Abstract

ABC HF

ABC: Heart Failure & Cardiomyopathy

ABC Heart Fail Cardiomyop

2764-3107

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

abchf.20220055

10.36660/abchf.20220055

Review Article

Left Atrial Cardiomyopathy as a Generator of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

Jorge

Antonio José Lagoeiro

Conception and design of the researchAcquisition of dataWriting of the manuscriptCritical revision of the manuscript ¹² Martins

Wolney de Andrade

Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript ¹²

0000-0002-7452-3870

Mesquita

Evandro Tinoco

Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript ¹² Carvalho

Marcio Roberto Moraes de

Writing of the manuscript ² 1 Universidade Federal Fluminense Curso de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares

Niterói

Brazil Curso de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ – Brazil 2 Universidade Federal Fluminense Faculdade de Medicina

Niterói

Brazil Faculdade de Medicina – Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ – Brazil

Mailing Address: Antonio José Lagoeiro Jorge • Avenida Marques do Paraná, 303, 6º andar. Postal Code 24030-215, Centro, Niterói, RJ – Brazil, E-mail: antoniolagoeiro@id.uff.br

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

01 12 2022

Jul-Sep 2022

2 3 259 267 18 08 2022 26 08 2022 26 08 2022

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License

Abstract

The left atrium is an anatomical structure relevant to the maintenance of the physiological hemodynamics of the cardiovascular system. Atrial cardiomyopathy (aCMP), defined as any change in the structure, architecture, contractility or electrophysiology of the atria, is associated with adverse clinical implications, and responsible for atrial fibrillation and stroke. Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) with a predominance of atrial fibrillation (AF) is a unique clinical phenotype, characterized by mechanical dysfunction of the left atrium, congestive symptoms and poor prognosis. aCMP is a common condition among patients with HFpEF and AF. Due to the strong association between aCMP and HFpEF, the diagnosis of aCMP has clinical relevance in patients with HFpEF. The objective of this review is to help identify aCMP as a risk factor for the development of HFpEF.

Keywords: Atrial Function, Left Atrial Fibrillation Heart Failure, Diastolic

Introduction

The left atrium is an anatomical structure with great importance for the maintenance of the physiological hemodynamics of the cardiovascular system, serving as a reservoir, conduit and pump, functions that contribute to the left ventricular (LV) filling. Consequently, left atrial (LA) dysfunction is associated with adverse clinical implications, highlighting the importance and applicability of its diagnosis. This is particularly true and known in the setting of mitral stenosis, aortic stenosis, atrial fibrillation (AF) and has recently gained attention in the context of heart failure (HF) syndrome with preserved ejection fraction (HFpEF).¹

HFpEF is a syndrome of high prevalence and high morbidity and mortality. The pathophysiology of the HFpEF phenotype is partially known, still with pivotal doubts, which surely led to the delay in the establishment of a disease-modifying treatment that only began to advance in recent years.² HFpEF is a prevalent syndrome, particularly in elderly female and hypertensive patients, and one of the mechanisms observed in this group of patients is atrial cardiomyopathy (aCMP).³ Both aCMP and HFpEF are associated with increased left atrium, which is a recognized marker of LV diastolic dysfunction and is independently associated with increased risk of morbidity and mortality. The role of all three phases of LA function in patients with HFpEF is less well understood, especially in those patients with no history of AF and with normal left atrium.⁴

The objective of this review is to help identify aCMP as a risk factor for the development of HFpEF.

To structure this review article, two databases were searched, Medline and Scielo, for the following keywords in English “heart failure with preserved ejection fraction; atrial fibrillation; atrial myocardiopathy”. The survey took place in June 2022. Prospective and retrospective studies were included and clinical cases and abstracts presented at scientific meetings were excluded. The eligibility of each study was independently assessed by two investigators. The divergent opinions regarding the relevance of the articles were resolved by consensus among the authors.

Atrial cardiomyopathy and HFpEF The atria

The atria have a very complex structure differing from that of the ventricles and provide an important contribution to cardiac physiology. This structural complexity has important implications for the atrial mechanical function that are identified today as markers of aCMP.⁵ The atria have an impact on ventricular filling and serve as a reservoir but are also important elements of the cardiac conduction system, as they protect the sinus node and the atrioventricular node. The atria also secrete atrial natriuretic peptide (ANP) and B-type natriuretic peptide (BNP), which are important regulators of homeostasis.^6,7

Each atrium has a characteristic morphology of atrial body and appendage (Figure 1). In the body, there is a venous component with the orifices of the systemic and pulmonary veins and a vestibular component that surrounds the atrial outlet.⁸ The interatrial septum separates the atrial bodies. The venous component of the left atrium is located posterosuperiorly and receives the pulmonary veins at the four corners, forming a prominent atrial dome.⁸

Figure 1 Representation of the upper and lower left and right atria; the Bachmann’s bundle is part of the conduction system of the atria.<xref ref-type="bibr" rid="B7">7</xref>

The appendix of the left atrium is smaller and narrower than the appendix of the right atrium, with different shapes and a distinct opening to the atrial body covering the left circumflex coronary artery. There are different morphologies of the LA appendage described in the literature and it seems that the appendix morphology is correlated with the risk of developing thrombogenesis.⁹ However, despite the apparent inconvenience of the existence of the LA appendix, this structure is attributed a role in volume regulation. Animal studies have shown that the elimination of the LA appendix can inhibit the manifestation of thirst because of hypovolemia.¹⁰

Atrial cardiomyocytes are geometrically complex cylinders and the only clear microscopic morphological difference between atrial and ventricular cardiomyocytes is in their size. The transverse diameter of the atrial cardiomyocyte is 12µm while the diameter of the ventricular cardiomyocyte is around 22µm.^11,12

The atria have a series of electrophysiological characteristics that make them different from the ventricles, and susceptible to the development of arrhythmias.⁷ Atrial cardiomyocytes have action potential properties that are different from ventricular ones, mainly due to the distribution of distinct ion channels.¹³ Atrial potassium current is lower than the ventricular potassium current, resulting in a less negative resting potential and a more gradual slope of phase 3 repolarization (Figure 2). These cellular electrophysiological features have implications for the mechanism of action of antiarrhythmic drugs and may also alter responses to cardiac arrhythmias.¹⁴

Figure 2 Action potential of atrial and ventricular myocytes.<xref ref-type="bibr" rid="B7">7</xref>

LA pump function represents the increase in LV filling due to active atrial contraction and is estimated by measurements of cardiac output with and without effective atrial systole. The relative importance of the LA contribution to LV filling and cardiac output remains controversial.⁷

The conduit function performed by the left atrium occurs mainly during ventricular diastole and represents the transport of blood volume that cannot be attributed to reservoir or pump functions, corresponding to approximately one third of atrial flow.¹⁵ There is a reciprocal relationship between the conduction and the reservoir functions of the LA; a redistribution between these functions is an important compensatory mechanism that facilitates LV filling in the presence of myocardial ischemia, hypertensive heart disease and mitral stenosis. Conduit function is estimated by early diastolic transmitral flow, pulmonary vein flow in diastole, and LA strain during early diastole.⁷

Definition of aCMP

aCMP can be defined as any change in the structure, architecture, contractility or electrophysiology that affects the atria with the potential to produce clinically relevant manifestations, mainly arrhythmogenic.⁷

Diseases and syndromes such as systemic arterial hypertension, HFpEF HF with reduced ejection fraction (HFrEF), diabetes mellitus, and myocarditis, or conditions such as aging and endocrine abnormalities are known to induce or contribute to aCMP. However, the changes are not necessarily disease-specific and pathological features often share many similarities.^16,17 The extent of pathological changes can vary over time and location in the atrium, causing substantial intra- and inter-individual differences. Pro-inflammatory conditions such as chronic obstructive pulmonary disease, possibly mediated by interleukin-6 and tumor necrosis factor-α, are associated with atrial arrhythmias.¹⁸ Furthermore, while some pathological processes can affect the atria very selectively, such as AF-induced remodeling, most cardiomyopathies that affect the atria also involve the ventricles to a greater or lesser extent.⁷

The EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE Consensus⁷ proposed a pathophysiological classification for atrial cardiomyopathies, with definition of four classes (EHRAS), namely: (I) main alterations of cardiomyocytes; (II) mainly fibrotic changes; (III) cardiomyocyte-pathology/fibrosis combination; (IV) mainly non-collagenous infiltration (with or without cardiomyocyte alterations) (Table 1). This simple classification can help convey the primary underlying pathology in various clinical conditions. However, the class may change over time and differ in atrial sites in some patients. Thus, this classification is purely descriptive and, unlike other classifications such as NYHA, there is no progression in severity from EHRAS class I to class IV. This classification can be useful to describe pathological changes in biopsies and to correlate results obtained from imaging tests with diaseases.⁷

Table 1 Classification of Atrial Cardiomyopathy

Class	Histological Characterization
I	Morphological or molecular changes that “mainly” affect cardiomyocytes in terms of cellular hypertrophy and myocytolysis; no significant pathological tissue fibrosis or other interstitial changes
II	Predominantly fibrotic alterations; cardiomyocytes appear normal
III	Combination of cardiomyocyte changes (e.g., cellular hypertrophy, myocytolysis) and fibrotic changes
IV	Alteration of the interstitial matrix without accumulation of collagen fibers
IVa	amyloid accumulation
IVf	fatty infiltration
IVi	inflammatory cells
IVo	Other interstitial changes

EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE Expert Consensus⁷

Atrial fibrillation

AF is the most common arrhythmia in patients with heart disease, affecting an estimated 33 million people worldwide.¹⁹ It is important to emphasize that aCMP can be induced or exacerbated by AF, which has unique epidemiological, pathophysiological and clinical characteristics. AF-mediated aCMP is defined as having AF as the sole cause of ventricular dysfunction in patients with existing cardiomyopathy or HF.²⁰ Similar to cardiomyopathy caused by other arrhythmias, AF-induced cardiomyopathy can be at least partially reversed by restoration of sinus rhythm, thus creating a crucial opportunity for clinical intervention.¹⁹

Experimental and clinical studies have clarified the pathophysiological mechanisms of arrhythmia, especially on a molecular basis. Electrical, contractile and structural remodeling, calcium handling abnormalities, autonomic imbalance, and genetic factors appear to play a crucial role in the initiation and maintenance of AF. However, the exact pathophysiological mechanisms of AF are still not fully understood, and it is not known whether AF is an unclassified cardiomyopathy or a distinct disease.²¹

According to Coumel’s triangle of arrhythmogenesis, three pillars are needed at the onset of clinical AF: (a) the triggering factor; (b) the arrhythmogenic substrate; and (c) the modulating factors. The interaction between these three elements determines the clinical picture of AF²¹ (Figure 3).

Figure 3 According to Coumel’s triangle of arrhythmogenesis, three pillars are needed at the onset of clinical arrhythmia: the triggering factor, the arrhythmogenic substrate, and the modulating factors.<xref ref-type="bibr" rid="B21">21</xref>

Several modulating factors contribute to the onset and perpetuation of AF, with aging as a significant risk factor for the development of AF. Seminal studies by Spach and Dolber described microscopic evidence of fibrosis in association with an electrical uncoupling of connections in the aged human atrium. These structural changes were associated with conduction anisotropy, providing the necessary substrate for the reentry phenomenon.²²

The role of inflammation in the onset of AF was supported by the fact that inflammatory states such as myocarditis, pericarditis and cardiac surgery are often associated with arrhythmia. Histological findings of atrial myocarditis were identified in patients with isolated AF.²³ Several prospective epidemiological studies have confirmed that inflammation may confer an increased risk of AF. The epidemiological relationship between the incidence of cancer and AF also supports the thesis that inflammation would be the common trigger between the two clinical conditions.²⁴

Obesity is associated with an increased incidence of AF. There is a 3% to 8% greater risk of new onset AF with each unit increase in body mass index (BMI),^25,26 regardless of other cardiovascular risk factors such as dyslipidemia, hypertension, and diabetes. The mechanisms by which obesity can lead to AF are currently unknown. The increase in LA size correlates with BMI and is a possible explanation for the onset of AF in these patients. Diastolic dysfunction may be a result of myocardial thickening, increased plasma volume and increased neurohormonal activation.^27-30 An additional interpretation points out to the inflammatory action of extracellular vesicles of pericardial fat and its influence on cell apoptosis, fibrosis and proarrhythmic effect in the development of aCMP.³⁰

Obstructive sleep apnea (OSA) is a strong predictor of AF incidence. OSA induces intermittent hypoxemia and hypercapnia, sympathetic activation, and changes in blood pressure. Elevated intrathoracic pressure caused by inspiration against an obstructed airway leads to an increase in the transmural pressure gradient, which in turn can lead to atrial stretch. In addition, OSA is associated with diastolic dysfunction.³¹ These pathophysiological mechanisms can lead to greater vulnerability to AF. Patients with OSA have been shown to have a higher rate of recurrence of AF after successful cardioversion than patients without OSA, and treatment with continuous positive airway pressure reduces the occurrence of AF.³²

Atrial cardiomyopathy, FA and HFpEF

The atrial myocardium is affected by many cardiac and non-cardiac conditions and is, in some respects, more sensitive than the ventricular myocardium.^33,34 There are three important mechanisms in the development of aCMP: fibrosis, electrical dysfunction, and mechanical dysfunction. Atrial inflammation is a key factor in the formation of atrial fibrosis and the increased risk of AF.³⁵ Progressive fibrosis can lead to conduction abnormalities as well as structural changes in the atrium. The loss of viable myocytes and the increase in wall tissue stiffness due to excessive fibrosis ultimately reduce atrial function³⁶ (Figure 4).

Figure 4 Atrial cardiomyopathy is composed of atrial fibrosis, mechanical dysfunction, and electrical dysfunction. The evaluation of these three components is done through different methods; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction.<xref ref-type="bibr" rid="B35">35</xref>

The atria are activated, in addition to the three specialized internodal tracts, through functional cardiomyocytes,³⁷ so that any change in the atrial myocardium can cause significant electrophysiological disturbances. Furthermore, atrial cells, both cardiomyocytes and non-cardiomyocyte elements such as fibroblasts and endothelial cells, react rapidly and extensively to pathological stimuli and are influenced by many predisposing genetic factors. Responses include hypertrophy and contractile dysfunction of atrial cardiomyocytes, arrhythmogenic changes in the cardiomyocyte ion channel, proliferation of atrial fibroblasts, hyperinnervation, and thrombogenic changes.³⁸ Thus, atrial diseases have a substantial impact on cardiac performance, occurrence of arrhythmia, especially AF, and increased risk of stroke.^39,40

HF is a common cause of AF³³ and atrial phenotype induced the disease is complex. A particularly important component is atrial fibrosis, which in experimental models occurs earlier in the course of HF, and to a much greater extent than in the ventricles, at least in part due to phenotype differences of atrioventricular fibroblasts.³⁴ In HF, fibrosis is slow and the AF-promoting substrate predominantly accompanies fibrosis rather than other components of atrial remodeling, such as ionic current or connexin changes. In HF, increased ventricular pressure or volume is a strong trigger for atrial enlargement and remodeling. In chronic conditions, LA volume and tension correlate with LV end-diastolic pressures, regardless of ejection fraction. Mechanical stress induces stretching and stiffening of the atria. Atrial fibrosis is perpetuated by atrial distention and is related to activation of profibrotic signaling cascades and apoptosis/necrosis of cells, as well as activation of a fetal genetic program.⁷

Unlike AF-induced remodeling, changes in atrial ionic current in HF do not shorten the action potential duration or cause general slowing of conduction and therefore do not directly contribute to the formation of arrhythmias.⁴¹

