ABC HFABC: Heart Failure & CardiomyopathyABC Heart Fail Cardiomyop2764-3107Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCabchf.2022007110.36660/abchf.20220071ViewpointHFpEF: Evidence from Recent Clinical Trials and New Perspectives0000-0003-3345-8862SaraivaJosé Francisco KerrConception and design of the researchAcquisition of dataAnalysis and interpretation of the dataStatistical analysisObtaining financingWriting of the manuscriptCritical revision of the manuscript for important intellectual content1MoraesNathalia dos Reis deConception and design of the researchAcquisition of dataAnalysis and interpretation of the dataStatistical analysisObtaining financingWriting of the manuscriptCritical revision of the manuscript for important intellectual content2Pontifícia Universidade Católica de CampinasFaculdade de MedicinaCampinasSPBrazilFaculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Campinas, Campinas, SP – BrazilHospital Universitário da PUC-CampinasAmbulatório de Insuficiência CardíacaCampinasSPBrazilAmbulatório de Insuficiência Cardíaca do Hospital Universitário da PUC-Campinas, Campinas, SP – BrazilMailing Address: José Francisco Kerr Saraiva • Pontifícia Universidade Católica de Campinas – Rua Av. John Boyd Dunlop, s/n. Postal Code 13101-536, Campinas, SP – Brazil E-mail: jfsaraiva@uol.com.br
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
01122022Jul-Sep202223326328200920223009202230092022This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseKeywordsHeart FailureStroke VolumeMortality
Heart failure (HF) is a highly prevalent clinical syndrome affecting more than 10% of the population older than 70 years of age, with a great impact on morbidity and mortality.1,2 HF is traditionally divided into three categories based on the left ventricular ejection fraction (EF): HF with reduced EF (EF<40%; HFpEF), HF with intermediate EF (EF between 40% and 49%; HFiEF) and HF with preserved EF (EF>50%; HFpEF).3
HFpEF represents nearly half of HF cases in developed countries; its pathophysiology is complex and still little understood.4 The great variety of HFpEF phenotypes, makes its diagnosis and treatment challenging. Unlike HFrEF, before the emergence of SGLT-2 inhibitors, no treatment had been shown effective in reducing the hard outcomes in HFpEF.5 Also, the wide variability in diagnostic criteria of HFpEF adopted in different clinical trials may have contributed to the difficulty in showing therapeutic effectiveness in reducing mortality.
HFpEF accounts for more than 50% of all cases of HF and is associated with considerable mortality and morbidity.6 The prognosis of HFpEF patients is dismal, with a one-year mortality rate of 10-30%.7 The diagnosis is more difficult as compared with HFrEF, since several mechanisms have been implicated in its pathophysiology. Patients with HFpEF, when compared with HFrEF patients, are usually older, of female sex, and have comorbidities such as arterial hypertension, atrial fibrillation, pulmonary hypertension, diabetes mellitus, chronic renal disease, among others. The European Society of Cardiology guidelines recommended three criteria for the diagnosis of HFpEF – signs and symptoms of HF, LVEF ≥ 50%, increased natriuretic peptides and relevant structural heart disease and/or evidence of diastolic dysfunction.3 However, despite these recommendations, due to the lack of pathognomonic criteria, there are still many uncertainties in the diagnosis of HFpEF.8
Several clinical trials have examined the use of proven-effective drugs in HFrEF. However, before the first results of studies on SGLT-2 inhibitors, all clinical trials had failed to demonstrate the benefits of pharmacological treatments in mortality and morbidity. The CHARM-Preserved trial showed that candesartan had an impact in preventing admissions for chronic HF but had no impact in reducing cardiovascular death compared with placebo.9 Similarly, the PEP-CHF evaluated the effect of perindopril in HFpEF patients and did not show any significant difference in mortality or hospitalization.10 The study suggested, however, improvement in symptoms and exercise capacity and fewer hospitalizations for HF with perindopril. In the I-PRESERVE, irbesatan did not improve the outcomes of mortality, hospitalization or quality of life.11 The TOPCAT trial demonstrated that spironolactone significantly reduced hospitalizations for HF. However, a post-hoc analysis revealed that this benefit was more pronounced in the Americas (the United States, Canada, Brazil, and Argentina), while no significant differences were observed in Russia or Georgia.12 Given the divergence of results between populations, issues about the homogeneity of patients, and likely randomization of less severe patients in the east European countries were raised. Results of the PARAGON HF13 trial revealed a trend, but not significant, of reduced risk of hospitalization for heart failure or death with the use of the angiotensin receptor–neprilysin inhibitor (ARNI). A subgroup analysis, however, suggested benefit in patients with an EF between 45 and 57% and in women.13 An interesting subanalysis of this population showed that the presence of HF signs and symptoms, particularly orthopnea and rales, were correlated with a higher risk for adverse CV events in patients with HFpEF.14 Another important finding was a better blood pressure control in HFpEF patients and resistant hypertension treated with sacubitril–valsartan.15 This result is particularly important considering the high prevalence of hypertension HFpEF and a close relationship between these clinical conditions.
