ABC HF ABC: Heart Failure & Cardiomyopathy ABC Heart Fail Cardiomyop 2764-3107 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC abchf.20220072 10.36660/abchf.20220072 Viewpoint Lessons from the EMPEROR Preserved 0000-0001-8684-9010 LimaIvna Girard Cunha Vieira Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 BocchiEdimar Alcides 1 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brazil Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (UNTCI – InCor – HC-FMUSP), São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Ivna Girard Cunha Vieira Lima • HCFMUSP – UNTCI – Av. Dr. Enéas de Carvalho, 44. Postal Code 05403-000, Cerqueira Cesar, São Paulo, SP – Brazil E-mail: ivna_cunha@hotmail.com

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 01 12 2022 Jul-Sep 2022 2 3 329 330 06072022 26082022 26082022 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Keywords Heart Failure Diastolic Heart Failure Cardiovascular Diseases

In randomized clinical trials, sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) have been shown effective in reducing the risk of cardiovascular (CV) death and hospitalization for chronic heart failure (CHF), as well as renal outcomes, regardless of the presence of diabetes. Despite these findings in patients with heart failure (HF) with reduced ejection fraction (EF) (HFrEF), retrospective subanalyses of patients with type 2 diabetes have suggested that many of preventable events have occurred in patients with a left ventricular (LV) EF (LVEF) greater than 40%.1 In this regard, the Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved) was carried out to evaluate the safety and efficacy of empagliflozin in patients with HFpEF. A total of 5988 patients with LVEF > 40% were randomized (Empagliflozin or placebo) and followed up for a median of 26.2 months; 45% of participants were women, symptomatic, with class II–IV heart failure, one hospitalization in the last year and N-terminal pro–B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels of more than 300 pg/mL if in sinus rhythm or > 900 pg/mL if in atrial fibrillation NT-PRO-BNP. The primary outcome – composite outcome of CV death or hospitalization for heart failure (HF) – occurred in 13.8% in the empagliflozin group and in 17.1% in the placebo group, with a hazard ratio of 0.79; 95% confidence interval (CI) of 0.69 to 0.90; p<0.001. No significant difference was found in CV death (HR 0.91, 95%CI 0.76-1.09), but a significant difference was observed in hospitalization for HF (HR 0.71, 95%CI 0.60-0.83), regardless of the presence of diabetes. However, this beneficial effect of empagliflozin was not detected in patients with EF>60% (HR 0.87, 95%CI 0.69-1.1) in a subgroup analysis and its limitations.2

When the outcomes were stratified by EF, 33% of patients had EF between 41 and 49% and the others an EF>50%. No difference in the effect of the medication was seen between patients with EF > 50% and patients with EF<60% or 41-49% (Table 1). Empagliflozin was superior to placebo in improving the combined outcome regardless of the presence of diabetes in patients with HFpEF. The effect was strengthened especially by the reduction in hospitalization for CHF rather than in CV mortality, which seems to be independent of baseline EF, even among patients with EF between 50% and 60%.2 With these results, empagliflozin was approved for the treatment of patients with this profile, and generated enthusiasm in the scientific community. Previous medications such as candesartan, spironolactone and sacubitril-valsartan have shown no or modest beneficial effect, and predominantly in populations with lower EF.3

Results of empagliflozin by ejection fraction strata
Outcome % of events with empagliflozin EF ≥50% % of events with placebo EF ≥50% p % of events with empagliflozin EF 41-49% % of events with placebo EF 41-49% p Interaction p-value
Combined 6.7% 8.0% 0.02 7.2% 10% 0.002 0.27
All cause-mortality 6.1% 6.1% 0.84 7.7% 8.0% 0.72 > 0.05
Total hospitalization rate 4.5% 5.7% 0.013 3.8% 6.5% <0.001 0.06
Quality of life (KCCQ) 4.24 2.78 0.006 4.86 3.3 0.043 0.92

EF: ejection fraction; KCCQ: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; data extracted from the Emperor-Preserved2

Although the mechanism of action of empagliflozin has not been elucidated, the marked reduction in hospitalizations for a condition with an increasing incidence in the world and high health care costs in public and private services seems quite relevant. Another issue to be discussed is the historical classification of CHF by EF cut-offs. Comparison of studies using different medications has shown that different ranges of EF are associated with distinguishable responses to the drugs; while in the lower strata (HFrEF) a reduction in mortality stands out, in the higher strata (HFpEF) a reduction in hospitalization is predominant.