AF-predominant HFpEF is a unique clinical phenotype, characterized by LA mechanical dysfunction, congestive symptoms, and poor prognosis. ACMP is a common condition among patients with HFpEF and AF, and is associated with worse pulmonary vascular resistance and right ventricular function, and higher oxygen consumption. In addition, these patients may have abnormalities in right atrial function that lead to increased venous congestion. Patients with HFpEF with predominance of AF may have marked LA remodeling without substantial changes in LV performance. While loss of LA contractile function due to AF undoubtedly contributes to the clinical manifestations of aPMC, reduced LA compliance adversely compromises hemodynamics.³⁸

Recently, a new element has been identified as a contributing factor to the pathophysiology of HFpEF. Dilatation of the mitral and tricuspid valve rings contributes to valve regurgitation by worsening atrial remodeling and can lead to an overload in a small, rigid ventricle, thereby causing an increase in filling pressures.⁴² In addition, mitral annulus dilatation results in functional mitral regurgitation, further contributing to LA dysfunction. These findings suggest that aPMC may occur disproportionately to LV dysfunction in HFpEF with a predominance of AF.¹

HFpEF and AF share common pathophysiological features including a relative nitric oxide deficiency³⁴ and symptoms like dyspnea and exercise intolerance. Such nonspecific symptoms in isolated AF are commonly thought to be secondary to the arrhythmia. However, these patients likely have substantial aCMP, and restoration of sinus rhythm may not completely relieve symptoms. These patients should be considered as having HFpEF with a predominance of AF. Indeed, in a cohort of patients with AF and unexplained dyspnea, the probability of undiagnosed HFpEF was greater than 50%.⁴³ Recently, a risk score for HFpEF, the H2FpEF score, identified AF as the most important clinical variable to predict HFpEF among patients with dyspnea. Thus, aCMP secondary to AF is one of the main contributors to the pathogenesis of HFpEF.⁴³

The left atrium stretches in HFpEF due to the chronic elevation of LV filling pressure and LA pressure, resulting in LA remodeling. Therefore, atrial size is often increased in HFpEF, which has not only become a diagnostic criterion, but is also useful as a prognostic factor.⁴⁴ Although LV diastolic dysfunction is the fundamental pathophysiological change in HFpEF, this condition is difficult to be determined solely by the occurrence of diastolic dysfunction. In fact, LA dilation (LA volume >32mL/m²) was recommended to be included as an additional structural abnormality for the diagnosis of HFpEF in the European Society of Cardiology⁴⁵ guideline and the Brazilian Heart Failure Guideline.⁴⁶ Previous studies have shown that patients with HFpEF had a larger LA size than hypertensive patients with LV hypertrophy. Indeed, LV hypertrophy is also a common precursor of HFpEF and an indicator of elevated left atrial pressure leading to atrial remodeling.^47,48

A population-based cohort study³ showed that more than two-thirds of patients with HFpEF had AF before (risk factor), concomitantly or after the diagnosis of HFpEF (comorbidity), highlighting the interaction of these two conditions. At the diagnosis of HFpEF, patients with AF (previous or concomitant) were older and had larger atria, worse diastolic dysfunction, and higher BNP levels than those in sinus rhythm, consistent with more advanced HF. The development of incident AF was associated with advanced age, systemic arterial hypertension, renal dysfunction, LA dilatation and diastolic dysfunction in the diagnosis of HF. Importantly, both prevalent AF and incident AF were associated with worse survival in HFpEF even after adjusting for potential confounding factors. These data suggest that AF may be a risk factor and potentially a comorbidity of increased mortality in HFpEF, independently of other known risk factors.³

HFpEF increases the risk of aCMP and AF

The most commonly recognized mechanism by which HFpEF gives rise to AF is the structural and functional remodeling of the left atrium, which is substrate for aCMP. In patients with HFpEF, LA volumes are 68% greater compared to age-matched controls and 40% greater than in patients with hypertensive heart disease without HF.⁴⁹ LE enlargement in HFpEF is a well-established proarrhythmic substrate associated with atrial fibrosis,⁴⁹ and the abnormal distribution of gap junctions and loss of cell-to-cell coupling in areas of fibrosis contribute to electrical remodeling, increased atrial refractoriness and development of AF.^50,51

In aCMP, there is also the important role of gap junctions in atrial remodeling, involving atrial connexin proteins⁵² and the consequent heterogeneity of impulse propagation, establishing reentry circuits that predispose to AF.⁵² In this case, studies have not been able to define the underlying disorder, whether HFpEF or aCMP. Therefore, it remains a diagnostic dilemma to discriminate HFpEF from aCMP/AF due to converging symptoms like shortness of breath and exercise intolerance. However, accurately distinguishing one condition from another is important as their treatments may differ, in part because of the potentially different pathophysiology.⁴² Therefore, the overlap of AF with HFpEF makes the interpretation of the definitive causal mechanism based on clinical features complex.⁵²

Mechanisms by which aCMP and AF give rise to HFpEF

As aCMP leads to LA dilation, alters atrial function and causes atrial fibrosis, it can be a direct cause of HFpEF. Indeed, successful cardioversion of AF is associated with restoration of atrial booster pump function and improved ventricular filling, with the atrial contribution to ventricular filling increasing from 30% to 47% one month after return to sinus rhythm.⁵³ AF is also associated with LV myocardial fibrosis, which in turn contributes to diastolic dysfunction and HFpEF. In addition, atrioventricular annulus remodeling with progressive mitral and tricuspid regurgitation may be another mechanism by which aCMP causes HFpEF. ANP depletion, which occurs in permanent AF, can lead to further vasoconstriction and congestion and thus set the stage for incident HFpEF.⁵⁴

HFpEF and aCMP share common pathophysiological mechanisms, as a substantial proportion of patients with HFpEF experience AF. Also, these conditions probably share pathophysiological mechanisms, such as systemic inflammation, neurohumoral activation, increased activity of the renin-angiotensin-aldosterone system, endothelial dysfunction, reduced ANP release, mitral and tricuspid annular remodeling, chronotropic incompetence and tachycardiomyopathy.⁵²

In aCMP, it has been often proposed that HF develops due to tachycardia or cardiomyopathy induced by hemodynamic changes, cellular effects, and neurohormonal activation. The hemodynamic changes that lead to aCMP are: shortened diastasis, reduced cardiac output, structural effects such as eccentric LV remodeling, subendocardial fibrosis and impaired myocardial perfusion. The main cellular alterations related to aCMP include changes in the cytoskeleton, disruption of the mitochondrial matrix and abnormal manipulation of calcium. Finally, neurohormonal activation, such as the upregulation of the renin-angiotensin-aldosterone system and natriuretic peptides would also be involved in the development of aCMP.^55,56

Diagnosis of aCMP

The correct diagnosis of aCMP is of clinical importance and includes electrocardiography (ECG), echocardiography, cardiac magnetic resonance (CMR) imaging, and biomarkers, which can identify and quantify structural, mechanical, and electrical dysfunction in the atria (Figure 5).

Figure 5 Main laboratory criteria, electrocardiogram and echocardiogram for the diagnosis of atrial cardiomyopathy;<xref ref-type="bibr" rid="B57">57</xref> PTFV-1: power terminal force on lead V1; PA-TDI: total atrial conduction time assessed by tissue Doppler; LA: left atrial.

An abnormal electrocardiogram (ECG) can provide information about conduction disorders and electrical remodeling. Studies analyzing ECG parameters have reported heterogenous definitions of aCMP⁵⁷ (Figure 6).

Figure 6 Examples of electrocardiogram changes that may indicate atrial cardiomyopathy.<xref ref-type="bibr" rid="B57">57</xref> PTFV-1: power terminal force on lead V1.

