Ao longo das últimas três décadas, houve um importante avanço no conhecimento sobre o tratamento da insuficiência cardíaca (IC).¹ Na década de 80, estavam disponíveis vasodilatadores diretos, como hidralazina e nitrato, e inibidores da enzima conversora de angiotensina II (iECAs). Esses medicamentos se mostraram eficazes no tratamento de pacientes com IC em diferentes classes funcionais. No estudo CONSENSUS, o uso de enalapril conferiu redução significativa de mortalidade, com número necessário para tratar (NNT) de 6 para pacientes com classe funcional IV da New York Heart Association (NYHA), assim como em pacientes com NYHA II apresentando NNT de 22 no estudo SOLVD.^{2 , 3}

No final da década de 90, os antagonistas dos receptores mineralocorticoides (ARM) e os betabloqueadores foram revelados como duas classes de drogas com impacto sobre a mortalidade em pacientes com IC com fração de ejeção reduzida (ICFER). No estudo RALES, o uso de espironolactona demonstrou redução significativa de mortalidade em pacientes com NYHA III-IV e NNT de 10, sendo necessária a interrupção precoce do estudo.⁴ Em relação aos betabloqueadores, seu uso na ICFER mudou a história natural da doença, uma vez que três betabloqueadores distintos (carvedilol, succinato de metoprolol e bisoprolol) demonstraram redução de cerca de 35% no risco relativo de morte geral em comparação ao placebo.^{5 - 7}

Nos anos 2000, uma série de estudos avaliaram o impacto de dispositivos implantáveis como o cardioversor desfibrilador implantável (CDI) e a terapia de ressincronização cardíaca (TRC), demonstrando impacto tanto na redução da mortalidade quanto na melhora da qualidade de vida em pacientes selecionados. Os benefícios do uso de CDI foram marcantes especialmente em pacientes com cardiomiopatia isquêmica, enquanto a TRC beneficiou principalmente pacientes com FEVE ≤ 35%, QRS largo (> 150 ms) e morfologia de bloqueio de ramo esquerdo.⁸

Em 2010, outra classe de drogas foi descrita no tratamento da ICFER: a ivabradina. Esse medicamento age sobre o nó sinusal, reduzindo a frequência cardíaca (FC), e mostrou redução significativa de hospitalizações e morte cardiovascular em pacientes em ritmo sinusal com FEVE menor ou igual a 35% e FC maior ou igual a 70 bpm.⁹

Em 2014, o sacubitril-valsartana, uma nova classe de drogas composta por um inibidor da neprilisina (INRA) associado a um bloqueador do receptor de angiotensina II (BRA), foi testado em comparação ao enalapril em pacientes com ICFER. Identificou-se redução de morte cardiovascular ou hospitalização por IC em 20% dos pacientes com NNT de 21, além de uma redução de 20% de morte cardiovascular como desfecho isolado. Em análises subsequentes, o uso de sacubitril-valsartana também demonstrou redução de morte súbita na população de pacientes com ICFER, FEVE < 40% e, em sua maioria, classe NYHA II.¹⁰

Mais recentemente, estudos com pacientes diabéticos revelaram que inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2) são capazes de reduzir eventos cardiovasculares maiores, assim como reduzir hospitalizações por IC. Estudos subsequentes envolvendo especificamente pacientes com ICFER, diabéticos ou não, utilizando dapagliflozina (DAPA-HF)¹¹ e empagliflozina (EMPEROR-Reduced)¹² demonstraram redução de morte cardiovascular e hospitalização por IC de forma significativa (25% RRR) em pacientes com ICFER e FEVE < 40% em vigência de terapia otimizada (cerca de 95% em uso de betabloquedor, 90-97% em uso de iECA/BRA/INRA e 70% em uso de ARM).

Outras duas classes de drogas também foram testadas recentemente. O vericiguat, um estimulador da guanilato ciclase solúvel, demonstrou redução de morte cardiovascular e hospitalização por IC em pacientes com ICFER NYHA II/III e hospitalização recente; enquanto o omecamtiv mercabil, um ativador seletivo da miosina cardíaca, demonstrou redução do desfecho primário. No entanto, nenhum dos medicamentos possui uso liberado no Brasil.¹³ Finalmente, o uso de ferro endovenoso mostrou reduzir hospitalizações por IC quando utilizado em pacientes internados por IC descompensada no estudo AFFIRM-HF, sem impacto sobre a mortalidade.¹⁴

A Figura 1 ilustra essa sequência histórica e os principais estudos que revelaram o efeito desses medicamentos.

