brazil E-mail: wolney_martins@hotmail.com 18 12 2022 Oct-Dec 2022 2 4 331 332 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Cardio-oncology Chemotherapy/adverse effects Oncology Cardiology

Cardio-oncology is a new field of work and research on the adverse cardiovascular effects of cancer treatment, comorbidities and clinical conditions in cancer patients, and cardiovascular tumors. It has a wide spectrum ranging from arterial hypertension, arrhythmias, coronary and thromboembolic diseases to ventricular dysfunction, among others. In this special issue of ABC Heart Failure, we will focus on myocardial lesions, and consequently cardiomyopathies, ventricular dysfunction and heart failure (HF).

The Department of HF of the Brazilian Society of Cardiology has embraced Cardio-oncology since its beginning, by opening space for scientific discussion in its events and thematic area for abstract submissions, and now by offering this special issue addressing the main manifestations of endomyocardial/pericardial diseases and HF in cancer patients.

In these patients, cardiotoxicity used to be confused with left ventricular dysfunction and HF. Right after its discovery at the end of the 60s, higher and cumulative doses of anthracyclines were found to be associated with HF,1,2which was suggested by case reports. However, cardiotoxicity has remained unreported for a long time. The first works of oncology were not aimed at investigating cardiovascular adverse events, which were usually only reported when they became relevant clinical problems. HF is the severe, symptomatic, end-stage manifestation of myocardial injury. Thus, we only knew the visible tip of the iceberg.

With the speed required for the approval of new drugs in oncology, the methodological rigor has been neglected. The search for the cure of cancer has been considered more important to the detriment of potential adverse effects. Regulatory agencies have adopted a simplified system to approve new therapies in oncology. All contributed to keep clinical and subclinical manifestations of cardiotoxicity unnoticed by most people.

Scientific knowledge has increased pari passu with increasing publication of reports, from case reports, series, registries, pharmacovigilance studies to prospective, controlled, longitudinal studies. Anthracycline-induced ventricular dysfunction is current textbook knowledge; however, several other myocardial stressors have emerged. The old radiotherapy was revealed to be cardiotoxic, with late-onset lesions that are frequently associated with coronary, valve, pericardial and conduction system lesions. Other antineoplastic agents have joined the group of myocardial stressors, including cyclophosphamide-induced myocarditis, and ventricular dysfunction caused by the so-called “groundbreaking” target therapy, with the anti-HER2 monoclonal antibody, that revolutionized breast cancer treatment – the trastuzumab. Tyrosine kinase inhibitors, known as “oral chemotherapy”, have been associated with hypertension, ventricular dysfunction, and HF with preserved ejection fraction. Immunotherapy, the fourth pilar of cancer treatment, has changed the paradigm as a new targeted treatment that strengthens patient’s immune system, but with the side effect of an uncommon, difficult to be recognized, highly lethal myocarditis. Therefore, in cardio-oncology, many are the stressors to the myocardium and the villains.

We must face the multiple and eclectic challenges! Latin America is an example of a region with difficult access to the diagnosis and treatment of cancer.3 We are far from achieving risk stratification of all patients diagnosed with cancer, which has been recently recommended by the European Society of Cardiology Guidelines on cardio-oncology.4

To know and early identify the mechanisms of myocardial lesion; stratify the risks; prevent; properly treat; rehab. The increase in the incidence of cancer and survival of the patients potentializes the increase in the prevalence.5 There will be many patients and few qualified specialists. In parallel, we must share this new knowledge, in a didactic and strategic way under the epidemiological and clinical perspective. Brazil was the pioneer in publishing consensuses in the field,6,7 and we need to rapidly democratize cardio-oncology, by means of articles, journals, events and courses.

Based on the exposed, cardio-oncology encompasses from the classical late-onset lesion caused by anthracycline in breast cancer patients to the acute myocarditis caused by immune checkpoint inhibitors and CART-T Tcells.8 In this special issue of the ABC Heart Failure, we will address several clinical situations and clinical manifestations in the patient with cancer. For this purpose, we counted on the collaboration of some “explorers” in cardio-oncology in Brazil, enthusiasts and scholars who wrote the 19 articles of the issue. We thank the coauthors who kindly shared their time and knowledge. For readers, we hope this issue will be useful to help them navigating safely and finding out the exact dimension of the iceberg in front of us.

