Author Contributions
Acquisition of data and Writing of the manuscript: Figueiredo VMS, Santos JVS, Bogéa BCA, Oliveira AG, Figueiredo Neto JA; Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual contente: Figueiredo Neto JA.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), and particularly angiotensin II, plays a crucial role in the pathophysiology of Heart Failure (HF), perpetuating cardiac remodeling, both on the cardiac structure level (provoking myocyte and fibroblast cell proliferation) and on the preload level (because of sodium retention and increased intravascular volume in the circulation), and in peripheral vascular resistance, by stimulating direct vasoconstriction and increased sympathetic discharge.
As the name of the ACEI class implies, these drugs act to inhibit angiotensin-converting enzymes (ACEs) I and II, blocking the effects described above. This drug class also has an additional effect; ACE acts on a range of different substrates, including inactivation of bradykinin and other vasodilator peptides, and when this inactivation effect is blocked, there is an additional effect, reducing afterload.
The ACEIs achieve bioavailability either in the form of the drug itself or as a pro-drug, depending on which pharmaceutical is chosen. In general, their metabolization is hepatic, but liver dysfunctions do not cause significant changes to their activation.
Enalapril is the principal member of this group used to treat HF. Its active metabolite is enalaprilat, which achieves maximum concentration 3 to 4 hours after administration and has a plasma half-life of around 11h. The maximum recommended dose of this medication is 40mg per day. It is recommended that enalapril should be introduced gradually and increased in accordance with the patient’s tolerance, both in terms of symptoms of hypotension and in terms of possible decline in renal function.
The principal effects to be considered are hyperkalemia, allergies, coughing, and angioedema. The last two of these are related to increased bradykinins and other prostaglandins. These drugs are contraindicated in pregnant women because of the possibility of inducing kidney damage in the fetus and should therefore also be avoided in women of fertile age.
Based on what was described above in relation to the role played by angiotensin II in cardiac remodeling, ARBs act to block this effect at the level of the AT1 receptor, in contrast to the ACEIs which act on production of this peptide. In this case, conversion of angiotensin I into angiotensin II follows its normal cycle, i.e., there is an elevated serum angiotensin II level, but its AT1 receptors will be blocked.
This class also has presentations in the form of drug or pro-drug, which are absorbed and activated in the gastrointestinal tract and cleared renally and can precipitate deterioration of creatinine clearance.
Adverse effects are similar to those of the ACEIs, with the exception of coughing and angioedema since, as described above, they do not affect bradykinin metabolism.
Intolerance of ACEIs is defined as presence of persistent and debilitating coughing (which occurs in approximately 10 to 20% of cases) or occurrence of angioedema (a rare finding: < 1%). Use of ARBs is an alternative option in these cases. Rates of other adverse effects, such as hypotension, hyperkalemia, or renal dysfunction, are similar for ACEIs and ARBs. In cases of persistent and recurrent hyperkalemia and/or loss of renal function with ACEIs/ARBs, an alternative vasodilator therapy should be considered (in general, a combination of nitrate and hydralazine).
Due to the risk of deterioration of renal function, hyperkalemia, and arterial hypotension, ACEIs/ARBs should be introduced at low doses (especially in patients with borderline blood pressure) and titrated progressively, until the target dose is attained, guaranteeing the benefits documented in large multicenter clinical trials.
An increase of up to 50% over baseline creatinine, or an absolute value of up to 3 mg/dL, or an estimated creatinine clearance > 25 mL/min/m2 is acceptable without requiring that drug dosages be reduced (ACEI or ARB). In these cases, it is recommended to maintain strict surveillance of renal function and potassium levels. If potassium exceeds 5.5 mEq/L, or creatinine exceeds 3.5 mg/dL, or clearance is below < 20 mL/min/m2, then withdrawal of the ACEI or ARB should be considered .
Combinations with ACEI and ARB should not be administered to patients taking aldosterone antagonists because of the risk of side effects, especially hyperkalemia.
Still with regard to the pathophysiology of Heart Failure, we need to focus on the effects of the natriuretic peptides – brain, atrial, and type C – which are endogenous hormones capable of stimulating natriuresis, vasodilation, and diuresis. Brain and atrial natriuretic peptides have the greatest effects on the many different factors that determine heart failure and are released when ventricular and atrial muscles, respectively, are distended. In addition to the effects described above, they can also reduce the effects of angiotensin II, contributing to block the renin-angiotensin-aldosterone system. These peptides have short half-lives and are metabolized at the renal, hepatic, and pulmonary levels by neutral endopeptidase or neprilysin.
Sacubitril is a pro-drug metabolized at the hepatic level and excreted via the kidneys, in common with valsartan, so it should also be avoided in patients with impaired creatinine clearance.
Beyond the adverse effects of valsartan (and of ARBs in general) already known, there is also a possibility of hypersensitivity to sacubitril and patients with borderline blood pressure tend to have more episodes of hypotension when taking sacubitril/valsartan. It should be noted that for patients who have been taking an ACEI, a 36h period without medications should be allowed to elapse before starting them on sacubitril/valsartan, because of a risk of angioedema. Patients on an ARB do not need to undergo this pause in treatment.
Test renal function and electrolytes.9
Drug tolerability, side effects, and monitoring with laboratory tests are similar with ARNI to with ACEIs or ARBs, already mentioned above.
Serum levels of urea, creatinine, and potassium should be monitored 1 to 2 weeks after starting treatment and after titrations.
If the patient had been taking ACEI and it is decided to change to ARNI, it is necessary to allow 36h to elapse without taking an ACEI before starting on sacubitril/valsartan. This washout period is to reduce the risk of angioedema and no washout is needed to change from an ARB to an ARNI.
Beta-blockers (BB) are first-line drugs for treatment of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), because they yield clinical benefits observed in overall mortality, death from HF, and sudden death, in addition to improving symptoms and reducing rates of hospital readmissions for HF.
Bisoprolol, carvedilol, and metoprolol succinate for symptomatic LV dysfunction to reduce morbidity and mortality. Class/Evidence Level (EL): I/A
Nebivolol for symptomatic LV dysfunction in patients > 70 years of age. Class/EL: IIB/B
Reverse remodeling, increased left ventricle ejection fraction (LVEF), and the consequent improvement in HF symptoms occur just a few weeks or months after introduction of the BB. It is important to start treatment with low doses, with progressive increases every 2 weeks, depending on tolerability (monitoring bradycardia and worsening of HF symptoms). If symptoms are accentuated, adjustments of diuretics and vasodilators should be attempted before reducing dosage or suspending the BB. BB are also indicated for patients with asymptomatic left ventricle (LV) dysfunction and for control of ventricular frequency in patients with HFrEF and chronic atrial fibrillation (AF).