A meta-analysis of 14 studies with a total of 19,573 demonstrated that none of the drugs tested significantly reduced mortality. However, ARNI and angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) were associated with a lower risk of hospitalizations in HFpEF patients (hazard ratio [HR] 0.73, 95%CI 0.60–0.87 and HR 0.64, 95% CI0.43–0.96, respectively), and ARNIs were superior to angiotensin receptor blockers (ARBs) in reducing admissions for HF (HR 0.80, 95% CI 0.71–0.91).16 Another meta-analysis including five studies corroborated this hypothesis – the study evaluated different renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors and did not find statistically significant differences in cardiovascular mortality between the drugs. Also, ARNI was more effective in reducing hospitalizations compared with the other RAAS inhibitors.17
Despite the adoption of a LVEF ≥ 50% for the diagnosis of HFpEF, patients with a LVEF in the range of 40-49% have been included in these studies, which leads to a methodological limitation. Different classifications have been proposed and several inclusion criteria have been used in the clinical trials over the years, contributing to a high heterogeneity of the studied populations.1,5
The discrepant results among the clinical trials could be explained by differences in the standardization of LVEF in randomized patients and in atrial natriuretic peptide (BNP) cut-offs used in the studies. These frustrating results call attention to the fact that the known effects of the RAAS blockade and beta-adrenergic blockers in reducing mortality and morbidity in HFeEF have not been demonstrated in HFpEF.
Nevertheless, the heterogeneity of clinical, morphometric and laboratory data of these studies, in addition to the lack of well-established diagnostic criteria of HFpEF stresses the need of establishing stricter inclusion criteria in HFpEF studies addressing not only clinical but also morphological and neuro-humoral aspects.
Throughout this long journey in search of pharmacological interventions, recent studies that tested sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors have generated great enthusiasm in the treatment of HF, as these medications reduced both cardiovascular death and hospitalization for HF in both HFrEF and HFpEF. The first clinical trial on this drug class was the EMPEROR Preserved, that included patients with EF > 40% and NT-proBNP ≥ 300 pg (≥ 900 pg in patients with atrial fibrillation) and showed the superiority of empagliflozin versus placebo. The primary outcome (cardiovascular death or hospitalization for HF) occurred in 415 (13.8%) of patients in the empagliflozin group vs 511 (17.1%) patients in the placebo group, i.e., 6.9 vs. 8.7 events per 100 patient-years; (hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.69 – 0.90; p<0.001). The secondary outcome, hospitalization for HF, occurred in 8.6% in the empagliflozin group and in 11.8% in the placebo group (p<0.001).18 Subgroup analyses showed that patients aged older than 70 years and NYHA functional class II seemed to respond better to therapy. Results of the DELIVER trial were recently published; the study compared the effects of dapagliflozin with placebo in 6263 patients with HF and mildly reduced LVEF (40-49%) or HF with LVEF < 40% (recovered HF), with median NT-proBNP of 1011pg/mL. Patients were randomly assigned to receive dapagliflozin (at a dose of 10 mg once daily) or placebo. The primary outcome was cardiovascular death or worsening HF (hospitalization for HF or an urgent visit for HF). After a median follow-up of 2.3 years, dapagliflozin reduced the primary outcome by 18%; it occurred in 16.4% in the dapagliflozin group and 19.5% in the placebo group; HR 0.82; 95%CI 0.73-0.92; p < 0.001). When the components of the primary outcome were analyzed individually, the benefit was mostly due to the reduction in worsening HF (HR 0,79; IC 95% 0,69-0,91),0.88; 95% CI, 0.74 to 1.05). In addition, individuals treated with dapagliflozin showed an improvement in quality of life (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire). There was no increase in the incidence of adverse events (acute renal failure, hypoglycemia, or volume depletion) with dapagliflozin. The results of the primary outcome were consistent among the subgroups, including patients with and without diabetes, patients with EF greater or lower than 60%, and even in those with recovered EF.19
A recently published, pre-specified meta-analysis of the DELIVER and the EMPEROR-Preserved trials, with data of the 12251 participants of these studies, showed that SGLT2 inhibitors reduced the composite outcome of cardiovascular death or first hospitalization for HF in 20% (HR 0.80 [95%CI 0.73-0.87]), with a decrease in both components: cardiovascular death (0.88 [0.77–1.00]) first hospitalization for HF (0.74 [0.67–0.83]). These data reflect a change of paradigm in the treatment of HFpEF, in which, for the first time, significant reductions in mortality or hospitalization were observed in HFpEF.