Analysis of fibrillatory waves (f waves) may be suitable for detecting both electrophysiological and structural changes in the atria. Coarse-wave AF, defined as f-wave amplitude in lead V1 ≥1mm, is associated with decreased LA appendage ejection fraction and decreased maximum atrial emptying velocity.⁵⁷ F-wave amplitude strongly correlates with LA volume measured by echocardiography.⁵⁸

The P wave represents atrial depolarization and is associated with atrial electrical remodeling. P wave parameters include its duration, dispersion, axis, voltage, area, atrial block and terminal force in lead V1 (PTFV1).⁵⁹ P-wave parameters are predictive of ischemic stroke, regardless of AF, suggesting that they may reflect atrial remodeling independent of arrhythmogenesis.⁵⁹

PTFV1 is an electrocardiographic marker for atrial remodeling. The P wave in lead V1 is usually biphasic, where the second negative portion of the P wave represents the propagation of excitation in the left atrium. PTFV1 is determined by multiplying the amplitude of the second portion of the P wave by its width. A PTFV1 ≥ −4,000µV × msis considered pathological.⁵⁷

An ECG analysis using artificial intelligence was performed to detect CMPa in 613 patients with HFpEF.⁶⁰ This method is based on a computer-aided algorithm that analyzes data of resting 12-lead ECG and includes a statement (criteria) about the probability of AF. Structural heart disease was more severe in patients with a higher probability of AF assessed by artificial intelligence, with LV hypertrophy, higher LA volumes, and decreased LA reservoir on echocardiography. Each 10% increase in the likelihood of AF by artificial intelligence resulted in a 31% higher risk of developing new-onset AF among patients with sinus rhythm and without prior AF. In the total population, every 10% increase in the likelihood of AF by artificial intelligence led to a 12% greater risk of death.

Echocardiography is the imaging technique of choice for screening and monitoring patients with abnormal LA morphology and function due to its widespread, non-invasive, and cost-effective use. Thus, echocardiography may be useful in detecting aCMP. In studies that investigated the usefulness of echocardiography, aCMP was defined by demonstrating an association of abnormal LA size with primarily clinical outcomes such as AF and AF recurrence after ablation and ischemic stroke.⁵⁷

The LA volume (LAV) index is more accurate to estimate atrial size than LA diameter.⁵⁷ Increased LAV index has been described as a potential early marker of aCMP and is often present in patients with AF.⁶¹

In addition to LAV abnormalities that represent structural remodeling, assessment of atrial function can provide other important indicators for the presence of aCMP. Both increased LA and decreased LA void fraction are common phenomena in patients with AF, with a negative correlation between LA size and void fraction.⁶¹

The assessment of LA function is also possible by Doppler echocardiographic measurements, and altered LA function may be indicative of aCMP. While LA conduction function, represented by transmitral E wave velocity, increases with greater incidence of AF, there is an opposite effect on LA contractile function, represented by transmitral A wave velocity and the mitral annular tissue Doppler velocity.⁶¹

Another important marker of aCMP would be LA deformity (atrial strain), a cyclic process analyzed in three phases: reservoir phase, conduit phase and contraction phase. Traces of LA strain obtained by speckle-tracking echocardiography are largely a mirror image of strain in the left ventricle, since the LA and left ventricle share the mitral annulus.⁶² The superiority of atrial strain over left atrial volume index, a variable already well established in the evaluation of patients with HFpEF, has been discussed.⁶³

CMR imaging is considered the gold standard for assessing structural and functional changes in the heart. Gadolinium-enhanced CMR shows good performance in the assessment of atrial fibrosis, helping to identify eligible patients for AF ablation and to predict the course of sinoatrial node dysfunction, AF progression, and stroke risk in AF patients.⁷

Several circulating biomarkers, including inflammatory and fibrosis biomarkers and atrial peptides, have been proposed to estimate atrial remodeling and aCMP. However, there are conflicting results, as biomarkers related to inflammation and fibrosis are not specific to these conditions. In view of this, the clinical value of biomarkers in the assessment of aCMP is unclear and their use in routine screening is questionable.⁵⁷

Treatment of aCMP

The treatment of aCMP should involve the control of underlying risk factors, anticoagulation, and the use of medical therapy established in the guidelines.¹⁹ Controlling heart rate is a reasonable first step in controlling clinical symptoms and restoring cardiac function. Heart rate control with short-term cardioversion can also be attempted in the initial phase. For long-term treatment, existing evidence supports the use of AF ablation as a preferred strategy for patients who are good candidates for the method. Long-term heart rate control can be used as an alternative for patients who are not good candidates for AF ablation or who prefer a conservative management strategy even knowig it may be inferior to ablation in long-term clinical outcomes. With close monitoring, antiarrhythmic drugs can be used in a group of patients independently or as an adjunct to AF ablation to aid in rhythm control. When this control is not possible and pharmacological rate control is inadequate, atrioventricular nodal ablation with physiological stimulation may be considered.

Numerous randomized controlled trials and multicenter observational registries have demonstrated the superiority of AF ablation over drug therapy for maintaining sinus rhythm. However, late recurrences are common and associated with more advanced atrial substrate and structural heart disease.¹⁹

Conclusion

aCMP has been associated with HFpEF and has a significant impact on atrial function and the development of arrhythmias, especially AF. AF occurs in more than half of individuals with HFpEF, and HFpEF occurs in more than a third of individuals with AF. Although HFpEF and aCMP frequently coexist, there are numerous unanswered questions about the pathophysiology, symptomatology, diagnosis, and prognosis of both conditions. When together, aCMP and HFpEF offer a poor prognosis to patients.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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Artigo de Revisão

Cardiomiopatia Atrial Esquerda como Geradora de Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada

Jorge

Antonio José Lagoeiro

Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito ¹² Martins

Wolney de Andrade

Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito ¹²

0000-0002-7452-3870

Mesquita

Evandro Tinoco

Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito ¹² Carvalho

Marcio Roberto Moraes de

Redação do manuscrito ² 1

Niterói

Brasil Curso de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ – Brasil 2

Niterói

Brasil Faculdade de Medicina – Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ – Brasil

Correspondência: Antonio José Lagoeiro Jorge • Avenida Marques do Paraná, 303, 6º andar. CEP 24030-215, Centro, Niterói, RJ – Brasil, E-mail: antoniolagoeiro@id.uff.br

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

Resumo

O átrio esquerdo (AE) é uma estrutura anatômica importante para a manutenção da hemodinâmica fisiológica do sistema cardiovascular. A cardiomiopatia atrial (CMPa), definida como qualquer alteração na estrutura, arquitetura, contratilidade ou eletrofisiologia dos átrios, está associada com implicações clínicas adversas, e é responsável por fibrilação atrial e acidente vascular cerebral. A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp), com predominância de fibrilação atrial (FA) consiste em um fenótipo clínico único, caracterizado por disfunção mecânica do átrio esquerdo, sintomas congestivos e prognóstico ruim. Devido à forte associação entre CMPa e ICFEp, o diagnóstico da CMPa tem relevância clínica em pacientes com ICFEp. O objetivo desta revisão é ajudar a identificar CMPa como um fator de risco para o desenvolvimento da ICFEp.

Palavras-chave: Função do Átrio Esquerdo Fibrilação Atrial Insuficiência Cardíaca Diastólica

Introdução

O átrio esquerdo (AE) é uma estrutura anatômica de grande importância para a manutenção da hemodinâmica fisiológica do sistema cardiovascular, servindo como reservatório, condutor ou bomba, funções que contribuem para o enchimento do ventrículo esquerdo (VE). Consequentemente, a disfunção atrial esquerda está associada com implicações clínicas adversas, destacando-se, assim, a importância e a aplicabilidade de seu diagnóstico. Tal fato é conhecido no contexto da estenose mitral, estenose aórtica, fibrilação atrial (FA), e recentemente tem chamado atenção na síndrome de insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção preservada (ICFEp).¹

A ICFEp é uma síndrome de alta prevalência e alta morbidade e mortalidade. A fisiopatologia do fenótipo da ICFEp foi parcialmente descrita, com dúvidas ainda cruciais, que certamente levaram a um atraso no estabelecimento de um tratamento modificador da doença, que só começou a avançar nos últimos anos.² A ICFEp é uma síndrome altamente prevalente, particularmente em pacientes idosos hipertensos do sexo feminino, e um dos mecanismos observado nesse grupo de pacientes é a cardiomiopatia atrial (CMPa).³ Tanto a CMPa como a ICFEp estão associadas com aumento do AE, o qual é um marcador reconhecido de disfunção diastólica do VE, associado de modo independente com risco aumentado de morbidade e mortalidade. O papel das três fases da função do AE é menos conhecido, principalmente naqueles pacientes sem história de FA e com função atrial esquerda normal.⁴

O objetivo desta revisão é ajudar a identificar a CMPa como um fator de risco para o desenvolvimento de ICFEp.