When these data are put into perspective, despite potential differences between populations and outcomes, there are three main trials that evaluated the classes of drugs used in the treatment of HFpEF: the PARAGON4 (neprilysin inhibitors), the EMPEROR-Preserved2 (SGLT2i) and the TOPCAT5 (mineralocorticoid receptor antagonists). In the PARAGON-HF4 (patients with EF>45%), no benefit was found for the combined outcome, for hospitalization or for CV death. Analysis of subgroups raised the hypothesis, to be confirmed, that the composite outcome of hospitalization and CV death would be reduced by sacubitril–valsartan in the EF <57% stratum and in women. This hypothesis was also suggested by an exploratory analysis of the pool of patients of the PARAGON-HF and PARADIGM-HF trials. In the TOPCAT trial (patients with EF > 45%), spironolactone was shown to have a modest effect on hospitalization for HF, which was a component of the primary outcome, together with CV death and aborted cardiac arrest. There was a higher incidence of hyperkalemia and increased creatinine levels. A subgroup analysis (without an interaction test) suggested that patients with EF lower than the median (but not lower than 50%) would benefit the most from the drug.

Despite the differences for the outcome hospitalization for IC, exploratory and subgroup analyses that need confirmation, suggest the hypothesis that patients with EF between 40% and 60% would benefit from sacubitril-valsartan or spironolactone. However, so far, empagliflozin was the only medication that has been shown to reduce hospitalization for HF both in patients with EF ≤40% and in patients with EF >40%, as reported in the EMPEROR-REDUCED and EMPEROR-PRESERVED studies, respectively. These results give rise to discussion about patient classification based on EF cut-offs and creates an evidence gap for the subgroup of patients with EF>60%, in which the benefits obtained in the subgroup analysis are not maintained.6,7

In conclusion, although the mechanism of action of SGLT2i are not fully understood, these drugs reduce hospitalizations for HF regardless of the presence of diabetes and apparently of EF also. Among the therapeutic options available, this class of drugs seems to offer the greatest benefit. Nevertheless, unanswered questions remain, like how and when will medications that effectively affect CV and all-cause mortality in HFpEF patients be available, and why apparently none of these medications are effective in patients with EF>60%.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 References BhattDL SzarekM StegPG CannonCP LeiterLA McGuireDK Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure N Engl J Med 2021 01 14 384 2 117 128 10.1056/NEJMoa2030183 Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, et al. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. N Engl J Med. 2021 Jan 14;384(2):117-128. doi: 10.1056/NEJMoa2030183. AnkerSD ButlerJ FilippatosG FerreiraJP BocchiE BöhmM Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction N Engl J Med 2021 385 16 1451 1461 10.1056/NEJMoa2107038 Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451-61. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. CohenJB SchraubenSJ ZhaoL BassoMD CvijicME LiZ Clinical Phenogroups in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Detailed Phenotypes, Prognosis, and Response to Spironolactone JACC Heart Fail 2020 8 3 172 184 10.1016/j.jchf.2019.09.009 Cohen JB, Schrauben SJ, Zhao L, Basso MD, Cvijic ME, Li Z, et al. Clinical Phenogroups in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Detailed Phenotypes, Prognosis, and Response to Spironolactone. JACC Heart Fail. 2020;8(3):172-184. doi: 10.1016/j.jchf.2019.09.009. SolomonSD McMurrayJJV AnandIS GeJ LamCSP MaggioniAP Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction N Engl J Med 2019 381 17 1609 1620 10.1056/NEJMoa1908655 Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, Ge J, Lam CSP, Maggioni AP, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(17):1609-20. doi: 10.1056/NEJMoa1908655. PfefferMA ClaggettB AssmannSF BoineauR AnandIS ClausellN Regional Variation in Patients and Outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) Trial Circulation 2015 131 1 34 42 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013255 Pfeffer MA, Claggett B, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Clausell N, et al. Regional Variation in Patients and Outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) Trial. Circulation. 2015;131(1):34-42. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013255. SolomonSD ClaggettB LewisEF DesaiA AnandI SweitzerNK Influence of Ejection Fraction on Outcomes and Efficacy of Spironolactone in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Eur Heart J 2016 37 5 455 462 10.1093/eurheartj/ehv464 Solomon SD, Claggett B, Lewis EF, Desai A, Anand I, Sweitzer NK, et al. Influence of Ejection Fraction on Outcomes and Efficacy of Spironolactone in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Eur Heart J. 2016;37(5):455-62. doi: 10.1093/eurheartj/ehv464. PackerM ZannadF AnkerSD Heart Failure and a Preserved Ejection Fraction: A Side-by-Side Examination of the PARAGON-HF and EMPEROR-Preserved Trials Circulation 2021 144 15 1193 1195 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056657 Packer M, Zannad F, Anker SD. Heart Failure and a Preserved Ejection Fraction: A Side-by-Side Examination of the PARAGON-HF and EMPEROR-Preserved Trials. Circulation. 2021;144(15):1193-95. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056657. Ponto de Vista Lições do EMPEROR Preserved 0000-0001-8684-9010 LimaIvna Girard Cunha Vieira Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 BocchiEdimar Alcides 1 São Paulo SP Brasil Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (UNTCI – InCor – HC-FMUSP), São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Ivna Girard Cunha Vieira Lima • HCFMUSP – UNTCI – Av. Dr. Enéas de Carvalho, 44. CEP 05403-000, Cerqueira Cesar, São Paulo, SP – Brasil E-mail: ivna_cunha@hotmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 Palavras-chave Insuficiência Cardíaca Insuficiência Cardíaca Diastólica Doenças Cardiovasculares

