No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) manifests as a heterogeneous syndrome, with pathophysiological variety, often associated with other comorbidities. Furthermore, the therapy performed in these patients is related to the treatment of correlated comorbidities. In this context, the specific pharmacological treatment of HFpEF is a challenge, given the lack of evidence from studies that would prove a significant reduction in mortality outcomes. In this article, we will analyze the management for the control of arterial hypertension and atrial fibrillation as well as evidence from studies on the use of the main classes of medications recommended for the treatment of patients with HFpEF, such as sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, renin-angiotensin system inhibitors, neprilysin inhibitors, and nitrates.
Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), which is defined as left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50%, accounts for at least 50% of all patients with heart failure (HF). In addition to the fact that its prevalence is increasing, it is associated with significant morbidity and mortality.
HFpEF is a heterogeneous disorder with contribution from comorbidities such as hypertension, diabetes, obesity, coronary artery disease (CAD), chronic kidney disease, and specific causes such as cardiac amyloidosis.
Clinical trials have used varying definitions of HFpEF (for example, LVEF ≥ 40%, 45%, or 50%). In any case, diagnosis should include the following: (1) signs and symptoms of HF; (2) LVEF ≥ 50%; (3) objective evidence of structural and/or functional cardiac abnormalities consistent with the presence of left ventricular diastolic dysfunction/increased left ventricular filling pressures, including increased natriuretic peptides.
To date, no specific drug therapy has demonstrated a reduction in cardiovascular mortality in trials on HFpEF. Therefore, the recommended management is the same as that for HF in general, with the use of diuretics, especially loop diuretics, to reduce congestion. Additionally, weight loss and physical exercise can improve symptoms and functional capacity; therefore, they should be considered in appropriate patients.
The role of blood pressure control is well established in preventing HF, as well as in reducing other cardiovascular events and mortality from HF in patients without baseline HF.
The SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) and meta-analyses have established that patients at high cardiovascular risk benefit from more intense blood pressure control, as this significantly reduces HF and other cardiovascular outcomes.
However, optimal targets for blood pressure and antihypertensive regimens are not known for patients with HFpEF. Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) antagonists, including angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI), angiotensin receptor blockers (ARB), aldosterone antagonists, and possibly neprilysin receptor antagonists, may be first-line agents, given the experience with their use in trials on HFpEF.
Beta blockers can be used to treat hypertension in patients with a history of acute myocardial infarction,
The EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) demonstrated a significant benefit of the sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2i) empagliflozin in patients with symptomatic HF with LVEF > 40% and elevated natriuretic peptides.
Empaglifozin led to a 21% lower relative risk of the composite outcome of cardiovascular death or hospitalization for HF, which was mainly related to a 29% lower risk of hospitalization for HF with the use of the medication; lower cardiovascular death was not significant (hazard ratio, 0.91; 95% confidence interval, 0.76 to 1.0), with no benefit in all-cause mortality. The effects were observed consistently across all pre-specified subgroups, including patients with or without diabetes.
Although the benefit in the primary outcome did not have a significant difference between the pre-specified LVEF subgroups (< 50%, 50% to 60%, and > 60%),
Empagliflozin, in addition to resulting in a decrease in total hospitalizations for HF, promoted a reduction in the estimated glomerular filtration rate (eGFR) and a modest improvement in quality of life at 52 weeks.
Large randomized clinical trial data are not available to guide a specific therapy in patients with AF and HFpEF. Currently, the comprehensive care of AF in this context is extrapolated from guidelines on clinical practice for AF, but with individualization strategies to control rhythm or frequency in these patients.
Although beta blockers and non-dihydropyridine calcium channel blockers are often considered first-line agents for heart rate control in patients with HFpEF, recently, a smaller, open-label study, RATE-AF,
The TOPCAT study investigated the effects of spironolactone in patients with HFpEF. In this study, a small reduction (hazard ratio, 0.89) was observed in the analysis of the composite outcome involving death, aborted cardiac death, and hospitalization for HF. However, this reduction was not statistically significant, although hospitalization for HF was reduced (hazard ratio, 0.83). Furthermore, the group that received the treatment had more adverse effects, such as hyperkalemia and increased creatinine levels.
Careful monitoring of potassium, renal function, and diuretic dosing at baseline and follow-up are fundamental to minimizing the risks of hyperkalemia and worsening renal function.
