abchf abchf ABC Heart Fail Cardiomyop ABC Heart Fail Cardiomyop 2764-3107 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC abchf.20220014 10.36660/abchf.20220014 Viewpoint Clinical Profile-Based Pharmacological Sequencing for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction 0000-0002-7452-3870 Mesquita Evandro Tinoco 1 2 3 4 Correia Eduardo Thadeu de Oliveira 1 Barbetta Letícia Mara dos Santos 1 Universidade Federal Fluminense Niterói RJ Brazil Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ – Brazil Instituto Cardiovascular Complexo Hospitalar de Niterói Niterói RJ Brazil Instituto Cardiovascular do Complexo Hospitalar de Niterói, Niterói, RJ – Brazil Centro de Educação e Treinamento Edson Bueno UnitedHealth Group Rio de Janeiro RJ Brazil Centro de Educação e Treinamento Edson Bueno – UnitedHealth Group, Rio de Janeiro, RJ – Brazil PROCEPI-DASA Niterói RJ Brazil PROCEPI-DASA, Niterói, RJ – Brazil Santa Casa Rio de Janeiro RJ Brazil 6ª enfermaria Santa Casa, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Mailing Address: Evandro Tinoco Mesquita • Hospital Universitário Antônio Pedro - R. Marquês de Paraná, 303. Postal Code 24033-900, Centro, Niterói, RJ – Brazil E-mail: etmesquita@gmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript: Mesquita ET, Correia ETO, Barbetta LMS; Acquisition of data: Correia ETO; Critical revision of the manuscript for intellectual contente: Correia ETO, Barbetta LMS.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 12 04 2022 Jan-Mar 2022 2 1 72 75 25 02 2022 25 02 2022 07 03 2022 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Heart Failure Mineralocorticoid Receptor Antagonists Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Adrenergic Beta-Antagonists Digoxin Introduction

Heart failure (HF) is classically categorized into phenotypes according to left ventricular ejection fraction (EF), one of them being HF with preserved EF (HFpEF; EF ≥ 50%).1 In the past decades, a myriad of drug therapies that reduce mortality and hospitalization rates for HF with reduced EF have emerged. However, although HFpEF accounts for about 50% of HF cases, to this date, only empagliflozin was shown to reduce HF hospitalization, and no drug reduced the risk for cardiovascular death in randomized clinical trials (RCTs).2 One hypothesis that may explain the lack of therapies that reduce hard outcomes in HFpEF is the variety of phenotypes that constitute HFpEF as a syndrome.3 Thus, in this paper, we discuss evidence from RCTs and post-hoc analyses of RCTs that may help improve HFpEF outcomes, aid clinicians, and pave the way for future RCTs.

Clinical phenotypes of heart failure with preserved ejection fraction

HFpEF is a clinical syndrome arising from the interaction of multiple comorbidities that leads to an inflammatory state that produces cardiac and extracardiac abnormalities.3 Because of the diversity of comorbidities that can lead to HFpEF, this clinical syndrome is highly heterogenous, which may explain why RCTs investigating a one-size-fits-all treatment have failed to reduce cardiovascular mortality among patients with HFpEF.3 Previous studies using machine-learning techniques have identified different phenogroups consisting of a combination of clinical features (pulmonary hypertension, lung congestion, atrial fibrillation, skeletal muscle weakness, and chronotropic incompetence),4 , 5 as illustrated in Figure 1 . In addition to different clinical characteristics, these phenogroups have prognostic particularities and appear to respond differently to medical therapies.4 , 5 Therefore, classifying patients with HFpEF into phenogroups according to their clinical features could constitute a key aspect to guide medical therapy.

– Interaction of cardiometabolic risk factors that produce a complex combination of clinical features with consequent unique phenotypes of heart failure with preserved ejection fraction.