Em ensaios clínicos randomizados, os inibidores do cotransportador de sódio e glicose tipo 2 (iSGLT2) se mostraram eficazes em reduzir o risco de morte cardiovascular (CV) e hospitalização por insuficiência cardíaca crônica (ICC), além de desfechos renais, independente da presença de diabetes. Apesar desses achados em pacientes com fração de ejeção (FE) reduzida (ICFEr), subanálises realizadas retrospectivamente em pacientes com diabetes tipo 2 sugerem que muitos dos eventos prevenidos aconteceram em pacientes com FE ventricular esquerda (FEVE) maior que 40%.1 Nesse sentido, foi publicado o EMPEROR-Preserved que teve como objetivo avaliar a segurança e eficácia da empagliflozina na população com ICFEp. Um total de 5988 pacientes com FEVE > 40% foram randomizados (empagliflozina ou placebo) e acompanhados por 26,2 meses; 45% dos participantes eram mulheres, sintomáticas com classe funcional de NYHA II a IV, uma hospitalização no último ano e com N-terminal pró-peptídeo natriurético tipo-B (NT-PRO-BNP) acima de 300 pg/mL se em ritmo sinusal ou acima de 900 pg/mL se em FA. Os resultados encontrados para o desfecho combinado de morte CV ou internação por IC, para empagliflozina vs. placebo, foi de 13,8% vs. 17,1% com um hazard-ratio (HR) de 0,79 e intervalo de confiança de 95% (IC) de 0,69-0,90, p < 0,001. Não houve diferença significativa em morte CV, com HR de 0,91 (IC 95% 0,76-1,09), mas se observou significativa diferença em internação por IC com HR 0,71 (IC 95% 0,60-0,83), independente da presença de diabetes. Porém, esse efeito benéfico da empagliflozina não foi detectado nos pacientes com FE >60% com HR de 0,87 (IC 95% 0,69-1,1), em análise de subgrupos com suas limitações.2

Quando estratificamos os desfechos por FE, vemos que 33% dos pacientes tinham FE entre 41 e 49% e o restante tinha FE >50%. Não houve modificação do efeito da medicação quando comparamos pacientes com fração de ejeção maior que 50% e menor que 60% ou entre 41 e 49%, conforme mostrado na tabela 1. A empagliflozina foi superior ao placebo na melhoria do desfecho combinado independentemente da presença de diabetes em pacientes com ICFEp. O benefício foi impulsionado principalmente pela redução na hospitalização por ICC e não pela mortalidade CV, o que parece ser independente da FE de base, inclusive entre pacientes com FE entre 50% e 60%.2 Com esses resultados, a empagliflozina foi aprovada para o tratamento de pacientes com esse perfil e gerou entusiasmo na comunidade científica. Medicações usadas previamente, como candesartana, espironolactona e sacubitril-valsartana, quando tiveram algum benefício, esse foi modesto e predominante em populações com FE menores.3