Para estruturar este artigo de revisão, realizou-se uma pesquisa em dois bancos de dados, Medline e Scielo, das seguintes palavras-chave em inglês: “heart failure with preserved ejection fraction; atrial fibrillation; atrial myocardiopathy”. A pesquisa ocorreu em junho de 2022. Estudos prospectivos e retrospectivos foram incluídos, e casos clínicos e resumos apresentados em reuniões clínicas foram excluídos. Opiniões divergentes quanto à relevância dos artigos foram resolvidas por consenso entre os autores.

CMPa e ICFEp Os átrios

Os átrios possuem uma estrutura muito complexa, que se difere daquela dos ventrículos e contribui para a fisiologia cardíaca. Essa complexidade estrutural tem importantes implicações para a função mecânica atrial que são atualmente identificadas como marcadores de CMPa.⁵ Os átrios afetam o enchimento ventricular e servem como um reservatório, mas também são elementos importantes do sistema de condução cardíaco, ao protegerem o nó sinusal e o nó atrioventricular. Os átrios também secretam peptídeo natriurético atrial (ANP) e peptídeo natriurético do tipo B (BNP), que são importantes reguladores da homeostase.^6,7

Cada átrio apresenta uma morfologia característica do corpo e apêndice (Figura 1). No corpo, há um componente venoso com orifícios das veias sistêmicas e pulmonar, e um componente vestibular que circunda a saída do átrio.⁸ O septo interatrial separa os corpos atriais. O componente venoso do AE está localizado de modo posterossuperior, e recebe as veias pulmonares nos quatro cantos, formando uma cúpula proeminente.⁸

Figura 1 Representação das porções superior e inferior dos átrios direito e esquerdo; o feixe de Bachmann faz parte do sistema de condução dos átrios.<xref ref-type="bibr" rid="B7">7</xref>

O apêndice do AE é menor e mais estreito que o apêndice do átrio direito, com diferentes formas e uma abertura distinta para o corpo atrial que cobre a artéria circunflexa esquerda. Existem diferentes morfologias do apêndice atrial esquerdo descritas na literatura, e a morfologia do apêndice parece estar correlacionada com o risco de trombogênese.⁹ No entanto, embora a existência do apêndice atrial esquerdo parece ser inapropriada, essa estrutura tem um papel na regulação de volume. Estudos animais mostraram que a eliminação do apêndice do AE pode inibir a manifestação de sede como resultado de hipovolemia.¹⁰

Os cardiomiócitos do átrio são cilindros geometricamente complexos, e a única diferença morfológica microscópica clara entre os cardiomiócitos do átrio e do ventrículo é o tamanho. O diâmetro transversal do cardiomiócito atrial é de 12µm, e o diâmetro do cardiomiócitos ventricular é de aproximadamente 22µm.^11,12

Os átrios têm uma série de características eletrofisiológicas que os tornam diferentes dos ventrículos e susceptíveis ao desenvolvimento de arritmias.⁷ Os cardiomiócitos atriais têm propriedades de potencial de ação diferentes dos ventrículos, principalmente devido à distribuição de canais iônicos distintos.¹³ A corrente de potássio atrial é menor que a corrente ventricular, resultando em um potencial de repouso menos negativo e um aumento mais gradual da repolarização da fase 3 (Figura 2). Essas características eletrofisiológicas celulares têm implicações para o mecanismo de ação dos medicamentos antiarrítmicos e podem também alterar as respostas às arritmias cardíacas.¹⁴

Figura 2 Potencial de ação no miócito atrial e no miócito ventricular.<xref ref-type="bibr" rid="B7">7</xref>

A função da bomba do AE representa o aumento no enchimento do VE devido à contração atrial ativa, e é estimada por medidas do débito cardíaco com e sem sístole atrial efetiva. A importância da contribuição do AE para o enchimento do VE e o débito cardíaco ainda é controversa.⁷

A função de condução do AE ocorre principalmente durante a diástole ventricular e representa o transporte do volume sanguíneo que não pode ser atribuído às funções de reservatório ou bomba, correspondendo a aproximadamente um terço do fluxo atrial.¹⁵ Há uma relação recíproca entre a função de condução e a função de reservatório do VE; uma redistribuição entre essas funções é um importante mecanismo compensatório que facilita o enchimento do VE na presença de isquemia miocárdica, doença cardíaca hipertensiva e estenose mitral. A função de condução é estimada pelo fluxo transmitral diastólico precoce, fluxo da veia pulmonar na diástole, e deformação (strain) do AE no início da diástole.⁷

Definição da CMPa

A CMPa pode ser definida como qualquer alteração na estrutura, arquitetura, contratilidade ou eletrofisiologia que afeta os átrios, com potencial de produzir manifestações clínicas relevantes, principalmente arritmogênicas.⁷

Doenças e síndromes tais como hipertensão arterial sistêmica, ICFEp, IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr), diabetes mellitus, e miocardite, ou condições tais como envelhecimento e anormalidades endócrinas induzem ou contribuem para MCPa. Contudo, as alterações não são necessariamente específicas às doenças, e as características patológicas geralmente têm muitas semelhanças.^16,17 A extensão das alterações patológicas pode variar ao longo do tempo e local no átrio, resultando em diferenças substanciais entre indivíduos e intraindividuais. Condições pró-inflamatórias tais como doença pulmonar obstrutiva crônica, possivelmente medida por interleucina-6 e fator de necrose tumoral alfa, estão associadas com arritmias atriais.¹⁸ Além disso, enquanto alguns processos patológicos podem afetar os átrios de maneira muito seletiva, como no remodelamento induzido por FA, a maioria das cardiomiopatias que afetam os átrios também envolvem os ventrículos em maior ou menor extensão.⁷

O Consenso EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE⁷ propôs uma classificação fisiopatológica para as cardiomiopatias atriais, com definição de quatro classes pela European Heart Rhythm Association (EHRA): (I) alterações dos cardiomiócitos, (II) alterações predominantemente fibróticas; (III) combinação de patologia dos cardiomiócitos com fibrose; (IV) infiltração não colagenosa (com ou sem alterações de cardiomiócitos) (Tabela 1). Essa simples classificação ajuda a definir a patologia primária subjacente em várias condições clínicas. No entanto, a classe pode mudar ao longo do tempo e variar quanto aos locais atriais em alguns pacientes. Assim, essa classificação é meramente descritiva e, diferentemente de outras classificações tais como da New York Heart Association (NYHA), não há progressão na gravidade da classe I à classe IV. Essa classificação pode ser útil para descrever alterações patológicas em biópsias e para correlacionar achados de exames de imagens com doenças.⁷

Tabela 1 Classificação da cardiomiopatia atrial

Classe	Caracterização histológica
I	Principais alterações morfológicas ou moleculares que afetam os cardiomiócitos em termos de hipertrofia celular e miocitólise; sem fibrose patológica importante ou outras alterações intersticiais
II	Alterações predominantemente fibróticas; cardiomiócitos com aparência normal
III	Combinação de alterações do cardiomiócitos (p.ex. hipertrofia celular, miocitólise) e alterações fibróticas
IV	Alteração da matriz intersticial sem acúmulo de fibras colágenas
IVa	Acúmulo de amiloide
IVf	Infiltração gordurosa
IVi	Células inflamatórias
IVo	Outras alterações intersticiais

EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE Expert Consensus⁷

Fibrilação atrial

A FA é a arritmia mais comum em pacientes com doença cardíaca, afetando um número estimado de 33 milhões de pessoas no mundo.¹⁹ É importante enfatizar que a MCPa pode ser induzida ou exacerbada pela FA, que por sua vez apresenta características clínicas, fisiopatológicas, e epidemiológicas únicas. A CMPa mediada por FA ocorre quando a FA é a única causa de disfunção ventricular em pacientes com cardiomiopatia ou IC.²⁰ Similar a outras cardiomiopatias causadas por outras arritmias, a cardiomiopatia induzida por FA pode ser ao menos em parte revertida com restauração do ritmo sinusal, criando, assim, uma oportunidade crucial para intervenção clínica.¹⁹

Estudos clínicos e experimentais elucidaram os mecanismos fisiopatológicos da arritmia, principalmente a nível molecular. Remodelamento elétrico, contrátil e estrutural, anormalidades no manejo do cálcio, desequilíbrio autonômico, e fatores genéticos parecem exercer um papel crucial no início e na manutenção da FA. No entanto, os mecanismos fisiopatológicos exatos da FA não são completamente compreendidos, e não se sabe se a FA é uma cardiomiopatia não classificada ou uma doença distinta.²¹

Segundo triângulo da arritmogênese de Coumel, são necessários três pilares no início da FA clínica: (a) o fator desencadeante; (b) o substrato arritmogênico; e (c) os fatores de modulação. A interação entre esses três elementos determina o cenário clínico da FA²¹ (Figura 3).

Figura 3 Segundo triângulo da arritmogênese de Coumel, são necessários três pilares no início da arritmia clínica: (a) o fator desencadeante; (b) o substrato arritmogênico; e (c) os fatores de modulação.<xref ref-type="bibr" rid="B21">21</xref>

Vários fatores de modulação contribuem para o início e a manutenção da FA, sendo o envelhecimento um fator de risco significativo para o desenvolvimento de FA. Estudos fundamentais conduzidos por Spach e Dolber descreveram evidências microscópicas de fibrose em associação com um desajuste elétrico de conexões no átrio humano envelhecido. Essas alterações estruturais foram associadas com anisotropia de condução, fornecendo um substrato necessário para o fenômeno de reentrada.²²

O papel da inflamação no início da FA baseia-se no fato de que estados inflamatórios tais como miocardite, pericardite e cirurgia cardíaca são geralmente associados com arritmia. Achados histológicos de miocardite atrial foram identificados em pacientes com FA isolada.²³ Vários estudos epidemiológicos prospectivos confirmaram que a inflamação pode conferir um risco aumentado de FA. A relação epidemiológica entre a incidência de câncer e FA também corrobora a tese de que a inflamação seria o gatilho comum entre as duas condições clínicas.²⁴

A obesidade está associada com incidência aumentada de FA. Há um risco de 3% a 8% maior de nova FA a cada aumento na unidade do Índice de Massa Corporal (IMC),^25,26 independentemente de outros fatores de risco cardiovasculares tais como dislipidemia, hipertensão e diabetes. Os mecanismos pelos quais a obesidade pode levar à FA são desconhecidos. O aumento no tamanho do AE correlaciona-se com IMC e é possível explicação para o início da FA nesses pacientes. A disfunção diastólica pode ser resultante de espessamento do miocárdio, e aumento do volume plasmático ou da ativação neurohormonal.^27-30 Uma interpretação adicional aponta para a ação inflamatória de vesículas extracelulares de gordura epicárdica e sua influência na apoptose celular, fibrose, e efeito pró-arrítmico no desenvolvimento da CMPa.

A apneia obstrutiva do sono (AOS) é um forte preditor da incidência de FA. A AOS induz hipoxemia intermitente e hipercapnia, ativação simpática, e alterações na pressão arterial. Pressão intratorácica elevada causada por inspiração contra uma via aérea obstruída leva a um aumento no gradiente de pressão transmural, que por sua vez, leva à distensão atrial. Ainda, a AOS está associada com disfunção diastólica.³¹ Esses mecanismos fisiopatológicos podem levar à maior vulnerabilidade para FA. Foi mostrado que pacientes com AOS apresentam maior taxa de recorrência de FA após cardioversão bem-sucedida que pacientes sem AOS, e tratamento com pressão positiva contínua nas vias aéreas reduz a ocorrência de FA.³²

Cardiomiopatia atrial, FA e ICFEp

O miocárdio atrial é afetado por muitas condições cardíacas e não cardíacas e é, em alguns aspectos, mais sensível que o miocárdio ventricular.^33,34 Há três importantes mecanismos no desenvolvimento da CMPa: fibrose, disfunção elétrica, e disfunção mecânica. A inflamação atrial é um fator chave na formação da fibrose atrial e no risco aumentado de FA.³⁵ A fibrose progressiva pode levar a anomalias de condução bem como a alterações estruturais no átrio. A perda de miócitos viáveis e o aumento na espessura do tecido da parede causado por fibrose excessiva leva à diminuição da função atrial³⁶ (Figura 4).

Figura 4 A cardiomiopatia atrial é composta por fibrose atrial, disfunção mecânica e disfunção elétrica. A avaliação desses três componentes é realizada por métodos diferentes;<xref ref-type="bibr" rid="B35">35</xref> ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.

Os átrios são ativados, além dos três tratos internodais especializados, por meio de cardiomiócitos funcionais,³⁷ de modo que qualquer alteração no miocárdio atrial pode causar distúrbios eletrofisiológicos significativos. Além disso, células atriais, tanto cardiomiócitos como outras células tais como fibroblastos e células endoteliais, reagem rapidamente e extensivamente a estímulos patológicos e são influenciadas por muitos fatores genéticos predisponentes. As respostas incluem hipertrofia e disfunção contrátil dos cardiomiócitos atriais, alterações arritmogênicas no canal iônico do cardiomiócitos, proliferação dos fibroblastos atriais, aumento da inervação, e alterações trombogênicas.³⁸ Portanto, as doenças atriais têm um grande impacto no desempenho cardíaco, ocorrência de arritmia, principalmente FA, e risco aumentado de acidente vascular.^39,40

A IC é uma causa comum da FA³³ e o fenótipo atrial induzido pela doença é complexa. Um componente particularmente importante é a fibrose atrial, que em modelos experimentais ocorre mais precocemente no curso da IC, e em maior extensão que nos ventrículos, ao menos em parte devido a diferenças fenotípicas dos fibroblastos atrioventriculares.³⁴ Na IC, a fibrose ocorre lentamente e o substrato induzido pela FA acompanha predominantemente fibrose que outros componentes do remodelamento atrial, tais como alterações na corrente iônica ou das conexinas. Ainda na IC, um aumento na pressão ou no volume do ventrículo é um forte estímulo para o aumento e remodelamento atrial. Em condições crônicas, o volume e a tensão do AE correlacionam-se com a pressão diastólica final do VE independentemente da fração de ejeção. O estresse mecânico induz o estiramento e o espessamento dos átrios. A fibrose atrial é perpetuada pela distensão atrial e está relacionada à ativação de cascatas de sinalização pró-fibrótica e pela apoptose/necrose das células, bem como à ativação de um programa genético fetal.⁷

Diferentemente do remodelamento induzido pela FA, mudanças na corrente iônica na IC não reduzem a duração do potencial de ação ou a velocidade de condução e, portanto, não contribuem diretamente para a formação de arritmias.⁴¹