Evidence-based drug therapies for heart failure with preserved ejection fraction

As mentioned before, although there is a variety of drugs that improve outcomes for HF with reduced EF, this is not the case with HFpEF. One key step of HFpEF management is to treat etiologies and comorbidities (eg, hypertension, diabetes, coronary artery disease, obesity, anemia, chronic kidney disease, etc).1 This may reduce not only disease progression but also HF hospitalization.1 Regarding disease-modifying therapies, only empagliflozin is supported by robust evidence from an RCT to justify its use for HFpEF.2 However, post-hoc analyses of RCTs indicate that other drug therapies may also reduce outcomes in HFpEF. This is mainly illustrated by the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) trial, in which spironolactone did not reduce the primary outcome in patients with HFpEF compared with placebo, although it was effective among patients with elevated natriuretic peptides.6 , 7 Also, surprisingly, patients in the Americas experienced an 18% risk reduction in the primary outcome, whereas in Russia and Georgia, spironolactone did not improve prognosis.6 A post-hoc analysis of the CardioMEMS Heart Sensor Allows Monitoring of Pressure to Improve Outcomes in NYHA Class III Heart Failure Patients (CHAMPION) trial also showed that changes in diuretic and vasodilator therapies according to pulmonary artery pressure reduced by 46% the incidence ratio of HF hospitalization in HFpEF with New York Heart Association (NYHA) class III.8 Therefore, this may indicate that diuretics may not only control HF symptoms but also reduce HF hospitalization. Finally, although the Prospective Comparison of ARNI with ARB Global Outcomes in HF with Preserved Ejection Fraction (PARAGON-HF) trial showed no benefit of sacubitril-valsartan for HFpEF, a prespecified analysis of this RCT showed that sacubitril-valsartan reduced the primary outcome in women with HFpEF due to a reduction in HF hospitalization.9 In Table 1 , we detail phase III RCTs that have investigated pharmacological therapies for HFpEF.

– Phase III randomized controlled trials of pharmacological therapies for heart failure with preserved ejection fraction
Study Drug LVEF Range Other Inclusion Criteria All-Cause Mortality CV Mortality CV Death or HF Hospitalization HF Hospitalization
PEP-CHF Perindopril LV wall motion index ≥ 1.4 Symptomatic HF treated with diuretics, diastolic dysfunction, age ≥ 70 years 1.09 (0.75-1.58) 0.98 (0.63-1.53) NR 0.86 (0.61-1.20)
CHARM-Preserved Candesartan > 40% NYHA class II-IV, history of CV hospitalization NR 0.99 (0.80-1.22) 0.89 (0.77-1.03) 0.85 (0.72-1.01)
I-PRESERVE Irbesartan ≥ 45% NYHA class III-IV or NYHA class II with HF hospitalization in the past 6 months, age ≥ 60 years 1.00 (0.88-1.14) 1.01 (0.86-1.18) 0.96 (0.84-1.09) 0.95 (0.81-1.10)
PARAGON-HF Sacubitril-valsartan ≥ 45% NYHA class II-IV, left atrial enlargement or LV hypertrophy and elevated BNP ≥ 300 pg/mL or NT-proBNP ≥ 900 pg/mL or HF hospitalization in the past 9 months 0.97 (0.84-1.13) 0.95 (0.79-1.16) 0.87 (0.75-1.01) 0.85 (0.72-1.00)
TOPCAT Spironolactone ≥ 45% ≥ 1 HF sign and ≥ 1 HF symptom, HF hospitalization within the past 12 months, or BNP ≥ 100 pg/mL or NT-proBNP ≥ 360 pg/mL, age ≥ 50 years 0.91 (0.77-1.08) 0.90 (0.73-1.12) 0.89 (0.77-1.04) 0.83 (0.69-0.99)
EMPEROR-Preserved Empagliflozin ≥ 40% NYHA class II-IV, 18 years or older, NT-proBNP > 300 pg/mL or NT-proBNP > 900 pg/mL for patients with HF and AF 1.00 (0.87-1.15) 0.91 (0.76-1.09) 0.79 (0.69-0.90) 0.73 (0.61-0.88)
DIG-PEF Digoxin > 45% SR 0.99 (0.76-1.28) 1.00 (0.73-1.36) 0.88 (0.70-1.11) 0.79 (0.59-1.04)

AF: atrial fibrillation; CV: cardiovascular; HF: heart failure; LV: left ventricular; LVEF: left ventricular ejection fraction; NT-proBNP: N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide; NYHA: New York Heart Association; S: sinus rhythm

 Clinical profile-based pharmacological sequencing for heart failure with preserved ejection fraction