Since the catecholamines exert positive chronotropic and inotropic actions, antagonists of their receptors do the opposite, reducing heart rate and myocardial contractility. When tonic stimulation of the receptors is low, this effect is correspondingly modest. However, when the sympathetic nervous system is activated, such as during exercise or stress, the receptor antagonists attenuate the expected increase in heart rate.
All of the clinically available BB are competitive antagonists. Non-selective Beta-blockers block the β1 and β2 receptors, whereas cardioselective types have a predilection for β1. Some selective β1 antagonist drugs with clinical applications in HF are: Metoprolol, Bisoprolol and Nebivolol. They have oral presentations and good bioavailability; Metoprolol and Bisoporolol have half-lives from 3 to 4 hours, while Nebivolol has a half life of 10 to 30 hours.
These drugs antagonize β1 receptors at doses 50 to 100 times lower than those needed to block β2 receptors. This cardioselectivity is significant at low doses but is lost at elevated doses.
With regard to Carvedilol, this is a non-selective BB that antagonizes β1 receptors and also α1 receptors, blockage of which produces peripheral vasodilation, reducing arterial blood pressure. This drug is also well-tolerated via oral route and its plasma half-life is from 7 to 10 hours.
In the cardiovascular system, bradycardia is the normal response to β blockade, but β antagonists may cause bradyarrhythmia in patients with partial or complete atrioventricular conduction defects. Particular caution should be exercised with patients who are being treated with other drugs, such as verapamil or antiarrhythmics, which can impede sinoatrial node function and adequate atrial-ventricular conduction.
The most important adverse effect on pulmonary function is caused by β2 receptor blockade, in the bronchial smooth muscle. This can be particularly dangerous in patients with bronchospastic disease.
The beneficial results of BBs may only become apparent after several months of use and in some patients they occur later still (after 12 months).
Some patients may report discrete functional deterioration at the start of treatment with BBs, but should be encouraged to continue using the medication.
The majority of patients with HFrEF, particularly those at less advanced functional classes, can be treated with BBs by physicians who are not specialists in HF.
Patients at more advanced functional classes should be reassessed with more frequent visits when started on BBs and may benefit from assessment by a specialist in HF.
Patients with lung disease − and even asthmatics – can be treated with BBs, giving preference to those with greater selectivity β1 (such as bisoprolol and nebivolol).
If atrioventricular blockade occurs, the first response should be to reduce or withdraw other drugs that act on the atrioventricular node, such as digoxin and amiodarone.
Transitory fluid retention may occur at initiation of beta blockers or on uptitration, which may require reevaluation of diuretic dosages.
The biological effects of aldosterone have significant repercussions for the pathophysiology of Heart Failure, making it extremely important to reduce this mineralocorticoid as part of treatment for the condition.
In HF, these medications are indicated for symptomatic LV dysfunction, at New York Heart Association (NYHA) functional classes II to IV, combined with standard treatment with ACEI or ARB and BB,
Eplerenone has a more selective action, but is not available on the Brazilian market, although its results can be extrapolated to sprinolactone.
When aldosterone binds to Mineralocorticoid Receptors (MR) located in the final portion of the distal tubule and in the collecting duct, it induces synthesis of Aldosterone Induced Proteins (AIP), which has the biological consequences of inducing retention of sodium and water, in addition to excretion of K+ and H+.2
Mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs - spironolactone and eplerenone) competitively inhibit binding of aldosterone to MR and are not capable of inducing formation of AIP, thereby blocking the effect of aldosterone in the body, which improves endothelial function and nitric oxide bioavailability, with possible antisclerotic effects, in addition to reduction of myocardial fibrosis having been demonstrated.
Since these are diuretic and potassium-sparing drugs, they may have side effects such as hypotension, dehydration, and hyponatremia, in addition to hyperkalemia, so it is necessary to monitor potassium levels and regularly test renal function.
Check renal function and electrolytes (especially K+), particularly after initiating treatment/increasing dosage.
Consider titration of dosage after 4 to 8 weeks.
If K+ > 5.5 mmol/L or Creatinine >2.5 mg/dL and glomerular filtration rate (GFR) < 30 mL/min/1.73 m2, halve the dosage and monitor blood tests.
If K+ > 6.0 mmol/L or Creatinine >3.5 mg/dL and GFR <20 mL/min/1.73 m2, withdraw MRAS immediately and consult a specialist.
Recently, major advances have been achieved in relation to antidiabetic medications and cardiovascular risk. This has yielded a new approach to treatment of HFrEF, different from conventional blockage of the system – the sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i).
Dapaglifozin or Empagliflozin are indicated in patients with symptomatic HFrEF, diabetic or not, with maximum optimized dose of BB, aldosterone antagonist, ACEI/ARB, or ARNI, to reduce cardiovascular outcomes and progression of renal dysfunction. Class/Evidence level (EL): I/A
Canaglifozin, Dapaglifozin, or Empagliflozin for prevention of hospital admissions for HF in patients with DM2 who have cardiovascular risk factors for atherosclerosis or established atherosclerotic cardiovascular disease. Class/EL: I/A
Dapaglifozin or Empagliflozin as initial antidiabetic medication, combined or not with metformin in patients with HFrEF. Class/EL: I/A
Dapaglifozin or Empagliflozin in patients with HFrEF for prevention of reduction of renal function in patients with and without diabetes, with TGF > 20 Ml/min/1.73 m2. Class/EL: IIa/A
The mechanisms underlying cardiovascular protection and the renal effects of SGLT2 inhibitors in patients with and without DM2 are still not entirely understood, although several mechanisms have been proposed.
These drugs have shown a high affinity for SGLT2, low affinity for SGLT1 (which guarantees better tolerability), good oral route bioavailability, and prolonged life, permitting administration of an oral dose once a day. Additionally, metabolism does not involve active metabolites, so they also have a limited drug interaction profile. Finally, no clinically relevant changes in the pharmacokinetics of these drugs have been observed in patients with DM2, kidney failure, or mild/moderate liver failure.