A ICFEp com FA predominante é um fenótipo clínico único, caracterizado pela disfunção mecânica do AE, sintomas congestivos, e prognóstico ruim. A CMPa é uma condição comum entre pacientes com ICFEp e FA e está associada com piores resistência vascular pulmonar e função ventricular direita, e consumo mais alto de oxigênio. Além disso, esses pacientes apresentam anormalidades na função atrial direita que levam à congestão venosa aumentada. Pacientes com ICFEp e FA predominante podem apresentar um claro remodelamento do AE sem necessariamente um pior desempenho do VE. Enquanto a perda da função contrátil do AE causada por FA contribui, sem dúvida, para manifestações clínicas da CMPa, uma menor complacência do AE causa comprometimento da função hemodinâmica.³⁸

Recentemente, um novo elemento foi identificado como um fator contribuinte para a fisiopatologia da ICFEP. A dilatação dos anéis das válvulas tricúspide e mitral contribui para a regurgitação da válvula ao piorar o remodelamento atrial, e pode levar a uma sobrecarga em um ventrículo rígido e reduzido, causando assim um aumento na pressão de enchimento.⁴² A dilatação do anel mitral também causa regurgitação mitral funcional, contribuindo ainda mais para a disfunção do AE. Esses dados sugerem que a CMPa pode ocorrer desproporcionalmente à disfunção do VE na ICFEP com predominância da FA.¹

A ICFEp e a FA possuem características fisiopatológicas e sintomas em comum incluindo deficiência relativa de óxido nítrico,³⁴ dispneia e intolerância ao exercício. Tais sintomas não específicos na FA isolada são comumente atribuídos à arritmia. No entanto, esses pacientes apresentam, provavelmente, CMPa, e a restauração do ritmo sinusal pode não aliviar os sintomas completamente. Deve-se considerar que esses pacientes apresentem ICFEp como FA predominante. De fato, em uma coorte de pacientes com FA e dispneia sem etiologia clara, a probabilidade de uma ICFEp não diagnosticada foi maior que 50%.⁴³ Recentemente, um escore de risco para ICFEp, o escore H2FpEF, identificou a FA como a variável clínica mais importantes na predição de ICFEp em pacientes com dispneia. Assim, a CMPa secundária à FA é um dos principais fatores contribuintes para a patogênese da ICFEp.⁴³

A distensão do AE na ICFEp devido à elevação crônica da pressão de enchimento do VE e da pressão no AE resulta em remodelamento do AE. Assim, o tamanho do átrio está geralmente aumentado na ICFEp, o que não só se tornou um critério diagnóstico, como também é um fator prognóstico útil.⁴⁴ Embora a disfunção diastólica do VE seja uma alteração fisiopatológica fundamental na ICFEp, é difícil determinar essa condição exclusivamente pela ocorrência de disfunção diastólica. De fato, recomendou-se incluir a dilatação do AE (volume do AE > 32mL/m²) como uma anormalidade estrutural adicional no diagnóstico de ICFEp nas diretrizes da European Society of Cardiology⁴⁵ e na Atualização de Tópicos Emergentes da Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca.⁴⁶ Estudos prévios mostraram que pacientes com ICFEp apresentaram um AE de maior tamanho que pacientes hipertensos com hipertrofia do VE. De fato, a hipertrofia do VE é um precursor comum da ICFEp e um indicador de pressão aumentada do AE, levando ao remodelamento atrial.^47,48

Um estudo populacional do tipo coorte³ mostrou que dois terços dos pacientes com ICFEp apresentaram FA antes (fator de risco), concomitantemente ou após o diagnóstico de ICFEp (comorbidade), destacando a interação entre essas duas condições. No diagnóstico da ICFEp, pacientes com FA (prévia ou concomitante) eram mais velhos, e apresentavam átrio com maiores dimensões, pior disfunção diastólica, e níveis mais elevados de BNP em comparação a pacientes em ritmo sinusal, consistente com IC mais avançada. O desenvolvimento de FA incidente foi associado com idade avançada, hipertensão arterial sistêmica, disfunção renal, dilatação do AE e disfunção diastólica no diagnóstico de IC. Importante mencionar que tanto FA prevalente como FA incidente foram associadas com pior sobrevida na ICFEp, mesmo após ajuste quanto a potenciais fatores de confusão. Esses dados sugerem qe a FA pode ser um fator de risco e, potencialmente, uma comorbidade de mortalidade aumentada na ICFEp, independentemente de outros fatores de risco conhecidos.³

A ICFEp aumenta o risco de CMPa e FA

O mecanismo mais comumente reconhecido pelo qual a ICFEp conduz à FA é o remodelamento funcional e estrutural do AE, substrato para a CMPa. Em pacientes com ICEFp, volumes do AE são 68% maiores em comparação a controles pareados por idade, e 40% maiores que em pacientes com doença cardíaca hipertensiva sem IC.⁴⁹ Um AE aumentado é um substrato pró-arrítmico associado com fibrose atrial,⁴⁹ e a distribuição anormal de gap junctions e perda do acoplamento das células em áreas de fibrose contribuem para o remodelamento elétrico, aumento da refratariedade atrial e desenvolvimento de FA.^50,51

Na CMPa, também observa-se o importante papel das gap junctions no remodelamento atrial, envolvendo proteínas conexinas⁵² e a consequente heterogeneidade da propagação de impulso, estabelecendo circuitos de reentrada que predispõem à FA.⁵² Nesse caso, estudos não conseguiram ainda definir a doença de base, se ICFEp ou CMPa. Portanto, há ainda um dilema diagnóstico em se discriminar ICFEp de CMPa/FA devido a sintomas em comum como falta de ar e intolerância ao exercício. No entanto, é importante distinguir uma condição de outra de maneira precisa, devido, em parte, da fisiopatologia potencialmente diferente.⁴² Assim, a sobreposição de FA e ICFEp dificulta a interpretação de um mecanismo causal definitivo com base nas características clínicas.⁵²

Mecanismos pelos quais a CMPa e a FA conduzem à ICFEp

A CMPa leva à dilatação do AE, altera a função atrial e causa fibrose atrial e, por isso, pode ser causa direta de ICFEp. De fato, uma cardioversão bem-sucedida da FA está associada com restauração da função de bomba propulsora do átrio e melhora do enchimento ventricular, com um aumento na contribuição atrial para o enchimento ventricular de 30% para 47% um mês após o retorno do ritmo sinusal.⁵³ A FA também está associada com fibrose do miocárdio do VE, que, por sua vez, contribui para a disfunção diastólica e ICFEp. Ainda, o remodelamento do anel atrioventricular com regurgitação mitral e tricúspide progressiva pode ser outro mecanismo pelo qual a CMPa causa ICFEp. A depleção de ANP, observada na FA permanente, pode levar a mais vasoconstrição e congestão, dando condições para o desenvolvimento de ICFEp incidente.⁵⁴

A ICFEp e a CMPa apresentam mecanismos fisiopatológicos em comum, uma vez que muitos pacientes com ICFEp apresentam FA. Além disso, ambas provavelmente compartilham mecanismos fisiopatológicos comuns, tais como inflamação sistêmica, ativação neuro-humoral, atividade aumentada do sistema renina-angiotensina-aldosterona, função endotelial, liberação reduzida de ANP, remodelamento do anel mitral e tricúspide, incompetência cronotrópica, e taquicardiomiopatia.⁵²

Na CMPa, o desenvolvimento da IC é geralmente atribuído à taquicardia ou à cardiomiopatia induzida por alterações hemodinâmicas, efeitos celulares, e ativação neuro-hormonal. As alterações hemodinâmicas que levam à CMPa são: diástase mais curta, redução do débito cardíaco, efeitos estruturais como remodelamento excêntrico do VE, fibrose subendocárdica e perfusão miocárdica deficiente. As principais alterações celulares relacionadas à CMPa incluem mudanças no citoesqueleto, ruptura da matriz mitocondrial e manipulação anormal do cálcio. Finalmente, a ativação neuro-hormonal, como o aumento na atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona e de peptídeos natriuréticos, também estaria envolvida no desenvolvimento da CMPa.^55,56

Diagnóstico da CMPa

O diagnóstico correto da CMPa é importante e inclui exames de eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma, ressonância magnética cardíaca e biomarcadores, que identificam e quantificam disfunção elétrica, mecânica e estrutural nos átrios (Figura 5).

