ABC HF ABC: Heart Failure & Cardiomyopathy ABC Heart Fail Cardiomyop 2764-3107 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC abchf.20220038 10.36660/abchf.20220038 Research Letter The Impact of Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential on Advanced Heart Failure 0000-0002-4163-7783 Leitão Santiago Alonso Tobar 1 * 0000-0003-2150-6337 Scolari Fernando Luis 2 * 0000-0001-5982-8847 Vieira Jefferson Luís 3 0000-0002-1502-502X Libby Peter 1 Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Center for Excellence in Vascular Biology Boston MA EUA Center for Excellence in Vascular Biology. Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School, Boston, MA – EUA University Health Network Peter Munk Cardiac Center Toronto Ontario Canada Peter Munk Cardiac Center, University Health Network, Toronto, Ontario – Canada Hospital de Messejana Programa de Insuficiência Cardíaca e Transplante Fortaleza CE Brazil Programa de Insuficiência Cardíaca e Transplante, Hospital de Messejana – Dr. Carlos Alberto Studart, Fortaleza, CE – Brazil Mailing Address: Jefferson Luís Vieira • Hospital de Messejana – Dr. Carlos Alberto Studart – Avenida Frei Cirilo, 3480. Postal Code 60846-285, Messejana, Fortaleza, CE – Brazil, E-mail: jefvieira@yahoo.com.br

*These authors contributed equally

Author Contributions

Conception and design of the research; Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Leitão SAT, Scolari FL, Vieira JL, Libby P.

Potential Conflict of Interest

Dr. Vieira reports fees for serving on an adjudication committee from the Academic Research Organization of Hospital Israelita Albert Einstein and speaker’s fees from Boehringer Ingelheim-Lilly and Novartis.

Dr. Libby is an unpaid consultant to, or involved in clinical trials for Amgen, AstraZeneca, the Baim Institute, Beren Therapeutics, Esperion Therapeutics, Genentech, Kancera, Kowa Pharmaceuticals, Medimmune, Merck, Norvo Nordisk, Novartis, Pfizer, and Sanofi-Regeneron.

He is a member of the scientific advisory board for Amgen, Caristo Diagnostics, Cartesian Therapeutics, CSL Behring, DalCor Pharmaceuticals, Dewpoint Therapeutics, Kancera, Kowa Pharmaceuticals, Olatec Therapeutics, Medimmune, Novartis, PlaqueTec, TenSixteen Bio, and XBiotech, Inc. Dr. Libby is on the Board of Directors of XBiotech, Inc. and has a financial interest in Xbiotech, a company developing therapeutic human antibodies.

His interests were reviewed and are managed by Brigham and Women’s Hospital and Partners HealthCare in accordance with their conflict-of-interest policies.

Dr. Libby’s laboratory has received research funding in the last 2 years from Novartis and receives funding support from the National Heart, Lung, and Blood Institute (1R01HL134892), the American Heart Association (18CSA34080399), the RRM Charitable Fund, and the Simard Fund.

 29 06 2022 Apr-Jun 2022 2 2 218 221 22 03 2022 14 04 2022 05 05 2022 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Keywords Cardiovascular Risk Heart Failure Clonal Hematopoiesis CHIP Inflammation Mutations Introduction

The many processes that contribute to age-related diseases include Harman’s free-radical1 telomere shortening, inflammaging,2 and Medewar’s mutation accumulation theory,3 especially in hematological malignancies.4,5 As we age, hematopoietic stem cells may acquire mutations that modulate their function, proliferation, or survival, thus expanding the pool of mutated cells in blood, a process termed clonal hematopoiesis (CH).6 With the addition of cooperating mutations, CH cells may progress to myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia at rates ranging from 0.5 to 1% per year.7 There are dozens of known CH-driver genes, a subset of the known leukemia driver genes, the most frequent of which are DMNT3A, TET2, ASXL1, and JAK2, which account for approximately 80% of all CH mutations.8 CH increases with age: more than 2% of cells (Variant Allele Fraction [VAF]) will have these mutations in approximately 10% of individuals aged 70 years.9 Indeed, new and highly sensitive targeted sequencing techniques have shown nearly ubiquitous CH mutations in adults over 30 years of age.10