As reviewed above, in addition to etiologic treatment, there are 3 drug therapies that may benefit patients with HFpEF based on RCTs (empagliflozin), post-hoc analyses of RCTs (mineralocorticoid receptor antagonists), and indirect evidence from RCTs (diuretics).2 , 7 , 8 Also, personalizing HFpEF treatment according to clinical presentation and presence of risk factors, similar to what is done in other syndromes, could benefit patients with HFpEF and seems to be a better option than focusing on a one-size-fits-all treatment.3 In Table 2 , we suggest a pharmacological approach to treat patients with HFpEF according to their clinical presentation and risk factors, similar to that described by Shah et al.3 but in light of new evidence from RCTs and post-hoc analyses reviewed in this paper.

– Pharmacological strategy for heart failure with preserved ejection fraction according to clinical profile and risk factors. Clinical phenotypes and table adapted from Shah et al.3
  Lung Congestion Chronotropic Incompetence Pulmonary Hypertension Skeletal Muscle Weakness Atrial Fibrillation
Obesity Diuretics/MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/caloric restriction MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/caloric restriction/atrial pacing MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/caloric restriction/PDE MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/caloric restriction/exercise training MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/caloric restriction/cardioversion or rate control/anticoagulation
Diabetes Diuretics/MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/caloric restriction MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/caloric restriction/atrial pacing MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/caloric restriction/PDE MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/caloric restriction/exercise training MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/caloric restriction/cardioversion or rate control/anticoagulation
Hypertension Diuretics/MRA/SGLT2i/ARNI (for women), ACEi or ARB MRA/SGLT2i/ARNI (for women), ACEi or ARB/atrial pacing MRA/SGLT2i/ARNI (for women), ACEi or ARB/PDE MRA/SGLT2i/ARNI (for women), ACEi or ARB/exercise training MRA/SGLT2i/ARNI (for women), ACEi or ARB/cardioversion or rate control/anticoagulation
Kidney Dysfunction Diuretics/MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/ultrafiltration if needed MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/ultrafiltration if needed/atrial pacing if needed MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/ultrafiltration if needed/PDE MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/ultrafiltration if needed/exercise training MRA/SGLT2i/ARNI (for women)/ultrafiltration if needed/cardioversion or rate control/anticoagulation
CAD Diuretics/MRA/SGLT2i/ARNI (for women), ACEi or ARB/revascularization MRA/SGLT2i/ARNI (for women), ACEi or ARB/revascularization/atrial pacing if needed MRA/SGLT2i/ARNI (for women), ACEi or ARB/revascularization/PDE MRA/SGLT2i/ARNI (for women), ACEi or ARB/revascularization/exercise training MRA/SGLT2i/ARNI (for women), ACEi or ARB/revascularization/cardioversion or rate control/anticoagulation

ACEi: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker; ARNI: angiotensin receptor-neprilysin inhibitor; CAD: coronary artery disease; MRA: mineralocorticoid receptor antagonist; PDE: phosphodiesterase inhibitor; SGLT2i: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor.

 Perspectives

The heterogeneity of HFpEF as a syndrome may explain why all RCTs have failed to observe a significant reduction in cardiovascular mortality in this population. New RCTs selecting a specific population of patients with HFpEF with a unique set of clinical features and risk factors might reveal effective medical therapies to be adopted by HF guidelines. For instance, Park et al. demonstrated that, for patients with HF with EF > 40% and a global longitudinal strain < 14%, the use of beta-blocker therapy was associated with improved survival, while for those with a global longitudinal strain > 14%, the same was not true.10 However, the characterization of HFpEF phenotypes is under development, and there is still room for future large-scale multicenter studies using novel biomarkers and imaging techniques to better recognize HFpEF phenotypes.

 Conclusions

Although HFpEF accounts for about 50% of HF cases, there is a lack of therapies that reduce cardiovascular death. Shifting from a one-size-fits-all approach to a clinical profile-based pharmacological strategy may be the key to produce a significant reduction in hard outcomes in HFpEF. However, although conceptually sound, this therapeutic model still needs to be validated by RCTs.

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Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.