In general, SGLT2 inhibitors have a good tolerability profile and are not associated with many adverse effects, beyond a small chance of developing hypoglycemia, despite the glycosuria.
Test renal function when starting treatment and monitor it regularly. It is known that GFR reduces slightly after starting treatment, but SGLT2i appear to offer kidney protection.
Monitor glycemia regularly, primarily when the patient is diabetic. Consider modifying other diabetic drugs.
The combination of hydralazine and nitrates has arterial and venous vasodilatory effects. This combination is able to reduce preload and afterload, reduce atrial and left ventricular wall tension, improve LV ejection fraction, and induce reverse remodeling, having demonstrated favorable effects on left ventricular function and HF-associated mortality.
However, according to the A-HeFT (African-American Heart Failure Trial) study, hydralazine and nitrate demonstrated considerable additional benefits in self-declared black patients, at NYHA functional class III-IV who were already on standard treatment, with a 33% reduction in hospital admissions and 43% drop in total mortality.
In the A-HeFT study, the initial dose, available as a fixed dose, was 37.5 mg of hydralazine and 20 mg of isosorbide dinitrate, oral route, 3 times/day, with a maximum dose of 75 mg and 40 mg, 3 times/day, depending on tolerance and side effects. In Brazil, there is no fixed dose available and the initial dose suggested is 25 mg hydralazine and 10 mg of nitrate, 3 times a day, increasing progressively up to 100 mg per day of hydralazine and 40 mg per day of nitrate, also 3 times a day, or up to the maximum dose tolerated.
The most common side effects of nitrate are related to vasodilation: orthostatic hypotension, tachycardia, and pulsating headaches. The most frequent side effects of hydralazine are headaches, nausea, anorexia, palpitations, diaphoresis, and rubor, and when given in higher doses there is a small chance of development of a syndrome similar to lupus erythematosus.
Introduction of vasodilators may be indicated for patients who exhibit deterioration of renal function and/or hyperkalemia when taking ACEI/ARBs, for those who do not improve when put on optimized drug therapy, or in whom there is documented persistence of signs of elevated peripheral resistance.
Nitrates alone may be useful to relieve orthopnea, paroxysmal nocturnal dyspnea, effort dyspnea, or angina, but continuous use is associated with development of tolerance.
In 1987, the Framingham Study showed that heart rate (HR) was associated with all causes of cardiovascular and coronary mortality over 30 years of follow-up.
As such, Ivabradine can be considered part of the therapeutic arsenal for HF, since it provokes negative chronotropism by inhibiting sinoatrial node pacemaker activity through selectively blocking If current. However, it does not affect myocardial contractility, ventricular repolarization, or intracardiac conduction.
The SHIFT study showed that when ivabradine was added in patients with sinus rhythm, with HR ≥ 70 bpm, and LVEF ≤ 35%, who remained symptomatic despite normal drug treatment, it was associated with a reduction in the composite outcome of cardiovascular death or hospital admission for HF, but not with cardiovascular mortality or all causes mortality.
The initial dose recommended is 5 mg twice a day. In patients with regard to whom there are concerns that a reduction in HR could cause hemodynamic compromise or who have conduction defects, the initial dose can be 2.5 mg twice a day. The dose should be adjusted every 2 weeks with the objective of achieving an HR of 50-60 bpm up to a maximum dose of 7.5 mg twice a day.
Renal failure has a minimal impact on the pharmacokinetics of ivabradine, because it is primarily metabolized by cytochrome p450 (CYP3A4) in the liver and in the gastrointestinal tract.
The side effects of ivabradine most commonly reported in clinical practice are bradycardia, AF, and phosphenes.
Monitor heart rate, arterial blood pressure, and clinical status.
Start with an initial dose of 5 mg 2x/day.
The daily dose can be increased, reduced, or withdrawn depending on the patient’s heart rate at rest. If resting heart rate is between 50 and 60 beats per minute, the current dose should be maintained.
Titrate doses every 2 weeks, if possible, aiming for the target dose or the highest dose tolerated, on the basis of heart rate at rest.
Treatment should be reduced or withdrawn if heart rate at rest remains persistently below 50 b.p.m. or if there are symptoms of bradycardia:
Ivabradine should be withdrawn if a patient develops persistent/continuous AF during treatment with it.
The visual phenomena are generally transitory and disappear during the first months of treatment with ivabradine and are not associated with severe retina dysfunction. However, withdrawal of ivabradine should be considered if they cause the patient discomfort.
If symptoms occur in patients with intolerance to lactose or galactose (a component of the ivabradine tablet), it may be necessary to withdraw the medication.
The DIG study randomized 6800 patients with HFrEF to receive digoxin or placebo and showed that the drug did not reduce mortality, but did reduce hospital admissions for HF.
Digoxin is a cardiac glycoside that belongs to the drug class digitalis glycosides. It has two mechanisms of action. Inhibition of the Na-K ATPase pump induces increased intracellular sodium, followed by a relative reduction in expulsion of calcium from the sarcomere, causing an increase in cardiac contractility. The other mechanism encompasses inhibition of the atrioventricular node (AVN). Elevation of the calcium levels leads to prolongation of phases 4 and 0 of the cardiac action potential, thereby increasing the refractory period of the AVN. The drug also stimulates the parasympathetic nervous system, reducing electrical conduction in the AVN and heart rate.
All of the cardiac glycosides are widely distributed through the tissues, including in the central nervous system (CNS). Almost two thirds of digoxin is excreted unaltered by the kidneys. Its renal clearance is proportional to creatinine clearance, with a half-life of 36 to 40 hours in patients with normal renal function.
Recommended dose of digoxin according to GFR (ml/min/1.73m2)
GFR ml/min/1.73m2
Dose mg/dia
>90
0.25
60 - 90
0.125
30 - 60
0.125 em dias alternados
<30
Do not use
Digoxin toxicity is clinically relevant, because it can lead to fatal cardiac arrhythmias.
The incidence of side effects is estimated at up to 20%, around 50% of which are cardiac symptoms (such as arrhythmia and 1st degree AV block), 25% are gastrointestinal tract symptoms (anorexia, nausea, vomiting), and the remainder are CNS manifestations (headache, malaise, fatigue, disorientation) and other side effects. Digoxin is contraindicated in the following conditions: acute myocardial infarction, hypersensitivity to the drug, ventricular fibrillation, myocarditis, hypomagnesemia, hypokalemia, and Wolf-Parkinson-White syndrome.