Although the risk of developing a hematologic malignancy is more than 10-fold in individuals with CH, most will have no overt manifestation, hence the term: Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential (CHIP).7 Surprisingly, people with CHIP who carry leukocyte clones with mutated leukemia driver genes have a higher risk of developing and/or progressing to non-hematologic conditions of other age-related diseases, such as dementia,11 osteoporosis,12 stroke,13 and cardiovascular diseases.14 Various mechanisms linked with these diseases are associated with CHIP, including an excessive inflammatory response due to inflammasome activation and enhanced expression of inflammatory cytokines such as IL-1β and IL-6, increased thrombotic potential, and impaired DNA repair.15–18

Considering the increased risk of cardiovascular manifestation in carriers of CHIP mutations, independent of traditional risk factor (eg, high cholesterol), we discuss the implications of CHIP for heart diseases and progression to heart failure (HF). Assessment of such somatic mutations may provide a novel tool for personalized/precise cardiovascular medicine.

Cardiovascular impact of CHIP

Identifying cardiovascular risk factors, such as hypertension and diabetes, has enabled targeted treatments that have helped reduce cardiovascular mortality. In 2014, a landmark paper including more than 17,000 patients was the first to suggest an association between CHIP and increased adverse cardiovascular events.14 To further investigate the risk of CHIP, this team performed a case-control study of coronary artery disease (CAD) patients.15 They found that CHIP was associated with a 1.9-fold increase in CAD, a 4.0-fold increase in early-onset myocardial infarction (MI), and 3-fold increase in coronary artery calcification. CHIP was also associated with a 14% increase in ischemic stroke, as well as a 24% increase in hemorrhagic stroke in another study with more than 70,000 patients.13

Since age is a strong risk factor for CHIP and cardiovascular disease, CHIP could merely be indicative of older age rather than contribute causally to cardiovascular disease.14 Some data have also suggested “reverse causation”, ie, that atherosclerosis can increase CHIP. However, Mouse experiments have shown that loss of TET2 function in myeloid cells, the second most mutated gene in CHIP, accelerates atherosclerosis.15 These studies not only found larger atherosclerotic lesions in mice carrying CHIP mutations, but also the expression of several inflammatory cytokines and chemokines. On the clinical side, a small study including patients with severe degenerative aortic stenosis or chronic post-ischemic HF found higher expression of several inflammatory genes, such as IL-1β and IL-6, in individuals with CHIP mutations.19 TET2 mutation carriers with ischemic heart disease have shown higher levels of circulating IL-8.15 These markers of increased inflammation reveal a pathway by which CHIP can affect cardiovascular risk.16,19,20 A dose-response effect, crucial for determining causality, has also been reported as a greater risk in those with larger clone size.15,21 In mice, mutations in TET2 and DNMT3A can promote cardiac function remodeling, including lower ejection fraction, increased left ventricular diameter, and myocardial fibrosis.16,20

In sum, abundant evidence supports CHIP as a newly recognized contributor to atherosclerosis and impaired ventricular function. Indeed, CHIP mutations are associated with a higher risk than hypertension, smoking status, and hypercholesterolemia, lower only than age and type 2 diabetes.22

