Essa abordagem respeita a introdução histórica dos medicamentos estudados e comprovados por estudos clínicos randomizados (ECR) e tem seu uso aprovado por todas as diretrizes.¹ É importante ressaltar que todos os ECR na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER) utilizaram esse sequenciamento e, quando um novo medicamento era testado, ele era adicionado à terapia padrão otimizada, o que reforça a necessidade da manutenção da terapia tripla com betabloqueador (BB), inibidores da enzima conversora da angiotensina (iECA)/bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e antagonistas dos receptores mineralocorticoides. Portanto, essa tríade é recomendada como terapia fundamental para ICFER, a menos que os medicamentos sejam contraindicados ou não tolerados.

O inibidor da neprilisina e do receptor de angiotensina (INRA = sacubitril/valsartana) deve substituir os iECA em pacientes que permanecem sintomáticos apesar da tríade. Além disso, pode ser considerado como terapia de primeira linha no lugar dos iECA ( Figura 1 ). As doses máximas recomendadas (DMR) desses medicamentos estão descritas na diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia.⁴

Figura 1

Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (iSGLT2), dapagliflozina e empagliflozina (ambos com dose inicial e alvo de 10 mg 1x/dia), adicionados à terapia descrita ( Figura 1 ), reduziram o risco de morte cardiovascular e piora da insuficiência cardíaca (IC) na ICFER, independentemente de os pacientes terem ou não diabetes.^{2 , 3}

Desse modo, esses quatro medicamentos (4M), INRA ou iECA/BRA + BB + espironolactona + iSGLT2, são recomendados em todas as diretrizes seguindo os passos já descritos acima.¹ Podemos, também, associar medicações que tiveram impacto na morbidade, sendo que a escolha dessas terapias adicionais deve levar em consideração o perfil de cada paciente ( Figura 1 ).²

Um período de 3 a 6 meses para reavaliação clínica e funcional tem o objetivo de otimizar a terapêutica em um ambiente propício para o aumento progressivo das DMR/toleradas, além de observar os efeitos colaterais e elaborar possíveis estratégias para minimizar/evitar esses efeitos indesejáveis ( Figura 1 ).²

A evidência mais atual para DMR pelas diretrizes vem do registro Change the Management of Patients with Heart Failure (CHAMP-HF),⁵ no qual a dose alvo de iECA/BRA/ARNI e BB foi associada a menor mortalidade, hospitalização por IC e resultados relatados pelos pacientes, apoiando os benefícios da DMR na prática clínica de rotina. O início de sacubitril/valsartana, mesmo na dose alvo, não resultou em maior descontinuação/redução da dose de outras terapias essenciais.⁶ A dose de 97/103 ou 49/51 mg teve menor mortalidade/taxa de hospitalização por IC em comparação à dose de 24/26 mg.⁷ BB em altas doses mostrou melhor resultado clínico.⁸ A titulação protocolar resultou em altas doses da terapia médica e melhora da fração de ejeção do ventrículo esquerdo em pacientes com ICFER de início recente.⁹

Recentemente, abordagens de sequenciamento não tradicionais (ASNTs) foram propostas, nas quais os 4M deveriam ser iniciados o mais rápido possível, simultaneamente, em baixas doses e com titulação tardia por um curto período (de 4 semanas a 43 dias).¹⁰ Apesar de a estratégia¹² ter fundamento teórico lógico forte, visando a várias etapas fisiopatológicas diferentes em uma sequência rápida e buscando romper a inércia clínica/tratar a ICFER com máxima urgência,^{11 , 12} essas abordagens nunca foram realmente testadas. Não há nenhum ECR para apoiar essa proposta, como também não há uma concordância plena sobre a rapidez e em que ordem esse sequenciamento deveria ser feito ou se essa estratégia irá aumentar a aderência dos pacientes; há apenas opiniões de investigadores renomados, análises retrospectivas e modelos estatísticos.

As estratégias não tradicionais podem dificultar a avaliação clínica, causar efeitos colaterais (apesar da alegação de redução desses efeitos), favorecer a inércia da otimização terapêutica (“meu paciente está estável” com subdoses) e causar o “esquecimento” dos riscos contínuos de morte súbita ou progressão da doença.¹⁷ Alguns investigadores possuem mais experiência laboratorial e, consequentemente, não lidam com as barreiras do tratamento no dia a dia; há uma grande diferença entre o paciente “no papel” e o paciente “na realidade”.

Por esses motivos, as abordagens de sequenciamento não tradicional ainda não foram incorporadas nas diretrizes atuais de ICFER de forma explícita, e aguardamos ECRs para verificar sua eficácia e segurança.

O tratamento da ICFER pode ser trabalhoso e exigir dedicação de equipe multiprofissional para alcançar os objetivos terapêuticos das diretrizes, o que nem sempre é possível para os clínicos que vivem uma situação de solidão no consultório. Nesse caso, a introdução de múltiplos medicamentos ao mesmo tempo pode não ser a estratégia ideal.

De forma preocupante, ainda há inércia na adoção dos tratamentos recomendados, seja pelos custos, pelo medo de possíveis efeitos colaterais ou pela ignorância em relação ao benefício da otimização terapêutica.

A modificação da sequência de tratamento da ICFER não é novidade e já foi discutida no passado,²⁰ alertando que não há um vencedor ou perdedor nessa luta contra a ICFER.

Temos que prescrever os medicamentos que reduzem a morbimortalidade na ICFER, utilizando as diretrizes publicadas como fonte de disseminação de conhecimento e educação médica continuada padronizada, evitando confusões para os médicos, risco de aumento de efeitos colaterais ou utilização de doses menores do que as indicadas.

Resumindo, a tarefa mais importante é garantir acesso a todas as terapias baseadas em evidências para todos os pacientes com ICFER.