In patients taking Digoxin, serum potassium and creatinine should be measured whenever the digoxin dose is increased or drugs that could cause interactions are introduced, since there is a risk of toxicity with digoxin.
Patients with impaired renal function, the elderly, those with low body weight, and women are at increased risk of digoxin toxicity and need more frequent monitoring.
Routine digoxin level tests are unnecessary to assess toxicity and should not be used to guide long-term treatment.
The majority of patients with Heart Failure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) need a diuretic to control symptoms of congestion, particularly if they are acutely decompensated.
Loop diuretics to control congestion. Class/Evidence level (EL): I/C
Thiazide diuretic combined with a loop diuretic to control persistent congestion, despite optimized treatment and increased loop diuretic dosages. Class/EL: I/B 53
Initiate diuretics while HFrEF asymptomatic. Class/EL: III/C
However, it is important to emphasize that these diuretics are symptomatic drugs, since no randomized clinical trials have demonstrated increased survival associated with their use in ambulatory patients with chronic HF.
Medication
Route
Interval
Minimum dose
Maximum dose
Furosemide
IV/PO
4/4h-6/6h Variable
20 mg
240 mg
40 mg
240mg
Bumetanide
IV
6/6h
0.5-2mg
10 mg
Hydrochlorothiazide
PO
12/12h-24/24h
25 mg
100 mg
Chlorthalidone
PO
12/12h-24/24h
12.5mg
50 mg
Indapamide
PO
24/24h
mg
5 mg
Compared with all of the other classes of diuretics, these drugs exhibit the greatest efficacy for mobilization of Na+ and Cl- in the body. They produce abundant quantities of urine, because they act on the thick ascending limb of Henle’s loop, where the greatest resorption rate occurs, in comparison with other parts of the nephron. Furosemide is the most used drug in this group.
These drugs inhibit activity of the Na+-K+-2Cl- cotransporter in the thick ascending limb of Henle’s loop, which is why they are called loop diuretics. This is the most effective mechanism for provoking diuresis and is responsible for resorption of 25 to 30% of filtered NaCI. For example, although the DCT reabsorbs around 65% of filtered Na+, the diuretics that only act on this tubule have limited efficacy because the thick ascending limb reabsorbs a large proportion of the rejected material. Additionally, those that predominantly act on sites after the thick ascending limb (such as the Convoluted Distal Tubule and the Collector Tubule) have limited efficacy, because only a small percentage of the filtered Na+ reaches these more distal sites.
Approximately 65% of Furosemide is excreted unaltered in urine and the remainder is conjugated with glucuronic acid in the kidneys. Thus, the half-life of furosemide clearance is prolonged in patients with kidney disease who are free from liver disease. In contrast, bumetanide and torsemide exhibit significant hepatic metabolism, so that their half-lives can be extended in the presence of liver disease.
Drug
Relative Potency
Oral availability
Half-life (hours)
Excretion pathway
Furosemide
1
~60%
~1.5h
~65%R
~35%Ma
Bumetanide
40
~80%
~0.8h
~62%R
~38%M
The mean oral availability of furosemide is approximately 60% and the natriuretic response is rapid, with peak activity at 20 to 30 minutes and duration of 4 to 6 hours.
As a class, loop diuretics have short clearance half-lives and are not available in slow-release preparations. As a result, intervals between administration must be short to maintain them at adequate concentrations within the tubule lumen.
Loop diuretics act rapidly and provoke changes in the composition of urine and increase the volume excreted. In relation to electrolytes, these drugs considerably deplete Na+, Ca2, and K+ and can also deplete Mg2, especially in the elderly. Particularly in the case of hyponatremia, the consequence of less Na+ arriving at the DCT and collector tubule can, in the final analysis, trigger hypochloremic and hypokalemic metabolic alkalosis.
Additionally, another classic adverse effect associated with this class of drugs is ototoxicity (in general reversible). This emerges as a buzzing, compromising hearing, with deafness, vertigo/dizziness, and feelings of blocked ears. It is commonly more related to cases of intravenous administration of this drug class or in cases of combinations with other medications capable of provoking this, such as aminoglycosides.
It is worth noting that loop diuretics can also interfere in homeostasis of other metabolites. For example, uric acid (with hyperuricemia, and in some cases it can provoke gout), glucose (with hyperglycemia), and cholesterol (with increased plasma levels, especially of LDL).
People with hypersensitivity to sulfonamides have a contraindication to taking loop diuretics derived from them. Additionally, some medications can interfere with their efficacy, such as the non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
Thiazide derivatives increase diuresis, primarily acting on the DCT, reducing resorption of Na+ by inhibition of the Na+/Cl- cotransporter in the luminal membrane of tubules.
This increase in urinary output also causes increased urinary excretion of some other elements, including K+ and Mg2, especially in the elderly. The cause of hypokalemia is the fact that inhibitors of the Na+/Cl- cotransporter provoke a filtrate with higher Na+ concentration and consequently increase urinary excretion of K+ because of the exchange mechanism that occurs in the collector tubule (discussed in the section on mineralocorticoid antagonists). In turn, hypomagnesemia is an effect that is particularly seen in the elderly because administration of these drugs can cause magnesiuria, through a little-understood mechanism.
In relation to electrolytes that are spared, excretion of Ca2is reduced because chronic administration of thiazide provokes volume depletion, which requires more intense proximal resorption, but also because the class has the effect of increasing resorption of this cation in the DCT.
It is important to emphasize that the pharmacokinetics of thiazide diuretics can be very variable, depending on the drug in question (
Drug
Relative Potency
Oral availability
Half-life (hours)
Excretion pathway
Hydrochlorothiazide
1
~70%
~2.5h
R
Chlorthalidone
1
~65%
~47h
~65%R
~10%B
~25%U
Indapamide
20
~93%
~14h
M
The most severe adverse effects of thiazides are related to abnormalities of fluid and electrolyte balance. These adverse effects include depletion of extracellular volume, hypotension, hypokalemia, hyponatremia, hypochloremia, metabolic alkalosis, and hypomagnesemia.