 Heart Failure and CHIP

Although CHIP was initially associated with increased risk of atherosclerotic diseases, including CAD and MI, recent sequencing studies have also revealed a connection between CHIP and HF.15,21,23,24 Dorsheimer et al. studied the incidence and prognostic significance of CHIP in a cohort of 200 patients with chronic HF who underwent autologous bone marrow treatment for acute MI.21 DNA from bone marrow–derived mononuclear cells was isolated and analyzed for the presence of CHIP, and 18.5% of participants were carriers of CHIP with VAF ≥ 2%. Over a median follow-up of 4.4 years, the survival analyses showed that CHIP carriers, particularly those with DNMT3A and TET2 mutations, had worse clinical outcomes for death and death-plus-HF hospitalization than non-carriers. Remarkably, most deaths arose from worsening HF and emergent arrhythmia, with only one death due to subsequent MI. These results support the association of CHIP not only with the pathogenesis of atherosclerotic cardiovascular diseases but also with HF. There was also a significant dose-response association between %VAF and clinical outcomes, with VAF > 2% leading to worse outcomes.21 Notably, the authors also found that halving the threshold to 1% VAF was still associated with poor outcomes, albeit to a lesser extent, further implying that CHIP has a “dose effect”.25 Moreover, CHIP mutation was associated with higher %VAF independently of other risk factors in a larger cohort of patients with previous MI and stable chronic HF.26 Pascual-Figal et al. corroborated these findings, showing that clonal hematopoiesis due to TET2 or DNMT3A mutations predicted worse outcomes in patients with HF, regardless of etiology.23

Subsequently, Yu et al. performed a meta-analysis of archived sequencing data to identify CHIP mutations among 56,597 individuals from 5 population-based cohorts in up to 20 years of follow-up to investigate the association between CHIP and incident HF.24 CHIP was prospectively associated with a 25% increased risk of HF, which was comparable in individuals with and without CAD, regardless of traditional cardiovascular risk factors. These findings suggest a direct link between CHIP and HF, arguing against the possibility that this association only reflects a connection between CHIP and atherosclerosis. Interestingly, in single gene-specific analysis, ASXL1, TET2, and JAK2 sequence variations were each associated with an increased risk of HF, whereas DNMT3A sequence variations were not associated with HF. This result may have biological significance since ASXL1 and JAK2 may provoke cardiovascular events through mechanisms that are distinct from DNMT3A or from TET2.25

CHIP may also contribute to the development and progression of HF with preserved ejection fraction; however, this hypothesis remains untested. Identifying CHIP in individuals with HF could provide diagnostic information and guide the development of therapeutic strategies that target the downstream consequences of specific mutations.

 Future perspectives

CHIP is a newly recognized risk factor for cardiovascular disease that can help clarify the relationship between aging and CAD, MI, stroke, and HF.15,21,23 According to clinical and experimental data, some CHIP mutations are associated with dysregulation of several inflammatory cytokines, indicating a new potential targeting strategy for cardiovascular disease treatments.15,16,20 For example, in the Canakinumab Anti-Thrombotic Outcomes Study, individuals with TET2 mutations benefited more from administration of an anti-interleukin-I beta antibody. Moreover, probing the mechanistic links between specific CHIP mutations and cardiovascular diseases may help elucidate the pathophysiology of HF. Finally, such explorations may lead to new targeted treatments for HF orthogonal to current approaches focused on neurohormonal blockade or SGLT2 inhibition.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School, Boston, MA – EUA Toronto Ontario Canadá Peter Munk Cardiac Center, University Health Network, Toronto, Ontario – Canadá Fortaleza CE Brasil Programa de Insuficiência Cardíaca e Transplante, Hospital de Messejana – dr. Carlos Alberto Studart Gomes, Fortaleza, CE – Brasil Correspondência: Jefferson Luís Vieira • Hospital de Messejana – Dr. Carlos Alberto Studart – Avenida Frei Cirilo, 3480. CEP 60846-285, Messejana, Fortaleza, CE – Brasil, E-mail: jefvieira@yahoo.com.br

*Esses autores contribuíram igualmente

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa; Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Leitão SAT, Scolari FL, Vieira JL, Libby P.

Potencial conflito de interesse

O Dr. Vieira recebeu honorários por atuar em um comitê de adjudicação da Academic Research Organization do Hospital Israelita Albert Einstein e honorários de palestrante da Boehringer Ingelheim-Lilly e Novartis.