References 1. von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL Jr, Von Hoff AL, Rozencweig M, et al. Risk Factors for Doxorubicin-Induced Congestive Heart Failure. Ann Intern Med. 1979;91(5):710-7. doi: 10.7326/0003-4819-91-5-710. von Hoff DD Layard MW Basa P Davis HL Jr Von Hoff AL Rozencweig M et al Risk Factors for Doxorubicin-Induced Congestive Heart Failure Ann Intern Med 1979 91 5 710 717 10.7326/0003-4819-91-5-710. 2. Ewer MS, von Hoff DD, Benjamin RS. A Historical Perspective of Anthracycline Cardiotoxicity. Heart Fail Clin. 2011;7(3):363-72. doi: 10.1016/j.hfc.2011.03.001. Ewer MS von Hoff DD Benjamin RS A Historical Perspective of Anthracycline Cardiotoxicity Heart Fail Clin 2011 7 3 363 372 10.1016/j.hfc.2011.03.001. 3. Collingridge D. Cancer Control in Latin America and the Caribbean: A Bold Ambition? Lancet Oncol. 2013;14(5):383. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70111-6. Collingridge D Cancer Control in Latin America and the Caribbean: A Bold Ambition? Lancet Oncol 2013 14 5 383 10.1016/S1470-2045(13)70111-6. 4. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al. 2022 ESC Guidelines on Cardio-Oncology Developed in Collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-61. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244. Lyon AR López-Fernández T Couch LS Asteggiano R Aznar MC Bergler-Klein J et al 2022 ESC Guidelines on Cardio-Oncology Developed in Collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS) Eur Heart J 2022 43 41 4229 4261 10.1093/eurheartj/ehac244. 5. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Estimativa 2020: Incidência de Câncer no Brasil. Rio de Janeiro: Instituto Nacional de Câncer; 2019. Brasil Ministério da Saúde Instituto Nacional de Câncer Estimativa 2020: Incidência de Câncer no Brasil Rio de Janeiro Instituto Nacional de Câncer 2019 6. Kalil R Filho, Hajjar LA, Bacal F, Hoff PM, Diz Mdel P, Galas FR, et al. I Brazilian Guideline for Cardio-Oncology from Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol. 2011;96(2 Suppl 1):1-52. doi: 10.1590/S0066-782X2011000700001. Kalil R Filho Hajjar LA Bacal F Hoff PM Diz Mdel P Galas FR et al I Brazilian Guideline for Cardio-Oncology from Sociedade Brasileira de Cardiologia Arq Bras Cardiol 2011 96 2 Suppl 1 1 52 10.1590/S0066-782X2011000700001. 7. Hajjar LA, Costa IBSDSD, Lopes MACQ, Hoff PMG, Diz MDPE, Fonseca SMR, et al. Brazilian Cardio-Oncology Guideline - 2020. Arq Bras Cardiol. 2020;115(5):1006-43. doi: 10.36660/abc.20201006. Hajjar LA Costa IBSDSD Lopes MACQ Hoff PMG Diz MDPE Fonseca SMR et al Brazilian Cardio-Oncology Guideline - 2020 Arq Bras Cardiol 2020 115 5 1006 1043 10.36660/abc.20201006. 8. Herrmann J, López-Fernández T, Lyon AR. Year in Cardiovascular Medicine: Cardio-Oncology 2020-21. Eur Heart J. 2022:ehab891. doi: 10.1093/eurheartj/ehab891. Herrmann J López-Fernández T Lyon AR Year in Cardiovascular Medicine: Cardio-Oncology 2020-21 Eur Heart J 2022 ehab891 10.1093/eurheartj/ehab891. Editorial Cardio-Oncologia: Para Muito Além da Doxorrubicina e da Ponta do Iceberg! 0000-0002-2284-8251 Martins Wolney de Andrade 1 2 0000-0002-3453-8488 Macedo Ariane Vieira Scarlatelli 3 4 0000-0002-4741-322X Moura Lidia Ana Zytynski 5 Brazil Universidade Federal Fluminense – Departamento de Medicina Clínica, Niterói, RJ – Brazil Brazil DASA Complexo Hospitalar de Niterói – Centro de Pesquisa Clínica, Niterói, RJ – Brazil Brazil Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo – Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil Brazil Instituto Brasileiro de Pesquisas Clínicas (BCRI) , São Paulo, SP – Brazil Brazil Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR – Brazil Correspondência: Wolney de Andrade Martins • Universidade Federal Fluminense – Medicina Clinica – Rua Marques do Paraná, 303, 6º andar. CEP 24030-215, Niterói, RJ – Brasil E-mail: wolney_martins@hotmail.com Cardio-oncologia Quimioterapia/efeitos adversos Oncologia Cardiologia

A cardio-oncologia é uma nova área de pesquisa e atuação que estuda os efeitos adversos cardiovasculares do tratamento do câncer (CA), as comorbidades e as situações clínicas cardiovasculares nos pacientes com CA, assim como os tumores cardiovasculares. Ela tem amplo espectro que se estende da hipertensão arterial, arritmias, doenças coronariana e tromboembólica até a disfunção ventricular. Neste número especial dos ABC Heart Failure focaremos nas lesões miocárdicas e consequentemente nas miocardiopatias, disfunção ventricular e insuficiência cardíaca (IC).