Hypokalemia may be related to reduction in insulin secretion, which would explain the changes to glucose metabolism, such as increased tolerance. Control of diabetes may therefore be compromised during treatment. Additionally, thiazides can cause increases of 5 to 15% in serum cholesterol concentration and also increases in serum low density lipoproteins.
Rarely, thiazide diuretics can provoke disorders of the central nervous system (for example: vertigo/dizziness, paresthesias, xanthopsia, and weakness) and the gastrointestinal tract (for example: anorexia, nausea, vomiting, cramps, diarrhea, constipation, cholecystitis, and pancreatitis), hematological disorders (for example: blood dyscrasia) and dermatological disorders (for example: photosensitivity and exanthemas).
Thiazide diuretics are contraindicated for people hypersensitive to sulfonamides. In relation to drug interactions, they can reduce the effects of anticoagulants, uricosuric agents used to treat gout, sulfonylureas, and insulin and can increase the effects of anesthetics, diazoxide, glycosides, digitalis glycosides, lithium, loop diuretics, and vitamin D.
The effectiveness of thiazide diuretics can be reduced by NSAIDs and non-selective or selective COX-2 inhibitors. Amphotericin B and corticosteroids increase the risk of hypokalemia induced by these diuretics. A potentially lethal drug interaction occurs between thiazide diuretics and quinidine, because the QT interval prolongation caused by quinidine can lead to development of torsade de pointes (a polymorphic ventricular tachycardia).
Test renal function and electrolytes, particularly in patients on combined use of loop diuretics and thiazide.
Start with a low dose, but adjust to an effective dose to achieve satisfactory diuresis, with reduction of body weight of 0.75 to 1.0 Kg/day.
Dose adjustment should be according to symptoms and/or signs of congestion, arterial blood pressure, and renal function, always targeting the smallest dose possible to maintain euvolemia – the patient’s “dry weight”.
Remember that excessive diuresis is more dangerous than edema, primarily because of the risk of hypovolemia and hypokalemia.
Monitor serum levels of Urea, Creatinine and K+ between 1 and 2 weeks after initiation and after any increase in dosage.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Ethics approval and consent to participate
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.
Contribuição dos autores
Obtenção de dados e Redação do manuscrito: Figueiredo VMS, Santos JVS, Bogéa BCA, Oliveira AG, Figueiredo Neto JA; Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Figueiredo Neto JA.
Potencial conflito de interesse
Não há conflito com o presente artigo
Dentro da fisiopatologia da insuficiência cardíaca (IC), o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), especialmente a angiotensina II, tem papel crucial como perpetuador do remodelamento cardíaco, tanto em relação à estrutura cardíaca gerando proliferação celular de miócitos e fibroblastos quanto em relação à pré-carga (devido à retenção de sódio e ao aumento do volume intravascular circulante) e à resistência vascular periférica, já que promovem vasoconstricção direta e aumento da descarga simpática.
Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs), como o próprio nome da classe já diz, agem inibindo a enzima conversora de angiotensina I em II e bloqueando os efeitos descritos anteriormente. Como efeito adicional dessa classe, a enzima conversora de angiotensina (ECA) atua em diversos substratos, inclusive inativando a bradicinina e outros peptídeos vasodilatadores. Quando bloqueamos tal inativação, temos o efeito adicional na redução de pós-carga.
Os IECAs possuem biodisponibilidade na forma de fármaco ou de pró-fármaco, a depender da droga a ser escolhida. No geral, possuem metabolização hepática, porém disfunções neste órgão não geram alterações significativas na ativação dos IECAs.
O enalapril, principal representante deste grupo usado no tratamento de IC, possui como metabólito ativo o enalaprilato, que atinge sua concentração máxima de 3 a 4 horas após a administração, tendo meia-vida plasmática em torno de 11 horas. A dose máxima preconizada deste medicamento é de 40 mg ao dia, sendo recomendado início gradual e aumento conforme tolerância do paciente tanto em relação a sintomas de hipotensão quanto a possível piora da função renal.
Os principais efeitos a serem considerados são hipercalemia, alergias, tosse e angioedema. Estes dois últimos estão relacionados ao aumento de bradicininas e outras prostaglandinas. Tais drogas são contraindicadas em gestantes devido à possibilidade de indução de lesão renal no feto e, por isso, devem ser evitadas também em mulheres em idade fértil.
Tendo por base o que foi descrito anteriormente sobre o papel da angiotensina II no remodelamento cardíaco, os bloqueadores dos receptores de angiotensina II (BRAs) agem bloqueando esse efeito no receptor AT1, diferentemente dos IECAs, que agem na produção desse peptídeo. A conversão de angiotensina I em II segue seu ciclo normal, ou seja, há um nível sérico elevado de angiotensina II, porém os receptores AT1 estarão bloqueados.
Esta classe também pode se apresentar na forma de fármaco ou pró-fármaco, absorvido e ativado através do trato gastrointestinal e da depuração renal, podendo precipitar piora da função renal.
Os BRAs possuem efeitos adversos semelhantes aos dos IECAs, com exceção da tosse e angioedema, já que, como foi descrito anteriormente, os BRAs não têm efeito no metabolismo das bradicininas.
A intolerância aos IECAs é definida como a presença de tosse persistente e debilitante (que ocorre em aproximadamente 10 a 20% dos casos) ou a ocorrência de angioedema (achado incomum; < 1%). O uso de BRAs é uma alternativa nesses casos. A taxa de outros efeitos adversos, como hipotensão, hipercalemia ou disfunção renal, é semelhante entre IECAs e BRAs. Nos casos de hipercalemia persistente e recorrente e/ou perda de função renal com IECAs/BRAs, a terapia vasodilatadora alternativa deve ser considerada (em geral, associação de nitrato e hidralazina).
Devido ao risco de piora da função renal, hipercalemia e hipotensão arterial, os IECAs/BRAs devem ser introduzidos em doses baixas (especialmente nos pacientes com pressão arterial limítrofe) e titulação progressiva, até atingir as doses-alvo, que garantem os benefícios documentados nos grandes estudos clínicos multicêntricos.
Aceita-se aumento de até 50% da creatinina basal, valor absoluto de até 3 mg/dL ou depuração da creatinina estimado > 25 mL/min/m2, sem necessitar reduzir a dose dos fármacos (IECA ou BRA). Nesses casos, é recomendável estreita vigilância da função renal e dos níveis de potássio. Se o potássio ultrapassar os valores de 5,5 mEq/L, a creatinina ultrapassar os valores de 3,5 mg/dL ou depuração estiver < 20 mL/mim/m2, deve ser considerada a suspensão do IECA ou do BRA.