O Dr. Libby é consultor não remunerado ou está envolvido em ensaios clínicos para Amgen, AstraZeneca, Baim Institute, Beren Therapeutics, Esperion Therapeutics, Genentech, Kancera, Kowa Pharmaceuticals, Medimmune, Merck, Norvo Nordisk, Novartis, Pfizer e Sanofi- Regeneron.

Ele é membro do conselho científico da Amgen, Caristo Diagnostics, Cartesian Therapeutics, CSL Behring, DalCor Pharmaceuticals, Dewpoint Therapeutics, Kancera, Kowa Pharmaceuticals, Olatec Therapeutics, Medimmune, Novartis, PlaqueTec, TenSixteen Bio e XBiotech, Inc. O Dr. Libby faz parte do Conselho de Administração da XBiotech, Inc. e tem participação financeira na XBiotech, empresa que desenvolve anticorpos humanos para fins terapêuticos.

Seus interesses foram revisados e tratados pelo Brigham and Women’s Hospital e Partners HealthCare de acordo com suas políticas de conflito de interesses.

O laboratório do Dr. Libby recebeu financiamento para pesquisa da Novartis nos últimos 2 anos e recebe apoio financeiro do National Heart, Lung, and Blood Institute (1R01HL134892), da American Heart Association (18CSA34080399), do RRM Charitable Fund e do Simard Fund.

 Palavras-chave Risco Cardiovascular Insuficiência Cardíaca Hematopoiese Clonal CHIP Inflamação Mutações Introdução

Os numerosos processos que contribuem para doenças relacionadas à idade incluem a teoria dos radicais livres, proposta por Harman,1 encurtamento dos telômeros, inflammaging2 e a teoria do acúmulo de mutações de Medewar,3 especialmente em neoplasias hematológicas.4,5 Conforme envelhecemos, as células-tronco hematopoéticas (CTH) podem adquirir mutações, algumas das quais podem modular sua função, proliferação ou sobrevida a fim de ampliar o número de células mutantes no sangue, um processo denominado hematopoiese clonal (clonal hematopoiesis, CH).6 Se a esse processa a contribuição de outras mutações, as células com CH podem evoluir para síndrome mielodisplásica (MDS) e leucemia mieloide aguda (LMA) em índices que variam de 0,5 a 1% por ano.7 Conhecem-se dezenas de genes causadores de CH, um subgrupo dos genes causadores de leucemia conhecidos, sendo os mais frequentes DMNT3A, TET2, ASXL1 e JAK2, que correspondem a aproximadamente 80% das mutações causadoras de CH.8 A ocorrência de CH aumenta com a idade, de forma que 10% dos indivíduos de 70 anos de idade terão mais de 2% das células (frequência alélica da variante, Variant Allele Fraction, VAF) com tais mutações.9 De fato, novas técnicas de sequenciamento dirigido altamente sensíveis demonstraram a quase ubiquidade das mutações CH na população adulta acima de 30 anos.10

Embora os indivíduos com CH apresentem um risco 10 vezes maior de desenvolver neoplasias hematológicas, a maioria das pessoas com CHIP não apresentará manifestações evidentes, daí o surgimento do termo: Hematopoiese Clonal de Potencial Indeterminado (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, CHIP).7 Surpreedentemente, pessoas com CHIP que apresentam esses clones de leucócitos que carregam mutações nos genes causadores de leucemia apresentam risco acentuado de desenvolvimento e/ou progressão de condições não hematológicas de várias outras doenças relacionadas à idade, tais como demência,11 osteoporose,12 acidente vascular cerebral (AVC)13 e doenças cardiovasculares.14 Vários mecanismos se relacionam a essas doenças associadas a CHIP, incluindo resposta inflamatória excessiva devido à ativação do inflamassoma com aumento da expressão de citocinas inflamatórias como IL-1β e IL-6, aumento do potencial trombótico e comprometimento da reparação do DNA.15–18

Considerando o risco aumentado de manifestações cardiovasculares em portadores de mutações CHIP, independente dos fatores de risco tradicionais (por exemplo, colesterol elevado), discutimos as implicações da CHIP para cardiopatias e sua progressão para insuficiência cardíaca (IC). A avaliação dessas mutações somáticas promete proporcionar uma nova ferramente para uma medicina cardiovascular personalizada/precisa.