A post hoc analysis
Post hoc analyses have limitations, but they do suggest a possible benefit in appropriately selected patients with symptomatic HFpEF (LVEF ≥ 45%, elevated BNP level, or admission for HF at 1 year, eGFR > 30 mL/min/1.73 m2, creatinine < 2.5 mg/dL, and potassium < 5.0 mEq/L).
Furthermore, another post hoc analysis suggested that the potential efficacy of spironolactone was greater at the lower end of the LVEF spectrum.
Although RAAS inhibition strategies have been successful in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction, and RAAS activation is suggested in HFpEF, clinical trials with RAAS inhibition have not shown great benefits in patients with HFpEF. For example, in a meta-analysis of 7,694 patients with HFpEF, comprising 4 studies evaluating ARB, there was no sign of benefit regarding hospitalization for HF (hazard ratio, 0.92; 95% confidence interval, 0.83 to 1.02) or in cardiovascular or all-cause mortality (hazard ratio, 1.02).
The CHARM-Preserved trial (Candesartan in patients with chronic HF and preserved left-ventricular ejection fraction) evaluated patients with LVEF > 40%, who were randomized to an ARB, candesartan, or placebo.
The primary outcome (cardiovascular death or hospitalization for HF) was not significantly different between the 2 groups (hazard ratio, 0.89; 95% confidence interval, 0.77 to 1.03, p = 0.118; hazard ratio adjusted for covariates, 0.86; p = 0.051).
Cardiovascular mortality was identical in both groups, whereas hospitalizations for HF were lower in the candesartan arm. However, this result was observed only in the covariate-adjusted analysis, and it was still borderline in relation to statistical significance (hazard ratio, 0.84; 95% confidence interval, 0.70 to 1.00; p = 0.047; unadjusted p = 0.072).
With respect to individuals hospitalized for HF (reported by the investigator), the results obtained with the candesartan group were better than with placebo (230 versus 279; p = 0.017). Furthermore, another improvement observed in the CHARM studies was identified through a post hoc analysis, in which these results with candesartan were found to be better at the lower end of the LVEF spectrum.
The PARAMOUNT-HF (Prospective Comparison of ARNi with ARB on Management of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) study, a phase II randomized clinical trial in patients with HFpEF (LVEF ≥ 45%), compared sacubitril-valsartan with the ARB valsartan. They observed a lower level of NT-proBNP after 12 weeks of treatment with the neprilysin and angiotensin receptor inhibitor.
The PARAGON-HF study (Prospective Comparison of Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor with Angiotensin Receptor Blocker Global Outcomes in Heart Failure and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction) was carried out with 4,822 patients with HFpEF (LVEF ≥ 45%, admission for HF at 9 months or elevated natriuretic peptides and eGFR ≥ 30 mL/min/m2). In this study, the comparison between sacubitril-valsartan and valsartan did not achieve a significant reduction in the primary composite outcome of cardiovascular or total death or in first and recurrent hospitalizations for HF (rate ratio, 0.87; 95% confidence interval, 0.75 to 1.01; p = 0.06).
In the sacubitril-valsartan group, 15% of patients had an improvement in New York Heart Association class at 8 months; 76.3% had no change, and 8.7% had a worsening of New York Heart Association class, in comparison with 12.6%, 77.8%, and 9.6%, respectively, in the valsartan group (odds ratio for improvement, 1.45; 95% confidence interval, 1.13 to 1.86).
Given that the primary outcome was not met, further analyses are exploratory. That said, there was no benefit of sacubitril-valsartan regarding cardiovascular death (hazard ratio, 0.95) or total mortality (hazard ratio, 0.97), but there was a sign of a benefit with the angiotensin receptor-neprilysin inhibitor for hospitalizations due to HF (rate ratio, 0 .85; 95% confidence interval, 0.72 to 1.00; P = 0.056). The use of sacubitril-valsartan was less associated with hyperkalemia and increased serum creatinine, but a higher incidence of hypotension and angioedema was observed in this group.
In pre-specified subgroup analyses, a differential effect was observed for LVEF and sex. The benefits of sacubitril-valsartan compared to valsartan were seen in patients with LVEF below the median (45% to 57%; rate ratio, 0.78; 95% confidence interval, 0.64 to 0.95) and in women (rate ratio, 0.73; 95% confidence interval, 0.59 to 0.90).