Não se deve administrar a combinação IECA e BRA em pacientes em uso de antagonistas de aldosterona pelo risco de efeitos colaterais, em especial de hipercalemia.
Ainda dentro da fisiopatologia da IC, temos que destacar o efeito dos peptídeos natriuréticos – cerebral, atrial e tipo C –, que são hormônios endógenos capazes de estimular natriurese, vasodilatação e diurese. Os peptídeos natriuréticos cerebral e atrial são os de maior efeito dentro dos vários fatores determinantes da IC, sendo liberados mediante estiramento dos músculos ventriculares e atriais, respectivamente. Além disso, eles podem ainda reduzir os efeitos da angiotensina II, contribuindo com o bloqueio do SRAA. Esses peptídeos possuem meia-vida curta e são metabolizados em níveis renal, hepático e pulmonar pela endopeptidase neutra ou neprilisina.
O sacubitril é um pró-fármaco metabolizado em nível hepático e excretado por via renal assim como a valsartana, por isso também deve ser evitado em pacientes com alterações de depuração de creatinina.
Fora os efeitos adversos já conhecidos da valsartana (BRAs em geral), há ainda a hipersensibilidade ao sacubitril. Pacientes com pressão arterial limítrofe tendem a apresentar mais episódios de hipotensão em uso do sacubitril/valsartana. Vale destacar aqui que, se o paciente fazia uso anterior de IECA, deve aguardar 36 h sem medicamentos para introduzir sacubitril/valsartana devido ao risco de angioedema. Quando em uso prévio de algum BRA, não há necessidade de tal pausa no tratamento.
Verifique a função renal e eletrólitos.
Tolerabilidade da droga, efeitos colaterais e monitoramento laboratorial com uso de inibidores da neprilisina e receptores da angiotensina (INRAs) são semelhantes aos dos IECAs ou BRAs, já citados anteriormente.
Acompanhe os valores séricos de ureia, creatinina e potássio após 1 a 2 semanas do início da terapia, bem como das titulações.
Se o paciente estava em uso de IECA e resolve-se trocar por INRA, é preciso aguardar 36 h sem uso de IECA para começar o sacubitril/valsartana. Esse período de
Os betabloqueadores (BB) são fármacos de primeira linha no tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr), pois determinam benefícios clínicos na mortalidade global, na morte por IC e na morte súbita, além de melhorarem sintomas e reduzirem taxas de re-hospitalizações por IC.
Bisoprolol, carvedilol e succinato de metoprolol para disfunção de VE sintomática para reduzir morbidade e mortalidade. Classe/Nível de Evidência (NE): I/A
Nebivolol para disfunção de VE sintomática em pacientes > 70 anos. Classe/NE: IIB/B
O remodelamento reverso, o aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e a consequente melhora dos sintomas de IC ocorrem apenas algumas semanas ou meses após a introdução do BB. É importante iniciar o tratamento com doses baixas, com aumento progressivo a cada 2 semanas, conforme tolerabilidade (monitorando bradicardia e piora dos sintomas de IC). Caso haja acentuação dos sintomas, o ajuste de diuréticos e vasodilatadores deve ser tentado antes de se reduzir ou suspender a dose dos BB. Os BB são indicados também em pacientes com disfunção de ventrículo esquerdo (VE) assintomática e no controle de frequência ventricular em pacientes com ICFEr e fibrilação atrial (FA) crônica.
Como as catecolaminas exercem ações cronotrópicas e inotrópicas positivas, os antagonistas dos receptores fazem o oposto, diminuindo a frequência cardíaca e a contratilidade do miocárdio. Quando a estimulação tônica dos receptores é baixa, esse efeito é correspondentemente modesto. Entretanto, quando o sistema nervoso simpático é ativado, como durante o exercício ou o estresse, os antagonistas dos receptores atenuam a elevação esperada na frequência cardíaca.
Todos os BB disponíveis clinicamente são antagonistas competitivos. Os BB não seletivos bloqueiam os receptores β1 e β2, mas os cardiosseletivos têm predileção pelo β1. Alguns dos fármacos antagonistas β1 seletivos com uso clínico na IC são metoprolol, bisoprolol e nebivolol. Eles possuem apresentação via oral e boa biodisponibilidade; o metoprolol e o bisoprolol têm tempo de meia-vida de 3 a 4 horas; já o nebivolol, de 10 a 30 horas.
Esses fármacos antagonizam os receptores β1 em doses de 50 a 100 vezes menores do que as necessárias para bloquear os receptores β2. Essa cardiosseletividade é significativa nas doses baixas e perdida nas doses elevadas
Em relação ao carvedilol, este é um BB não seletivo, que antagoniza, além dos receptores β1, os receptores α1, os quais, quando bloqueados, produzem vasodilatação periférica, reduzindo a pressão arterial. Esse fármaco também tem boa aceitação via oral, e seu tempo de meia-vida plasmática é de 7 a 10 horas.
No sistema cardiovascular, a bradicardia é a resposta normal ao bloqueio β; contudo, em pacientes com defeito de condução atrioventricular, parcial ou completa, os antagonistas β podem causar bradiarritmias. Cautela particular deve ser dada aos pacientes que estão sob tratamento com outros fármacos, como verapamil ou antiarrítmicos, que podem impedir a função do nó sinoatrial e a adequada condução atrioventricular.
Na função pulmonar, o principal efeito adverso é causado pelo bloqueio dos receptores β2, na musculatura lisa brônquica. Isso pode ser particularmente perigoso em pacientes com doença broncoespástica.
Os resultados benéficos dos BB podem se tornar aparentes apenas após vários meses de uso e, em alguns pacientes, ocorrer tardiamente (após 12 meses).
Alguns pacientes podem, no início do tratamento com BB, referir piora funcional discreta, mas devem ser encorajados a manter o uso da medicação.
A maioria dos pacientes com ICFEr, particularmente aqueles em classe funcional menos avançada, podem ser tratados com BB por médicos não especialistas em IC.
Pacientes em classes funcionais mais avançadas devem ser reavaliados com visitas mais frequentes quando os BB são iniciados, podendo ter benefício de avaliação por especialista em IC.