Impacto cardiovascular impact da CHIP

A identificação de fatores de risco cardiovascular, tais como hipertensão e diabetes, possibilita tratamentos direcionados que representaram um avanço na redução da mortalidade cardiovascular. Em 2014, um estudo histório que incluiu mais de 17.000 pacientes foi o primeiro a sugerir uma associação entre CHIP e aumento do número de eventos adversos cardiovasculares.14 Para investigar mais detalhadamente o risco associado à CHIP, essa equipe realizou um estudo caso-controle de pacientes com doença arterial coronariana (DAC),15 o qual revelou que a CHIP aumentou em 1,9 vezes os casos de CAD, em 4,0 vezes os de infarto do miocárdio (IM) precoce, e em 3 vezes os de calcificação da artéria coronária. A CHIP também esteve associada a um aumento de 14% nos índices de AVC isquêmico e de 24% nos de AVC hemorrágico em outro estudo que incluiu mais de 70.000 indivíduos.13

Visto que a idade é um grande fator de risco para CHI e para doença cardiovascular, a CHIP pode ser meramente um marcador de idade avançada em vez de contribuir de forma causal para a doença cardiovascular.14 Além disso, alguns dados sugerem uma “causalidade reversa”, isto é, que a aterosclerose pode potencializar a CHIP. Entretanto, experimentos com camundongos demonstraram que a perda de função do TET2 em células mieloides, o segundo gene com mais casos de mutação associada a CHIP, acelera a aterosclerose.15 Os resultados não somente destacaram a ocorrência de lesões ateroscleróticas maiores em camundongos portadores das mutações associadas a CHIP, mas também uma maior expressão de várias citocinas e quimiocinas inflamatórias. Com relação ao aspecto clínico, um pequeno estudo que incluiu pacientes com estenose aórtica degenerativa grave ou IC pós-isquêmica crônica demonstrou que genes inflamatórios, tais como IL-1β e IL-6, apresentavam maior expressão nos pacientes portadores de mutações associadas a CHIP.19 Os portadores de mutações no TET2 com cardiopatia isquêmica apresentaram maiores níveis de IL-8 circulante.15 Esse marcadores de inflamação aumentada revelaram um caminho pelo qual a CHIP pode afetar o risco cardiovascular.16,19,20 Um efeito dose-resposta, crucial para a determinação da causalidade, também apontou para um maior risco naqueles com maior tamanho clonal.15,21 Em camundongos, mutações nos genes TET2 e DNMT3A podem ocasionar o remodelamento da função cardíaca, manifestado por diminuição da fração de ejeção, aumento do diâmetro do ventrículo esquerdo e fibrose miocárdica.16,20

No seu conjunto, as inúmeras evidências corroboram que a recente descoberta de que a CHIP contibui para a aterosclerose e o comprometimento da função ventricular. De fato, as mutações CHIP estão associadas a um risco mais elevado do que hipertensão, tabagismo e hipercolesterolemia e menor apenas que idade e diabetes tipo 2.22