Altogether, the studies evaluating the use of SGLT-2 inhibitors in HF, in a continuous spectrum of EF, have suggested a reduction in the risk of cardiovascular death and hospitalization for HF in a wide range of patients. Such benefit in the continuum of EF contributes to the understanding of common pathophysiological mechanisms in different phenotypic profiles.
In conclusion, SGLT-2 inhibitors have emerged as a new therapeutical option in HF, an alternative to the well-known, gold standard triple therapy. In addition to reducing hard outcomes, SGLT-2 inhibitors improved the quality of life of HF patients and become a mandatory therapeutic approach in this population.20
With the increasing understanding of the pathophysiology of HF and targeting several steps in the neurohumoral and inflammatory pathways, many molecules have been tested in robust clinical trials. These molecules include mineralocorticoid antagonists, single- and dual-acting glucagon-like peptide-1 (GLP-1), and inflammatory markers. It is hence expected that advances in the blockade of the complex mechanisms involved in HFpEF will reduce the morbidity and mortality of HFpEF and its increasing prevalence.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Ethics approval and consent to participate
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
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John Boyd Dunlop, s/n. CEP 13101-536, Campinas, SP – Brasil E-mail: jfsaraiva@uol.com.br
A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome clínica de grande prevalência que atinge mais de 10% da população acima de 70 anos e apresenta grande impacto na morbimortalidade.1,2 A IC é classicamente dividida em três categorias baseadas no cálculo da fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo: FE reduzida (FE< 40%; ICFEr), FE intermediária entre 40 e 49% (ICFEi) e FE preservada (FE > 50%; ICFEp).3
A ICFEp representa cerca de metade dos casos de IC nos países desenvolvidos e sua fisiopatologia é complexa e ainda pouco compreendida.4 Devido à grande variedade de fenótipos da doença, seu diagnóstico e tratamento tornam-se um desafio. Diferentemente da ICFEr, até a chegada dos inibidores da SGLT-2 (ISGLT-2), nenhum tratamento na ICFEp mostrou-se eficaz na redução de desfechos duros.5 Ainda, a grande variabilidade de critérios diagnósticos de ICFEp utilizada nos diferentes ensaios clínicos podem ter contribuído para a dificuldade em comprovação de benefício em redução de mortalidade.
A ICFEp constitui mais de 50% de todos os casos de IC e está associada a considerável morbimortalidade.6 O prognóstico desses pacientes é reservado, com mortalidade em 1 ano entre 10% e 30%.7 O seu diagnóstico é mais difícil comparado ao da ICFEr, visto que há vários mecanismos implicados em sua fisiopatologia. Comparados aos pacientes com ICFEr, pacientes com ICFEp costumam ser mais idosos, do sexo feminino e portadores de comorbidades como hipertensão arterial, doença arterial coronariana, fibrilação atrial, hipertensão pulmonar, diabetes mellitus, doença renal crônica, entre outras. A Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) recomenda, para o diagnóstico de ICFEp, a existência de três critérios: sinais e sintomas de IC, FEVE ≥ 50%, níveis elevados de peptídeos natriuréticos e doença cardíaca estrutural relevante e/ou evidência de disfunção diastólica.3 Apesar das recomendações, considerando a inexistência de critérios patognomônicos, existem muitas incertezas na confirmação diagnóstica da ICFEp.8