Pacientes com pneumopatia − e mesmo os asmáticos − podem ser tratados com BB, dando-se preferência para aqueles com maior seletividade β1 (como bisoprolol e nebivolol).
Na presença de bloqueios atrioventriculares, deve-se, primeiramente, reduzir ou suspender outros fármacos que atuem no nodo atrioventricular, como digoxina e amiodarona.
Pode ocorrer retenção transitória de fluidos com o início ou aumento da titulação de BB, o que pode exigir avaliação da dosagem de diuréticos.
Os efeitos biológicos da aldosterona repercutem de forma significativa na fisiopatologia da IC, sendo de extrema importância a redução desse mineralocorticoide no tratamento dessa condição.
Esses medicamentos estão indicados, na IC, para disfunção de VE sintomática, nas classes funcionais II a IV da New York Heart Association (NYHA), associados à terapêutica padrão com IECA ou BRA e BB,
A eplerenona, que tem uma ação mais seletiva, não está disponível no mercado brasileiro, mas seus resultados podem ser extrapolados para a espironolactona.
A aldosterona, quando ligada aos receptores mineralocorticoides (MR), localizados na porção final do túbulo distal e no ducto coletor, induz a síntese de proteínas induzidas pela aldosterona (AIP), cujas consequências biológicas são a retenção de sódio e água, além da excreção de K+e H2.
Os antagonistas dos receptores mineralocorticoides (ARM – espironolatona e eplerona) inibem competitivamente a ligação da aldosterona aos MR e não são capazes de induzir a formação das AIP, bloqueando, assim, o efeito da aldosterona no organismo, o que melhora a função endotelial e a biodisponibilidade do óxido nítrico, com possíveis efeitos antiateroscleróticos, além de ter demonstrado uma redução da fibrose miocárdica.
Por serem diuréticas e poupadoras de potássio, essas drogas podem ter efeitos colaterais como hipotensão, desidratação e hiponatremia, além da hipercalemia, sendo necessário o acompanhamento da calemia bem como o monitoramento regular de função renal.
Cheque a função renal e os eletrólitos (particularmente o K+), especialmente após início/aumento da dose.
Considere a titulação da dose após 4 a 8 semanas.
Se K+> 5,5 mmol/L ou creatinina > 2,5 mg/dL e taxa de filtração glomerular (TFG) < 30 mL/min/1,73 m2, reduza a dose pela metade e monitore os exames de sangue.
Se K+> 6,0 mmol/L ou creatinina > 3,5 mg/dL e TFG <20 mL/min/1,73 m2, interrompa o ARM imediatamente e procure especialista.
Recentemente, grandes avanços ocorreram em relação aos medicamentos antidiabéticos e para risco cardiovascular. Com isso, surgiu uma nova via de tratamento da ICFEr, diferente do bloqueio convencional do sistema: os inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (iSGLT2).
Dapagliflozina ou empagliflozina estão indicadas em pacientes com ICFEr sintomáticos diabéticos ou não, já com fosse máxima otimizada de BB, antagonista da aldosterona, IECA/BRA ou INRA para reduzir desfechos cardiovasculares e progressão da disfunção renal. Classe/Nível de Evidência (NE): I/A
Canagliflozina, dapagliflozina ou empagliflozina estão indicadas para prevenção de hospitalização por IC em pacientes com DM2 e que apresentam fatores de risco cardiovasculares para aterosclerose ou doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida. Classe/NE: I/A
Dapagliflozina ou empagliflozina estão indicadas como medicação antidiabética inicial, associadas ou não à metformina em pacientes com ICFEr. Classe/NE: I/A
Dapagliflozina ou empagliflozina estão indicadas em pacientes com ICFEr para prevenção da redução da função renal em pacientes com e sem diabetes, com TGF > 20 mL/min/1,73 m2. Classe/NE: IIa/A
Os mecanismos subjacentes à proteção cardiovascular e os efeitos renais dos iSGLT2 em pacientes com e sem DM2 ainda não são totalmente compreendidos, sendo que vários mecanismos foram propostos.
Essas drogas mostraram ter alta afinidade para SGLT2, baixa afinidade para SGLT1 (o que garante melhor tolerabilidade), boa biodisponibilidade via oral e tempo de meia-vida prolongado, permitindo a administração de dose oral uma vez ao dia. Além disso, a sua metabolização não apresenta metabólitos ativos; logo, também apresenta um perfil limitado de interações medicamentosas. Por último, não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética dessas drogas em pacientes com DM2, insuficiência renal ou insuficiência hepática leve/moderada.
Os iSGLT2, no geral, apresentam bom perfil de tolerabilidade e não estão associados com muitos efeitos adversos, além de haver pouca chance de desenvolver hipoglicemia, apesar da glicosúria.
Verifique a função renal ao iniciar a terapia e a monitore regularmente. Sabe-se que a TFG diminui ligeiramente após o início da terapia, mas os iSGLT2 parecem conferir renoproteção.
Monitore a glicemia regularmente, principalmente quando o paciente é diabético. Considere a modificação de outras drogas diabéticas.
A associação hidralazina e nitrato possui efeitos vasodilatadores arteriais e venosos. Essa combinação tem a capacidade de diminuir a pré e a pós-carga, reduzir a tensão das paredes atrial e ventricular esquerda e melhorar a FEVE, além de induzir remodelamento reverso, já tendo demonstrado efeitos favoráveis na função ventricular esquerda e mortalidade associada à IC.
Contudo, conforme o estudo A-HeFT (
No estudo A-HeFT, a dose inicial, disponível como uma dose fixa, foi de 37,5 mg da hidralazina e 20 mg do dinitrato de isossorbida, via oral, três vezes ao dia, com a dose máxima de 75 mg e 40 mg, três vezes ao dia, de acordo com tolerância e efeitos colaterais. No Brasil, não há dose fixa disponível, sendo sugerida a dose inicial de hidralazina de 25 mg associada a 10 mg de nitrato, três vezes ao dia, sendo aumentada progressivamente até 100 mg por dia de hidralazina e 40 mg por dia de nitrato, também três vezes ao dia, ou até a dose máxima tolerada.