 Ponto de Vista Sequenciamento Farmacológico na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada: Uma Abordagem Baseada em Fenótipos Clínicos 0000-0002-7452-3870 Mesquita Evandro Tinoco 1 2 3 4 Correia Eduardo Thadeu de Oliveira 1 Barbetta Letícia Mara dos Santos 1 Brazil Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ – Brazil Brazil Instituto Cardiovascular do Complexo Hospitalar de Niterói, Niterói, RJ – Brazil Brazil PROCEPI-DASA, Niterói, RJ – Brazil Brazil 6ª enfermaria Santa Casa, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Correspondência: Evandro Tinoco Mesquita • Hospital Universitário Antônio Pedro - R. Marquês de Paraná, 303. CEP 24033-900, Centro, Niterói, RJ – Brasil E-mail: etmesquita@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito: Mesquita ET, Correia ETO, Barbetta LMS; Obtenção de dados: Correia ETO; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Correia ETO, Barbetta LMS.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 Insuficiência Cardíaca Antagonistas de Receptores de Mineralocorticoides Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina Antagonistas Adrenérgicos Beta Digoxina Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) tradicionalmente é categorizada em fenótipos de acordo com a fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo, sendo que um desses fenótipos é a IC com FE preservada (ICFEp; FE ≥ 50%).1 Nas últimas décadas, surgiram uma infinidade de tratamentos medicamentosos que reduzem as taxas de mortalidade e hospitalização por IC com FE reduzida. No entanto, embora a ICFEp represente cerca de 50% dos casos de IC, até o momento, apenas a empagliflozina demonstrou reduzir a hospitalização por IC e nenhum medicamento reduziu o risco de morte cardiovascular em ensaios clínicos randomizados (ECRs).2 Uma hipótese que pode explicar a falta de tratamentos que reduzam os desfechos concretos na ICFEp é a variedade de fenótipos que constituem a ICFEp como síndrome.3 Considerando esse cenário, neste artigo, discutimos evidências de ECRs e análises post-hoc de ECRs que podem ajudar a melhorar os desfechos de ICFEp, auxiliar os médicos e preparar o caminho para futuros ECRs.

Fenótipos clínicos de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada

A ICFEp é uma síndrome clínica resultante da interação de múltiplas comorbidades que levam a estados inflamatórios e produzem anormalidades cardíacas e extracardíacas.3 Devido à diversidade de comorbidades que podem levar à ICFEp, essa síndrome clínica é altamente heterogênea, o que, portanto, pode explicar por que os ECRs que investigam um tratamento único não conseguiram reduzir a mortalidade cardiovascular em pacientes com ICFEp.3 Estudos anteriores, que usaram técnicas de aprendizado de máquina, identificaram diferentes fenogrupos que consistem em uma combinação de características clínicas (hipertensão pulmonar, congestão pulmonar, fibrilação atrial, fraqueza muscular esquelética e incompetência cronotrópica),4 , 5 conforme ilustrado na Figura 1 . Além das características clínicas diferentes, esses fenogrupos têm prognóstico diferente e também parecem responder de modo diferente aos tratamentos clínicos.4 , 5 Portanto, classificar os pacientes com ICFEp em fenogrupos, de acordo com suas características clínicas, pode constituir um aspecto fundamental para orientar o tratamento clínico.

– Interação de fatores de risco cardiometabólicos que produzem uma combinação complexa de características clínicas constituindo fenótipos únicos de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.

Tratamentos medicamentosos baseados em evidências para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada

Como mencionado anteriormente, embora haja uma variedade de medicamentos que melhoram os desfechos para IC com FE reduzida, isso não ocorre para ICFEp. Uma etapa fundamental do manejo da ICFEp é tratar etiologias e comorbidades (p. ex., hipertensão, diabetes, doença arterial coronariana, obesidade, anemia, doença renal crônica, etc.).1 Isso pode não apenas reduzir a progressão da doença, mas também reduzir a hospitalização por IC.1 Em relação às terapias modificadoras da doença, apenas a empagliflozina tem evidências robustas de um ECR para justificar seu uso para tratar ICFEp.2 No entanto, análises post-hoc de ECRs indicam que outros tratamentos medicamentosos também podem reduzir os desfechos na ICFEp. Isso é ilustrado principalmente pelo ensaio clínico TOPCAT, no qual a espironolactona não reduziu o desfecho primário em pacientes com ICFEp em comparação com placebo, embora tenha sido eficaz entre pacientes com peptídeos natriuréticos elevados.6 , 7 Além disso, surpreendentemente, os pacientes das Américas apresentaram uma redução de risco de 18% do desfecho primário, enquanto na Rússia e na Geórgia, a espironolactona não melhorou o prognóstico.6 Uma análise post-hoc do ensaio clínico CHAMPION também mostrou que mudanças nas terapias diuréticas e vasodilatadoras, de acordo com a pressão da artéria pulmonar, reduziram em 46% a taxa de incidência de internação por IC em ICFEp com classe III da New York Heart Association (NYHA).8 Portanto, isso pode indicar que os diuréticos não apenas controlam os sintomas da IC, mas também podem reduzir a hospitalização por IC. Finalmente, embora o ensaio clínico PARAGON-HF não tenha mostrado benefício do sacubitril-valsartana para ICFEp, uma análise pré-especificada desse ECR mostrou que o sacubitril-valsartana reduziu o desfecho primário em mulheres com ICFEp, devido à redução da hospitalização por IC.9 Na Tabela 1 , detalhamos os ECRs de fase III que investigaram tratamentos farmacológicos para ICFEp.

– Ensaios clínico randomizados e controlados de fase III de tratamentos farmacológicos para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada
Estudo Medicamento Intervalo de FEVE Outros critérios de inclusão Mortalidade por todas as causas Mortalidade por DCV Morte por DCV ou hospitalização por IC Hospitalização por IC
PEP-CHF Perindopril Índice de mobilidade da parede do VE ≥ 1,4 IC sintomática tratada com diurético, disfunção diastólica, idade ≥ 70 anos 1,09 (0,75-1,58) 0,98 (0,63-1,53) NR 0,86 (0,61-1,20)
CHARM-Preserved Candesartan > 40% NYHA II-IV, história de DCV hospitalização NR 0,99 (0,80-1,22) 0,89 (0,77-1,03) 0,85 (0,72-1,01)
I-PRESERVE Irbesartana ≥ 45% NYHA III-IV ou NYHA II com IC hospitalização anterior a 6 meses, idade ≥ 60 anos 1,00 (0,88-1,14) 1,01 (0,86-1,18) 0,96 (0,84-1,09) 0,95 (0,81-1,10)
PARAGON-HF Sacubitril-valsartana ≥ 45% NYHA II-IV, atrial esquerdo aumento ou hipertrofia do VE e BNP elevado ≥ 300 pg/mL ou NT-proBNP ≥ 900 pg/mL ou internação por IC nos últimos 9 meses 0,97 (0,84-1,13) 0,95 (0,79-1,16) 0,87 (0,75-1,01) 0,85 (0,72-1,00)
TOPCAT Espironolactona ≥ 45% ≥ 1 sinal de IC e ≥ 1 Sintoma de IC, hospitalização por IC nos últimos 12 meses, ou BNP ≥ 100 pg/mL ou NT-proBNP ≥ 360 pg/mL, idade ≥ 50 anos 0,91 (0,77-1,08) 0,90 (0,73-1,12) 0,89 (0,77-1,04) 0,83 (0,69-0,99)
EMPEROR-Preserved Empagliflozina ≥ 40% NYHA II-IV, 18 anos ou mais, NT-proBNP > 300 pg/mL ou NT-proBNP > 900 pg/mL para pacientes com IC e FA 1,00 (0,87-1,15) 0,91 (0,76-1,09) 0,79 (0,69-0,90) 0,73 (0,61-0,88)
DIG-PEF Digoxina > 45% RS 0,99 (0,76-1,28) 1,00 (0,73-1,36) 0,88 (0,70-1,11) 0,79 (0,59-1,04)

DCV: doença cardiovascular; FA: fibrilação atrial; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IC: insuficiência cardíaca; NT-proBNP: peptídeo natriurético do tipo N-terminal pró-B; NYHA: New York Heart Association; RS: ritmo sinusal; VE: ventrículo esquerdo.