O Departamento de Insuficiência Cardíaca (DEIC) da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) acolheu a cardio-oncologia desde seus primórdios, proporcionando-lhe espaço para discussão na grade científica de seus eventos e área temática para submissão de temas livres. Agora, disponibiliza este número especial que tratará das principais manifestações de “endomiopericardiopatias” e IC no paciente com CA.

Inicialmente a cardiotoxicidade no paciente com CA se confundia com a disfunção ventricular esquerda e a IC. Logo após a descoberta das antracíclicos no final dos anos 1960, observou-se que doses mais elevadas e cumulativas provocavam IC,1,2 o que era sugerido em relatos de casos. Entretanto, a cardiotoxicidade ficou oculta por muito tempo. Os trabalhos iniciais em oncologia não objetivavam observar efeitos adversos cardiovasculares, os quais eram usualmente relatados quando se tornavam um problema clínico relevante. A IC é a forma final, grave e sintomática da lesão miocárdica. Conhecíamos, portanto, a ponta aparente do iceberg.

Devido à rapidez necessária para a aprovação de novos fármacos em oncologia, o rigor metodológico foi atenuado. O importante era descobrir a “cura do câncer” em detrimento de potenciais efeitos adversos. As agências regulatórias adotaram sistema simplificado de aprovação das novas terapias em oncologia. Tudo concorria para que as manifestações clínicas e subclínicas de cardiotoxicidade ficassem imperceptíveis pela maioria.

O conhecimento científico consolidou-se pari passu com a publicação crescente de relatos de casos, seguidos de séries, registros, estudos de farmacovigilância, até chegarmos aos estudos prospectivos, controlados e os longitudinais. A disfunção ventricular pelos antracíclicos é hoje conhecimento integrado ao livro-texto; entretanto, muitas outras agressões ao miocárdio surgiram. A antiga radioterapia revelou-se cardiotóxica, com lesões tardias e frequentemente associadas à lesão coronariana, valvar, pericárdica e do sistema de condução. Outros agentes antineoplásicos juntaram-se ao grupo dos agressores ao miocárdio, como a miocardite pela ciclofosfamida e a disfunção ventricular causada pela então inovadora terapia-alvo, como o anticorpo monoclonal anti-HER2, que revolucionou o tratamento do câncer de mama: o trastuzumabe. Os inibidores da tirosinaquinase, conhecidos como “quimioterapia oral”, foram associados à hipertensão arterial seguida de disfunção ventricular e a IC com fração de ejeção preservada. A imunoterapia, quarto pilar do tratamento do câncer, quebrou o paradigma e inovou como tratamento direcionado que potencializa o sistema imune do paciente, mas que apresenta, como efeito adverso, uma miocardite de baixa prevalência, difícil reconhecimento e alta letalidade. Portanto, na cardio-oncologia, não faltam agressores ao miocárdio, e muitos são os vilões.

Precisamos enfrentar os múltiplos e ecléticos desafios! A América Latina é um exemplo de região com dificuldades de acesso ao diagnóstico e tratamento do CA.3 Estamos muito aquém de conseguirmos a estratificação de risco para todos os pacientes diagnosticados com CA como recentemente recomendada pela Diretriz de Cardio-Oncologia da Sociedade Europeia de Cardiologia.4

Conhecer os mecanismos de lesão miocárdica; identificá-los precocemente; estratificar riscos; prevenir; tratar adequadamente; reabilitar. O aumento da incidência de câncer e da sobrevida dos doentes potencializam a ascensão da prevalência.5 Muitos serão os doentes e poucos os especialistas qualificados. Precisamos, em paralelo, difundir este conhecimento novo, de modo didático e estratégico sob os pontos de vista epidemiológico e clínico. O Brasil foi pioneiro na publicação de consensos na área,6,7 e é necessário democratizar rapidamente a cardio-oncologia, por meio de artigos, revistas, eventos e cursos.

Pelo exposto, a cardio-oncologia compreende desde a clássica lesão tardia causada pelo antracíclico na paciente com CA de mama até a miocardite aguda pelos inibidores de checkpoints imunológicos e CAR-T cells.8 Neste número especial dos ABC Heart Failure, abordaremos as diversas manifestações e situações clínicas no paciente com câncer. Para tanto, contamos com a colaboração de alguns dos “desbravadores” da cardio-oncologia no Brasil, entusiastas e estudiosos que compuseram os 19 artigos que disponibilizamos. Somos gratos aos coautores que fraternamente compartilharam seu tempo e conhecimento. Aos leitores, que lhes seja útil para navegarem com segurança e descobrirem a exata dimensão do iceberg que nos afronta.