Vários ensaios clínicos testaram o uso de fármacos comprovadamente eficazes na ICFEr; no entanto, até chegarem os primeiros resultados com os estudos envolvendo os ISGLT-2 todos falharam em demonstrar benefícios em redução de morbimortalidade. O estudo CHARM-Preserved mostrou que o candesartan, apesar de reduzir as admissões hospitalares por IC crônica, não mostrou impacto na redução de mortalidade cardiovascular em relação ao placebo.9 Da mesma maneira, o PEP-CHF avaliou o efeito do perindopril em pacientes com ICFEp, não mostrando diferença significativa na mortalidade ou hospitalização.10 O estudo sugeriu, no entanto, melhora de sintomas e na capacidade de exercício, e menos hospitalização por IC com o uso de perindopril. No I-PRESERVE, a irbesartana não mostrou vantagens em relação a mortalidade, hospitalizações ou qualidade de vida.11 Já o estudo TOPCAT demonstrou que o uso de espironolactona reduziu significativamente hospitalizações por IC. Entretanto, uma análise post hoc mostrou que para países do continente americano que participaram do estudo (EUA, Canada, Brasil e Argentina), o benefício foi mais claro, enquanto na Rússia e na Georgia não se observaram diferenças significativas.12 Devido à essa divergência de resultados entre populações, questionou-se a equiparidade dos doentes e uma possível randomização de pacientes menos graves pelos países do Leste Europeu. Resultados do PARAGON HF13 mostraram que o uso de inibidor da neprilisina e angiotensina (INRA) mostrou uma tendência, porém não significativa, na redução significativa na taxa de hospitalização por IC ou mortalidade cardiovascular. No entanto, análise de subgrupo sugeriu possível benefício em mulheres e pacientes com FEVE entre 45 – 57%.13 Uma interessante sub-análise dessa população mostrou a presença de sinais e sintomas de IC, particularmente ortopneia e estertores, relacionou-se a um risco maior de eventos cardiovasculares adversos e mortalidade em pacientes com ICFEP.14 Outro resultado importante foi um melhor controle da pressão arterial nos indivíduos com ICFEP e hipertensão arterial resistente que receberam sacubitril-valsartana.15 Esse é achado torna-se relevante quando consideramos a alta prevalência de hipertensão na ICFEp e a íntima relação que guarda com sua fisiopatologia.
Uma metanálise que incluiu 14 estudos com 19573 pacientes mostrou que nenhuma droga reduziu significantemente mortalidade. Porém, INRA e inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) foram associados a menor risco de hospitalizações em portadores de ICFEp [hazard ratio (HR) 0,73, IC95% 0,60-0,87 e HR 0,64, IC95% 0,43-0,96, respectivamente) e INRA foi superior ao bloqueador de receptor de angiotensina (BRA) em redução de hospitalizações por IC (HR 0,80, IC95% 0,71–0,91).16 Outra metanálise que incluiu cinco estudos corroborou esta hipótese. Ao avaliar efeito dos diferentes antagonistas do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), não foi identificada diferença estatística na mortalidade cardiovascular entre os medicamentos. Ainda, INRA mostrou-se melhor que os demais inibidores do SRAA em relação à hospitalização.17
Apesar da ICFEp ser definida como pacientes com FEVE ≥ 50%, frequentemente observamos em todos esses estudos a inclusão de pacientes com FEVE entre 40-49%, o que leva a uma limitação metodológica. Várias classificações foram propostas e diversos critérios de inclusão foram estabelecidos nos ensaios clínicos nos últimos anos, contribuindo para a elevada heterogeneidade de indivíduos estudados.1,5
Os resultados discrepantes dos diversos ensaios clínicos poderiam ser explicados por diferenças tanto na padronização da FEVE dos pacientes randomizados quanto no valor de corte de peptídeo natriurético atrial (BNP) utilizado. Os resultados frustrantes desses estudos destacam que os conhecidos efeitos do bloqueio do SRAA e bloqueadores beta adrenérgicos na redução da morbimortalidade na ICFEr não foram demonstrados na ICFEp.
Entretanto, a heterogeneidade de dados clínicos, morfométricos e laboratoriais desses estudos bem como a falta de critérios bem estabelecidos para o diagnóstico de ICFEp reforça a necessidade de se estabelecerem critérios de inclusão mais rigorosos em estudos com ICFEp contemplando não apenas critérios clínicos, mas também aspectos morfológicos e neuro-humoral.