Figura 5 Principais critérios laboratoriais, de eletrocardiograma e ecocardiograma para o diagnóstico de cardiomiopatia atrial.57 ECG: eletrocardiografia; PTFV1: força terminal da onda na derivação 1; AE: átrio esquerdo.

Um ECG anormal pode dar informações sobre distúrbios de condução e remodelamento elétrico. Estudos que analisaram parâmetros eletrocardiográficos apresentaram definições muito heterogêneas da CMPa⁵⁷ (Figura 6).

Figura 6 Exemplos de alterações eletrocardiográficas que podem indicar cardiomiopatia atrial;<xref ref-type="bibr" rid="B57">57</xref> PTFV-1: força terminal da onda na derivação.

A análise de ondas f pode ser adequada para detectar tanto alterações fisiológicas como estruturais nos átrios. FA de ondas grossa (“coarse-wave”) definida como amplitude da onda f na derivação V1≥1mm, está associada à redução da fração de ejeção do AE e da velocidade máxima de esvaziamento atrial.⁵⁷ A amplitude de onda f está fortemente correlacionada com volume do AE medido por ecocardiografia.⁵⁸

A onda P representam a despolarização atrial e está associada a remodelamento elétrico do AE. Os parâmetros de onda P incluem sua duração, dispersão, eixo, voltagem, bloqueio atrial e força terminal da onda na derivação V1 (PTFV1).⁵⁹ Os parâmetros de onda P são preditivos de acidente vascular cerebral isquêmico, independentemente de FA, sugerindo que eles podem refletir o remodelamento independente de arritmogênese.⁵⁹

A PTFV1 é um marcador eletrocardiográfico do remodelamento atrial. A onda P na derivação V1 é normalmente bifásica, em que a segunda porção negativa da onda P representa a propagação da excitação no AE. A PTFV1 é determinada multiplicando-se a amplitude da segundo porção da onda P por sua largura. Uma PTFV1 ≥ −4,000µV × ms é considerada patológica.⁵⁷

Uma análise de ECG utilizando inteligência artificial foi realizada para detectar CMPa em 613 pacientes com ICFEp.⁶⁰ O método baseia-se em um algoritmo assistido por computador que analisa dados de ECG de 12 derivações de repouso e inclui critérios sobre a probabilidade de FA. A doença cardíaca estrutural foi mais grave nos pacientes com maior probabilidade de FA avaliada por inteligência artificial, com hipertrofia do VE, maiores volumes do AE, e diminuição no reservatório do AE no ecocardiograma. Cada aumento em 10% na probabilidade de FA por inteligência artificial resultou em um risco 31% maior de se desenvolver FA incidente em pacientes com ritmo sinusal e sem FA prévia. Na população total, cada aumento de 10% na probabilidade de FA por inteligência artificial levou a um aumento de 12% no risco de morte.

A ecocardiografia é o método de imagem de escolha para rastrear e monitorar pacientes com morfologia e função anormais do AE, devido ao seu uso amplo, não invasivo, e de baixo custo. Assim, o ecocardiograma pode ser útil na detecção da CMPa. Em estudos que investigaram a utilidade do ecocardiograma, a CMPa foi identificada ao se demonstrar uma associação entre tamanho anormal do AE e desfechos clínicos primários tais como FA e recorrência da FA após acidente vascular cerebral isquêmico.⁵⁷

O Índice de Volume do AE (IVAE) é mais preciso para estimar o tamanho atrial que o diâmetro do AE.⁵⁷ Um IVAE aumentado foi descrito como um marcador precoce da CMPa e está geralmente presente em pacientes com FA.⁶¹

Além das anormalidades no volume atrial esquerdo que indicam um remodelamento estrutural, a avaliação da função atrial pode fornecer outros indicadores importantes da presença de CMPa. Tanto um AE aumentado como uma fração de vazio diminuída no AE são fenômenos comuns em pacientes com FA, com uma correlação negativa entre tamanho do AE e fração de vazio.⁶¹

A avaliação da função do AE também é possível por medidas de ecocardiograma com Doppler, e função alterada do AE pode ser indicativo de CMPa. Enquanto a função de condução do AE, representada pela velocidade da onda E transmitral, aumenta com a maior incidência da FA, ocorre um efeito oposto sobre a função contrátil, representada pela velocidade da onda A transmitral cardíaco, e a velocidade Doppler do tecido anular mitral.⁶¹

Outro importante marcador de CMPa é a deformação (strain) do AE, um processo cíclico analisado em três fases: fase de reservatório, fase de condução e fase de contração. Traços do strain do AE obtidos por ecocardiografia com speckle tracking são em grande parte, reflexos do strain no VE, uma vez que o AE e o VE compartilham o anel mitral.⁶² A superioridade do strain atrial sobre o IVAE, uma variável bem estabelecida para a avaliação dos pacientes com ICFEp, foi discutida.⁶³

O exame de CMR é considerado o padrão ouro para avaliar alterações funcionais e estruturais no coração. A RMC com gadolínio apresenta bom desempenho na avaliação de fibrose atrial. A fibrose atrial identificada por esse método pode ajudar a selecionar pacientes elegíveis para ablação da FA e predizer o curso da disfunção do nó sinoatrial, progressão da FA, e risco de acidente vascular cerebral em pacientes com FA.⁷

Vários biomarcadores circulantes, incluindo marcadores inflamatórios e de fibroses, e peptídeos atriais, foram propostos para estimar o remodelamento atrial e CMPa. No entanto, os resultados são conflitantes, uma vez que os biomarcadores relacionados à inflamação e à fibrose não são específicos para essas condições. Assim, o valor clínico dos biomarcadores na avaliação de CMPa não está claro, bem como seu uso rotineiro no rastreamento é questionável.

Tratamento da CMPa

O tratamento da CMPa deve incluir o controle dos fatores de risco subjacentes, anticoagulação e o uso de terapia medicamentosa definida nas diretrizes.¹⁹ O controle da frequência cardíaca é o primeiro passo para o controle de sintomas clínicos e restauração da função cardíaca. O controle da frequência cardíaca com cardioversão em curto prazo também pode ser uma tentativa na fase inicial. Para o tratamento em longo prazo, evidências corroboram o uso de ablação da FA como estratégia preferencial para pacientes que são bons candidatos ao método. O controle da frequência cardíaca em longo prazo pode ser usado como alternativa para pacientes que não são bons candidatos para ablação da FA ou que preferem uma estratégia conservadora, mesmo sabendo que essa pode ser inferior à ablação em desfechos clínicos de longo prazo. Se monitorados de perto, as drogas antiarrítmicas podem ser usadas em um grupo de pacientes, de modo independente ou como adjuvante à ablação para auxiliar no controle do ritmo cardíaco. Quando esse controle não é possível, ou quando o controle da taxa farmacológica é inadequado, a ablação do nó atrioventricular com estimulação fisiológica pode ser considerada.

Muitos ensaios controlados randomizados e registros observacionais multicêntricos demonstraram a superioridade da ablação da FA sobre a terapia medicamentosa para manutenção do ritmo sinusal. No entanto, recorrências tardias são comuns e estão associadas com substrato atrial mais avançado e doença cardíaca estrutural.¹⁹

Conclusão

A CMPa foi associada com ICFEp e tem um impacto significativo sobre a função atrial e desenvolvimento de arritmias, principalmente FA. A FA ocorre em mais da metade dos indivíduos com ICFEp, e a ICFEp ocorre em mais de um terço dos indivíduos com FA. Embora a ICFEp e a CMPa frequentemente coexistam, há muitas questões não respondidas sobre a fisiopatologia, sintomatologia, diagnóstico e prognóstico de ambas as condições. Quando combinadas, a CMPa e a ICFEp oferecem um prognóstico ruim aos pacientes.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.