Figura 1

Recentemente, uma análise comparando a terapia convencional (iECA e betabloqueador) com a terapia mais completa (INRA/betabloqueador/ARM/iSGLT2), envolvendo dados de pacientes de três grandes estudos sobre ICFER (15.880 pacientes), concluiu que a terapia mais completa pode proporcionar 6,3 anos adicionais de vida. Mesmo adicionando o ARM terapia tradicional, a terapia mais completa pode conferir até 3,1 anos adicionais de vida à população de pacientes com ICFER.¹⁵

Diante das novas evidências, os iSGLT2 foram incluídos na terapia fundamental para reduzir a mortalidade na ICFER junto às terapias já consagradas, que agem sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona e o sistema nervoso simpático.¹⁶ Considerando que o impacto sobre a mortalidade de todas as classes de drogas aqui citadas ocorre precocemente – a partir de 14 dias no estudo SOLVD (enalapril), 28 dias no estudo COPERNICUS (carvedilol), 30 dias no estudo EPHESUS (eplerenone), 30 dias no estudo PARADIGM (sacubitril-valsartana), 28 dias no estudo DAPA-HF (dapagliflozina) e 28 dias no EMPEROR-Reduced (empagliflozina)¹⁷ –, o uso precoce da terapia quádrupla passa a ser preconizada pelas diferentes Sociedades.^{13 , 18 , 19} Assim, o tratamento contemporâneo da ICFER envolve a otimização precoce das terapias que comprovadamente reduzem a mortalidade.

Nos últimos 2 anos, as Sociedades atualizaram suas diretrizes e foram unânimes em considerar como terapia fundamental da IC, com classe de recomendação I, as terapias que reduzem a mortalidade na ICFER.

A sociedade americana sugere iniciar betabloqueadores e iECA/BRA/INRA, salientando preferência pelos INRA, associando ARM e iSGLT2 se classe funcional NYHA II-IV e respeitando as contraindicações específicas. A diretriz da sociedade europeia não faz distinção ao sequenciamento entre as terapias, mas estabelece que as quatro classes de drogas devem ser iniciadas precocemente (INRA/iECA + betabloqueador + ARM + iSGLT2). A sociedade brasileira também estabelece como recomendação de classe I o uso dos medicamentos com impacto na mortalidade. Ainda, acrescenta a importância de associar iSGLT2 à terapia tripla e de substituir iECA por INRA em pacientes NYHA II precocemente, sugerindo que essa otimização deve ser realizada para pacientes sintomáticos o mais breve possível, diferente da proposta da diretriz anterior que sugeria reavaliação após 3-6 meses de tratamento com a terapia tripla. A diretriz brasileira também estabelece que é possível iniciar o tratamento para ICFER com INRA em vez de iECA, porém atribui recomendação IIa para essa proposta por ser baseada em estudos com desfechos substitutos e não duros, como ocorreu no estudo PARADIGM.

Assim, percebemos que, embora haja diferenças discretas entre as diretrizes em relação à abordagem inicial do paciente com ICFER, todas apontam para a importância do uso de quatro classes de drogas distintas em doses otimizadas o mais cedo possível, conforme exposto na Figura 2 .

Figura 2

No entanto, considerando que as novas drogas não foram avaliadas de forma incremental ou em comparação direta entre elas, não há um posicionamento definitivo sobre o sequenciamento mais apropriado. Assim, o cardiologista clínico deve definir como e em qual sequência utilizar as novas terapias para IC.²⁰

Com base nessa lacuna, diferentes grupos têm proposto estratégias distintas de sequenciamento das terapias para IC. A estratégia convencional segue uma sequência histórica em que as medicações são introduzidas de acordo com a descoberta temporal dos benefícios de cada terapia na IC: iniciar com iECA, acrescentar betabloqueador e ARM, trocar iECA por INRA se sintomático e, por fim, acrescentar iSGLT2. Nessa estratégia, cada terapia adicionada deve ser otimizada até a dose máxima antes de se iniciar a terapia subsequente.

Recentemente, os professores John McMurray e Milton Packer propuseram um sequenciamento rápido em três etapas, no qual o tratamento inicial incluiria betabloqueador e iSGLT2, seguidos por INRA e ARM. Entre as justificativas dos autores para esse sequenciamento, está o fato de todos os medicamentos reduzirem a mortalidade precocemente. Portanto, quanto mais rápido forem iniciados, maior o benefício, que ocorre independentemente das terapias prévias.¹⁷ Os autores arriscam propor uma otimização em 4 semanas, o que, de certa forma, pode ser bastante desafiador, considerando que pacientes com IC tendem a ser mais hipotensos, apresentar disfunção renal e apresentar oscilações de volemia, as quais precisam ser manejadas com cautela.

Assim, o que parece mais plausível para o manejo inicial do paciente com ICFER é o tratamento personalizado com foco na utilização da terapia quádrupla em dose otimizada o mais cedo possível.

Assim, no meu ponto de vista, a escolha da terapia a ser adicionada pode ser feita de acordo com o perfil do paciente com ICFER. Entre os diferentes perfis que o paciente com ICFER pode apresentar, estão os seguintes: hipertensão, hipotensão, congestão, disfunção renal, hipercalemia, diabetes, entre outros. A Figura 3 apresenta uma proposta para o manejo inicial de pacientes com ICFER levando em consideração os diferentes perfis.

Figura 3

De forma resumida, podemos dizer que o tratamento fundamental da IC atualmente inclui o uso de quatro medicamentos diferentes que possuem importante impacto na redução da mortalidade. O tratamento personalizado parece ser a melhor estratégia para o manejo inicial desses pacientes.