Nessa longa jornada na busca de intervenções farmacológicas, estudos mais recentes que testaram os inibidores da proteína co-transportadora de sódio-glicose tipo 2 (ISGLT2) trouxeram grande entusiasmo no tratamento da IC, visto que esses medicamentos reduziram morte cardiovascular e hospitalizações por IC tanto na ICFEr como na ICFEp. O primeiro ensaio clínico publicado com essa classe de medicação foi o estudo EMPEROR Preserved que incluiu pacientes com FE > 40% e NT-proBNP ≥ 300 pg (≥ 900 pg em portadores de fibrilação atrial) e mostrou que o uso de empaglifozina foi superior ao placebo. O desfecho primário (morte cardiovascular ou hospitalização por IC) ocorreu em 415 (13.8%) pacientes do grupo empaglifozina vs 511 (17.1%) pacientes do grupo placebo, ou seja, 6.9 vs 8.7 eventos por 100 pacientes-ano (RR 0.79; 0.69 – 0.90 com p < 0.001). O desfecho secundário, hospitalização por IC, foi 8.6% grupo empaglifozina vs 11.8% grupo placebo (p < 0,001).18 A análise de subgrupos mostrou que idosos com idade acima de 70 anos e classe funcional NYHA II pareceram ser melhor respondedores ao tratamento. Recentemente, foram publicados os resultados do estudo DELIVER; o estudo avaliou os efeitos da dapagliflozina em 6.263 pacientes com IC e FE levemente reduzida (40-49%) e indivíduos com IC pregressa e FE abaixo de 40% (IC recuperada) com NT-proBNP mediano de 1011 pg/mL. Os pacientes foram randomizados para dapagliflozina 10 mg versus placebo. O desfecho primário do estudo foi morte cardiovascular ou piora da IC (hospitalização por IC ou visitas às unidades de urgência/emergência). Após um seguimento mediano de 2,3 anos, a dapagliflozina reduziu em 18% o desfecho primário, que ocorreu em 16,4% no grupo depagliflozina e em 19,5% no grupo placebo; HR 0,82; IC 95% 0,73-0,92; p < 0,001). Quando analisados os componentes individualmente do desfecho primário, verificou-se que o benefício se deu às custas de redução de piora da IC (HR 0,79; IC 95% 0,69-0,91), e uma redução da mortalidade cardiovascular não significativa de 12% (HR 0,88; IC 95% 0,74-1,05). Observou-se também que os indivíduos que receberam a dapagliflozina tiveram uma melhora na qualidade de vida avaliada pelo KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire). Não se observou aumento na incidência de eventos adversos (insuficiência renal aguda, hipoglicemia ou depleção de volume) com a dapagliflozina. Os resultados do desfecho primário foram consistentes em diversos subgrupos, incluindo pacientes com ou sem diabetes, pacientes com FE maior ou menor que 60%, ou mesmo naqueles indivíduos com FE recuperada.19
Uma metanálise recentemente publicada pré-especificada dos estudos DELIVER e EMPEROR-Preserved reunindo os dados dos 12251 participantes desses estudos mostraram que os inibidores de SGLT2 reduziram o desfecho composto de morte cardiovascular ou primeira hospitalização por IC em 20% (HR 0,80 [IC 95% 0,73-0,87]) com reduções em ambos os componentes: morte cardiovascular (0,88 [0,77–1,00]) e primeira hospitalização por insuficiência cardíaca (0·74 [0·67–0·83]). Esses dados refletem uma mudança de paradigmas no tratamento da ICFEp onde pela primeira vez foi possível observar reduções significativas de mortalidade ou hospitalização por IC na ICFEp.
Por fim, a reunião dos estudos envolvendo a utilização de ISGLT-2 na IC, em um espectro contínuo da FE, sugere que esses medicamentos reduziram o risco de morte cardiovascular e hospitalizações por IC em uma ampla gama de pacientes. Esse benefício no continuum da FE traz mais um passo na compreensão de mecanismos fisiopatológicos comuns dos vários perfis fenotípicos.
Em conclusão, os ISGLT-2 trouxeram uma nova opção terapêutica na IC à conhecida terapia tríplice “padrão-ouro”. Além de reduzir desfechos duros, esses agentes propiciaram uma melhora na qualidade de vida de pacientes com IC, transformando-se em terapêutica obrigatória nessa população.20
Com os avanços na compreensão da fisiopatologia da IC, e buscando atuar em vários pontos da cadeia neuro-humoral e inflamatória, várias moléculas vêm sendo testadas em estudos clínicos robustos. Entre elas, podemos citar o uso de novos antagonistas de mineralocorticoides, a utilização de agonistas simples e com efeito duplo de Glucagon-like Peptide −1 (GLP-1), além de bloqueadores de marcadores inflamatórios. Dessa forma, espera-se que avanços sejam feitos no bloqueio de complexos mecanismos envolvidos na ICFEp, reduzindo sua morbimortalidade e crescente prevalência.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Aprovação ética e consentimento informado
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.