 Insuficiência Cardíaca e CHIP

Embora a CHIP tenha sido inicialmente associada a um aumento do risco de doenças ateroscleróticas, inclusive DAC e IM, estudos recentes de sequenciamento também revelaram uma relação entre CHIP e IC.15,21,23,24 Dorsheimer et al. estudaram a incidência e a significância prognóstica da CHIP em uma coorte de 200 pacientes com IC crônica que foram submetidos a tratamento com transplante de medula óssea para infarto agudo do miocárdio.21 O DNA das células mononucleares derivadas da medula óssea foi isolado e analisado em busca da presença de CHIP, e 18,5% dos participantes eram portaadores de CHIP com VAF ≥ 2%. Ao longo de um seguimento com mediana de 4,4 anos, as análises de sobrevida demonstraram que os portadores de CHIP, especialmente aqueles com mutações nos genes DNMT3A e TET2, apresentaram piores desfechos clínicos com relação a óbito e óbito mais hospitalização por IC se comparados aos não portadores. Deve-se destacar que maioria dos óbitos resultou da piora da IC e evidência de arritmia, com apenas um óbito decorrente de posterior IM. Esses resultados corroboram a associação da CHIP não apenas na patogênese de doenças cardiovasculares ateroscleróticas mas também na IC. Além disso, houve uma associação dose-resposta estatisticamente significativa entre %VAF e desfechos clínicos, sendo que os indivíduos com uma VAF maior que 2% apresentaram os piores desfechos.21 Vale destacar que os autores também observaram que reduzir o limite à metade, para um VAF de 1%, ainda está associado a piores desfechos, embora em menor medida do que o observado naqueles com VAF mais elevada, implicando-se assim um “efeito dose dependente” da CHIP.25 Essa associação foi confirmada em uma coorte maior de pacientes com IM prévio e IC crônica estável, em que a mutação causadora da CHIP esteve associada a %VAF mais elevadas, independente de outros fatores de risco.26 Um estudo de Pascual-Figal et al. corroborou esses achados ao demontrar que CHs decorrente de mutações dos genes TET2 ou DNMT3A previu piores desfechos em pacientes com IC, não importando a etiologia.23

Posteriormente, Yu et al. realizaram uma metanálise de dados de sequenciamento arquivados para identiicar mutações causadoras de CHIP em 56.597 indivíduos de 5 coortes populacionais ao longo de até 20 anos de seguimento para investigar a associação entre CHIP e incidência de IC.24 A CHIP esteve prospectivamente associada a um aumento de 25% no risco de IC, o que é comparável em indivíduos com e sem DAC, independe dos fatores de risco cardiovascular tradicionais. Esses achados sugerem uma relação direta entre CHIP e IC, argumentando contra a possibilidade de que essa associação reflita apenas uma relação entre CHIP e aterosclerose. Curiosamente, em análises de genes específicos, variações no sequenciamento dos genes ASXL1, TET2 e JAK2 estiveram associadas a um aumento do risco de IC, enquanto variações no sequenciamento do gene DNMT3A não estiveram associada a IC. Esse resultado pode ter significância biológica, pois ASXL1 e JAK2 podem provocar eventos cardiovasculares através de mecanismos distintos daqueles observados nos genes DNMT3A ou TET2.25

A CHIP também pode contribuir para o desenvolvimento e progressão da IC com fração de ejeção preservada; entretanto, essa hipótese ainda não foi testada. A identificação da CHIP em indivíduos com IC pode fornecer informações diagnósticas, além de orientar o desenvolvimento de estratégias terapêuticas voltadas para as consequências resultantes das mutações específicas para o tratamento dessa condição.

 Perspectivas futuras

A CHIP é um fator de risco para doença cardiovascular descoberto recentemente que pode auxiliar na compreensão da relação do envelhecimento com DAC, IM, AVC e IC.15,21,23 Dados clínicos e experimentais associam o risco derivado de algumas mutações causadoras de CHIP à desregulação em várias citocinas inflamatórias, introduzindo uma potencial nova estratégia direcionada para o tratamento de doenças cardiovasculares.15,16,20 Por exemplo, no estudo Canakinumab Anti-Thrombotic Outcomes Study (CANTOS), indivíduos com mutações no gene TET2 tiveram maior benefício com a administração de anticorpos anti-interleucina-I beta. Além disso, investigar as relações mecanicistas entre mutações específicas associadas àc CHIP e doenças cardiovasculares pode ajudar na compreensão da fisiopatologia da IC. Por fim, tais investigações podem levar ao surgimento de novos tratamentos direcionados para a HF ortogonais às abordagens atuais focadas no bloqueio neuro-hormonal ou inibição do SGLT2.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.