Resultados da empagliflozina para diferentes estratos de fração de ejeção
Desfecho % de eventos empagliflozina FE ≥50% % de eventos placebo FE ≥50% p % de eventos empagliflozina FE 41 e 49% % de eventos placebo FE 41 e 49% p p da interação
Combinado 6,7% 8,0% 0,02 7,2% 10% 0.002 0,27
Morte por todas as causas 6,1% 6,1% 0,84 7,7% 8,0% 0,72 > 0,05
Internação total 4,5% 5,7% 0.013 3,8% 6,5% <0,001 0,06
Qualidade de vida (KCCQ) 4,24 2,78 0,006 4,86 3,3 0,043 0,92

FE: fração de ejeção; KCCQ: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; dados retirados do estudo Emperor-Preserved.2

Apesar de o mecanismo de ação da droga não ser bem entendido, uma redução importante em hospitalização devido a uma causa com incidência crescente no mundo e que gera altos custos aos serviços de saúde públicos e privados parece ser relevante. Outro ponto a ser discutido é o da classificação histórica da ICC conforme cortes de FEVE. A comparação de trabalhos com as medicações utilizadas para o seu tratamento sugere que em diferentes espectros de FE temos diferentes tipos de resposta às drogas usadas. Nos estratos mais baixos (ICFEr), observa-se um benefício em relação à mortalidade e nos estratos mais altos (ICFEp), melhorias na redução de hospitalização.

Colocando esses resultados em perspectiva, a despeito das potenciais diferenças entre as populações e desfechos analisados, temos três principais trials que testaram as classes de remédios para o tratamento de ICFEp: o PARAGON-HF4 (inibidores de neprilisina), o EMPEROR-Preserved2 (iSGLT2) e o TOPCAT5 (antagonistas dos receptores de mineralocorticoides). No estudo PARAGON-HF4 (pacientes com FE > 45%) não houve benefício nem para desfecho combinado, nem para hospitalização ou morte CV. Realizando uma análise de subgrupos, gerou-se a hipótese a ser confirmada de que o desfecho combinado de hospitalização e morte CV seria reduzido com sacubitril-valsartana para o estrato de FE < 57% e em mulheres. Uma análise exploratória do “pool” de pacientes dos estudos PARAGON-HF e PARADIGM-HF também sugerem esta hipótese. No estudo TOPCAT (pacientes com FE > 45%) a espironolactona mostrou ter efeito modesto nas hospitalizações por IC, que era um componente do desfecho primário juntamente com morte CV e parada cardíaca abortada. Houve maior incidência de hiperpotassemia e aumento dos níveis de creatinina. Uma análise de subgrupo sem interação, sugeriu que pacientes com FE menor que a mediana (mas não menor que 50%) poderiam se beneficiar mais da medicação.

Apesar das diferenças para o desfecho de hospitalização por IC, análises exploratórias/subgrupos a serem comprovadas sugerem a hipótese que pacientes com FE entre 40% e 60% poderiam se beneficiar com sacubitril-valsartana, ou espironolactona. Entretanto, a empaglifozina foi a única medicação que até o momento mostrou benefício na hospitalização por IC tanto em pacientes com FE ≤40% ou FE >40% conforme os estudos EMPEROR-REDUCED e EMPEROR-PRESERVED respectivamente. Esses resultados colocam em discussão o uso de pontos de corte para FE na classificação dos pacientes e abrem um gap na evidência sobre o que acontece na população com FE maior que 60%, onde os benefícios conseguidos e avaliados por análises de subgrupo não se mantêm.6,7

Em conclusão, apesar de o mecanismo de ação dos iSGLT2 não ser totalmente esclarecido, essas medicações têm efeito em reduzir hospitalização por ICC, independente da presença de diabetes e aparentemente a despeito da FE. Dentre as possibilidades terapêuticas disponíveis, essa classe de drogas parece ter o maior benefício encontrado até então. Entretanto, ainda existem questionamentos não solucionados, como o de como e quando efetivamente conseguiremos medicações que atuam na mortalidade CV ou de qualquer causa em pacientes com ICFEp e por que nenhuma das drogas parece ser efetiva na população com FE maior que 60%.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.