Nitrate therapy may reduce pulmonary congestion and improve exercise tolerance in patients with heart failure with reduced ejection fraction. With respect to HFpEF, data from previous studies indicate that 15% to 50% of patients are treated with nitrates.
Nonetheless, the NEAT-HFpEF (Nitrate's Effect on Activity Tolerance in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction) study
Although routine use of nitrates in patients with HFpEF does not appear to be beneficial, patients with HFpEF and symptomatic CAD can still receive symptomatic relief with nitrates.
With respect to phosphodiesterase-5 inhibition, it increases the nitric oxide system, positively regulating cyclic guanosine monophosphate activity. The RELAX study (Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction)
Studies related to approaches to treatment of HFpEF have shown advances. In this context, SGLT2i have showed a favorable result in terms of reducing cardiovascular death or hospitalization. For the first time, there is a medication that has demonstrated significant benefits in patients with preserved ejection fraction (
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
Não há conflito com o presente artigo
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) apresenta-se como uma síndrome heterogênea, variedade fisiopatológica, frequentemente associada a outras comorbidades. Além disso, a terapêutica realizada nesses pacientes refere-se ao tratamento das comorbidades correlacionadas. Nesse âmbito, o tratamento farmacológico específico da ICFEp apresenta-se como um desafio, haja vista a falta de evidências de estudos que comprovem redução significativa nos desfechos de mortalidade. Nesse artigo, analisaremos o manejo para o controle da hipertensão arterial e fibrilação atrial e evidências de estudos sobre a utilização das principais classes de medicamentos recomendados no tratamento para pacientes com ICFEp como inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2, inibidores do sistema renina angiotensina, inibidor da neprilisina e nitratos.
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp), definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%, representa pelo menos 50% de todos os pacientes com insuficiência cardíaca (IC), e, além de sua prevalência estar aumentando, possui associação com morbidade e mortalidade significativas.
A ICFEp é um distúrbio heterogêneo que recebe contribuição de comorbidades como hipertensão, diabetes, obesidade, doença arterial coronariana (DAC), doença renal crônica e causas específicas, como amiloidose cardíaca.
Ensaios clínicos usaram definições variáveis de ICFEp (por exemplo, FEVE ≥ 40%, 45% ou 50%). De todo modo, o diagnóstico deve incluir o seguinte: (1) sinais e sintomas de IC; (2) FEVE ≥ 50%; (3) evidência objetiva de anormalidades cardíacas estruturais e/ou funcionais consistentes com a presença de disfunção diastólica do ventrículo esquerdo/pressões de enchimento do ventrículo esquerdo aumentadas, incluindo peptídeos natriuréticos aumentados.
Até o momento nenhuma terapia medicamentosa específica demonstrou redução de mortalidade cardiovascular nos ensaios de ICFEp. Portanto, o manejo recomendado é aquele utilizado para IC em geral, e com uso de diuréticos para reduzir congestão, em especial os de alça. Além disso a perda de peso e a realização de exercícios físicos podem melhorar os sintomas e a capacidade funcional, por isso, devem ser considerados em pacientes apropriados.
O papel do controle da pressão arterial está bem estabelecido na prevenção da IC, bem como na redução de outros eventos cardiovasculares e mortalidade por IC em pacientes sem IC basal.
O estudo SPRINT (
No entanto, a meta ideal de pressão arterial e os regimes anti-hipertensivos não são conhecidos para pacientes com ICFEp. Antagonistas do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), incluindo inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA), antagonistas da aldosterona e possivelmente antagonistas do receptor de neprilisina, podem ser agentes de primeira linha, dada a experiência com seu uso em ensaios de ICFEp.
Betabloqueadores podem ser usados para tratar hipertensão em pacientes com história de infarto agudo do miocárdio,
O EMPEROR-Preserved (
A empaglifozina levou a um risco relativo 21% menor no desfecho composto de morte cardiovascular ou hospitalização por IC, que foi principalmente relacionado a um risco 29% menor de hospitalização por IC, com o uso dessa droga (morte cardiovascular menor não significativa [
Embora o benefício no desfecho primário não tenha tido uma diferença significativa entre os subgrupos pré-especificados de FEVE (< 50%, 50% a 60% e > 60%),
A empagliflozina, além de ter resultado em diminuição no total hospitalizações por IC, promoveu declínio da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e uma melhora modesta na qualidade de vida em 52 semanas.