 Sequenciamento farmacológico baseado em perfil clínico para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada

Conforme analisado acima, além do tratamento da etiologia, temos três tratamentos medicamentosos que podem beneficiar pacientes com ICFEp, com base em ECRs (empagliflozina), análise post-hoc de ECRs (antagonistas do receptor mineralocorticoide, ARM) e evidências indiretas de ECRs (diuréticos).2 , 7 , 8 Além disso, personalizar o tratamento da ICFEp de acordo com a apresentação clínica e a presença de fatores de risco, de modo semelhante a outras síndromes, pode beneficiar os pacientes com ICFEp em vez de apenas focar em um tratamento único para todos.3 Na Tabela 2 , sugerimos uma abordagem farmacológica para tratar pacientes com ICFEp de acordo com sua apresentação clínica e fatores de risco, semelhante à descrita por Shah et al.3 mas à luz de novas evidências de ECRs e análises post-hoc revisadas neste artigo.

– Estratégia farmacológica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, de acordo com perfil clínico e fatores de risco. Fenótipos clínicos e tabela adaptados de Shah et al.3
  Congestão pulmonar Incompetência cronotrópica Hipertensão pulmonar Fraqueza muscular esquelética Fibrilação atrial
Obesidade Diuréticos/ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Restrição calórica ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Restrição calórica/Estimulação atrial ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Restrição calórica/PDE ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Restrição calórica/Exercícios físicos ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Restrição calórica/Cardioversão ou controle de frequência/Anticoagulação
Diabetes Diuréticos/ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Restrição calórica ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Restrição calórica/Estimulação atrial ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Restrição calórica/PDE ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Restrição calórica/Exercícios físicos ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Restrição calórica/Cardioversão ou controle de frequência/Anticoagulação
Hipertensão Diuréticos/ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres), IECA ou BRA ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres), IECA ou BRA/Estimulação atrial ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres), IECA ou BRA/PDE ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres), IECA ou BRA/Exercícios físicos ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres), IECA ou BRA/Cardioversão ou controle de frequência/Anticoagulação
Disfunção renal Diuréticos/ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Ultrafiltração se necessário ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Ultrafiltração se necessário/Estimulação arial se necessário ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Ultrafiltração se necessário/PDE ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Ultrafiltração se necessário/ Exercícios físicos ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres)/Ultrafiltração se necessário/Cardioversão ou controle de frequência/Anticoagulação
DAC Diuréticos/ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres), IECA ou BRA/Revascularização ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres), IECA ou BRA/Revascularização/Estimulação atrial se necessário ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres), IECA ou BRA/Revascularização/PDE ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres), IECA ou BRA/Revascularização/Exercícios físicos ARM/iSGLT2/IRAN (para mulheres), IECA ou BRA/Revascularização/Cardioversão ou controle de frequência/Anticoagulação

ARM: antagonista do receptor mineralocorticoide; BRA: bloqueadores dos receptores da angiotensina II; DAC: doença arterial coronariana; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; IRAN: inibidor do receptor da angiotensina-neprilisina; iSGLT2: inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2; PDE: inibidores de fosfodiesterase.

 Perspectivas

A heterogeneidade da ICFEp como síndrome pode explicar por que todos os ensaios clínicos falharam em produzir uma redução significativa da mortalidade cardiovascular nessa população. Novos ensaios clínicos que incluam uma população específica de pacientes com ICFEp com um conjunto único de características clínicas e fatores de risco podem revelar tratamentos clínicos eficazes a serem adotados pelas diretrizes de IC. Por exemplo, Park et al. demonstraram que, para pacientes com IC com FE > 40% e strain longitudinal global < 14%, o uso de betabloqueador associou-se à melhora da sobrevida, enquanto para aqueles com strain longitudinal global > 14%, isso não foi verdadeiro.10 No entanto, a caracterização dos fenótipos da ICFEp está em desenvolvimento e ainda há espaço para futuros estudos multicêntricos em larga escala, utilizando novos biomarcadores e técnicas de imagem, para melhor reconhecer os fenótipos de ICFEp.

 Conclusões

Embora a ICFEp represente cerca de 50% dos casos de IC, faltam tratamentos que produzam redução da morte cardiovascular. Mudar de uma abordagem única para uma estratégia farmacológica baseada em perfil clínico pode ser essencial para produzir uma redução significativa de desfechos concretos na ICFEp. No entanto, embora conceitualmente sólido, esse modelo terapêutico ainda precisa ser validado por ECRs.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.