Grandes dados de ensaios clínicos randomizados não estão disponíveis para orientar uma terapia específica em pacientes com FA e ICFEp. Atualmente, o cuidado integral da FA nesse contexto é extrapolado das diretrizes da prática clínica para a FA, mas com estratégias de individualização para controle de ritmo ou frequência nesses pacientes.
Embora os betabloqueadores e os bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridínicos sejam frequentemente considerados como agentes de primeira linha para o controle da frequência cardíaca em pacientes com ICFEp, recentemente, um estudo menor e aberto, RATE-AF,
O estudo TOPCAT investigou os efeitos da espironolactona em pacientes com ICFEp. Nesse estudo, observou-se uma pequena redução (
O monitoramento cuidadoso de potássio, função renal e dosagem de diuréticos no início e no acompanhamento são fundamentais para minimizar o risco de hipercalemia e piora da função renal.
Uma análise
As análises
Além disso, outra análise post hoc sugeriu que a eficácia potencial da espironolactona era maior na extremidade inferior do espectro de FEVE.
Embora as estratégias de inibição do SRAA tenham sido bem sucedidas no tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, e a ativação do SRAA seja sugerida na ICFEp, ensaios clínicos com inibição do SRAA não mostraram muito benefício em pacientes com ICFEp. Por exemplo, em uma metanálise de 7.694 pacientes com ICFEp, composta por 4 estudos avaliando BRA, não houve sinal de benefício na hospitalização por IC (
O estudo CHARM-Preserved (
O desfecho primário (morte cardiovascular ou hospitalização por IC) não foi significativamente diferente entre os 2 grupos (
A mortalidade cardiovascular foi idêntica nos 2 grupos; já as hospitalizações por IC foram menores no braço candesartana. No entanto, esse resultado foi observado apenas na análise ajustada por covariáveis e ainda se revelou limítrofe em relação à significância estatística (
Em relação aos indivíduos hospitalizados por IC (relatado pelo investigador), os resultados obtidos com o grupo candesartana foram melhores que com placebo (230 versus 279; p = 0,017). Além disso, outra melhora observada nos estudos CHARM foi identificada através de uma análise post hoc, na qual percebeu-se que esses resultados com candesartana foram melhores na extremidade inferior do espectro da FEVE.
No estudo PARAMOUNT-HF (
O estudo PARAGON-HF (
No grupo sacubitril-valsartana, 15% dos pacientes tiveram uma melhora na classe NYHA em 8 meses, 76,3% não tiveram alteração e 8,7% tiveram uma classe NYHA pior, em comparação com 12,6%, 77,8% e 9,6%, respectivamente, no grupo valsartana (razão de chances de melhora, 1,45; intervalo de confiança de 95%, 1,13 a 1,86).
Dado que o desfecho primário não foi atendido, outras análises são exploratórias. Dito isso, não houve benefício de sacubitril-valsartana na morte cardiovascular (
Em análises de subgrupos pré-especificadas, observou-se um efeito diferencial por FEVE e sexo. Os benefícios de sacubitril-valsartana em comparação com valsartana foram observados em pacientes com FEVE abaixo da mediana (45% a 57%;
A terapia com nitrato pode reduzir a congestão pulmonar e melhorar a tolerância ao exercício em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. Em relação à ICFEp, dados de estudos prévios indicam que 15% a 50% dos pacientes são tratados com nitratos.
No entanto, o estudo NEAT-HFpEF (
No entanto, embora o uso rotineiro de nitratos em pacientes com ICFEp não pareça benéfico, pacientes com ICFEp e DAC sintomática ainda podem receber alívio sintomático com nitratos.
Em relação à inibição da fosfodiesterase-5, esta aumenta o sistema de óxido nítrico, regulando positivamente a atividade do cGMP. O estudo RELAX (
Estudos relacionados à abordagem no tratamento da ICFEp vêm apresentando avanços. Nesse contexto, o iSGLT2 evidenciou resultado favorável no que se refere à redução de morte cardiovascular ou hospitalização. Pela primeira vez, existe um medicamento que tem demonstrado benefícios significativos em pacientes com fração de ejeção preservada (
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.