Quantos aos efeitos colaterais, os mais comuns do nitrato estão relacionados à vasodilatação: hipotensão ortostática, taquicardia e cefaleia pulsátil. Os efeitos colaterais mais frequentes da hidralazina são cefaleia, náuseas, anorexia, palpitações, sudorese e rubor. Quando em doses mais altas, há uma pequena chance de desenvolvimento de síndrome semelhante ao lúpus eritematoso.
A introdução dos vasodilatadores pode ser indicada para pacientes que apresentam piora da função renal e/ou hipercalemia com uso de IECA/BRAs, que não evoluem bem na vigência do tratamento medicamentoso otimizado ou que se documenta persitência de sinais de resistência periférica elevada.
Os nitratos sozinhos podem ser úteis para aliviar ortopneia, dispneia paroxística noturna, dispneia aos esforços ou angina em pacientes, mas seu uso contínuo está associado ao desenvolvimento de tolerância.
Em 1987, o Framingham Study mostrou que a frequência cardíaca (FC) ao longo de 30 anos de acompanhamento foi associada a todas as causas de mortalidade cardiovascular e coronariana.
A ivabradina pode entrar como arsenal terapêutico da IC, uma vez que gera cronotropismo negativo ao inibir a atividade do marca-passo no nó sinoatrial pelo bloqueio seletivo da corrente If. Porém, não afeta a contratilidade do miocárdio, a repolarização ventricular ou a condução intracardíaca.
O estudo SHIFT mostrou que a ivabradina, quando adicionada em pacientes com ritmo sinusal, com FC ≥ 70 bpm e FEVE ≤ 35% e ainda sintomáticos, apesar do tratamento medicamentoso usual, foi associada a redução do desfecho combinado de morte cardiovascular ou hospitalização por IC, mas não a mortalidade cardiovascular ou por todas as causas.
A dose inicial recomendada é de 5 mg duas vezes ao dia. Em pacientes nos quais existe a preocupação de que a redução da FC possa resultar em comprometimento hemodinâmico ou que tenham defeitos de condução, a dose inicial pode ser de 2,5 mg duas vezes ao dia. A dose deve ser ajustada a cada 2 semanas com o objetivo de atingir uma FC de 50-60 bpm com uma dose máxima de 7,5 mg duas vezes ao dia.
O impacto da insuficiência renal na farmacocinética da ivabradina é mínimo, pois ela é metabolizada principalmente pelo citocromo p450 (CYP3A4) no fígado e no trato gastrointestinal.
Os efeitos colaterais mais comuns relatados com ivabradina na prática clínica são bradicardia, FA e fosfenos.
Monitore a FC, a pressão arterial e o estado clínico.
Comece com uma dose inicial de 5 mg duas vezes ao dia.
A dose diária pode ser aumentada, diminuída ou interrompida, dependendo da FC em repouso do paciente. Se a FC em repouso estiver entre 50 e 60 batimentos por minuto, a dose atual deve ser mantida.
Titular as doses a cada 2 semanas, se possível, objetivando a dose-alvo ou então a dose mais alta tolerada, com base na FC em repouso.
O tratamento deve ser reduzido ou interrompido se a FC em repouso diminuir persistentemente abaixo de 50 bpm ou se ocorrerem sintomas de bradicardia.
Se um paciente desenvolver FA persistente/contínua durante a terapia com ivabradina, a droga deve ser interrompida.
Os fenômenos visuais são geralmente transitórios e desaparecem durante os primeiros meses de tratamento com ivabradina e não estão associados a disfunção retiniana grave. No entanto, se resultarem em desconforto ao paciente, a descontinuação da ivabradina deve ser considerada.
Em caso de intolerância à lactose ou galactose (componente do comprimido de ivabradina), se ocorrerem sintomas, pode ser necessário interromper o medicamento.
O estudo DIG randomizou 6.800 pacientes com ICFEr para receberem digoxina ou placebo e mostrou que a droga não reduz a mortalidade, mas diminui as hospitalizações por IC.
A digoxina é um glicosídeo cardíaco que pertence à classe dos digitálicos. Ela tem dois mecanismos de ação. A inibição da bomba Na-K ATPase induz um aumento no sódio intracelular, seguido de uma relativa redução da expulsão de cálcio do sarcômero, causando um aumento na contratilidade cardíaca. O outro mecanismo engloba a inibição do nó atrioventricular (NAV). A elevação dos níveis de cálcio leva ao prolongamento da fase 4 e fase 0 do potencial de ação cardíaco, aumentando, assim, o período refratário do NAV. Além disso, a droga estimula o sistema nervoso parassimpático, diminuindo a condução elétrica no NAV e a FC.
Todos os glicosídeos cardíacos são amplamente distribuídos para os tecidos, inclusive para o sistema nervoso central (SNC). Quase dois terços da digoxina são excretados inalterados pelos rins. Sua depuração renal é proporcional à depuração da creatinina, com meia-vida de 36 a 40 horas nos pacientes com função renal normal (
Dose recomendada da digoxina de acordo com a TFG (ml/min/1,73m2)
TFG ml/min/1,73m2
Dose mg/dia
>90
0,25
60 a 90
0,125
30 a 60
0,125 em dias alternados
<30
Não usar
A toxicidade da digoxina é clinicamente relevante, pois pode levar a arritmias cardíacas fatais.
A incidência de efeitos colaterais é estimada em até 20%, dos quais cerca de 50% relacionam-se com sintomas cardíacos (como arritmias e bloqueio atrioventricular de 1º grau), 25% consistem de sintomas do trato gastrointestinal (anorexia, náusea, vômito) e o restante são manifestações do SNC (dor de cabeça, mal-estar, fadiga, desorientação) e outros efeitos colaterais. A digoxina é contraindicada nas seguintes condições: infarto agudo do miocárdio, hipersensibilidade ao medicamento, fibrilação ventricular, miocardite, hipomagnesemia, hipocalemia e síndrome de Wolf-Parkinson-White.
Em pacientes recebendo digoxina, o potássio sérico e a creatinina devem ser medidos quando houver aumento de dose da digoxina ou introdução de medicamentos que possam causar interações, haja vista o risco de toxicidade com a digoxina.
Pacientes com alteração da função renal, idosos, com baixo peso corporal e mulheres estão em risco aumentado de toxicidade pela digoxina e requerem monitoramento mais frequente.
Níveis de digoxina de rotina não são necessários para avaliar a toxicidade da digoxina e não devem ser usados para orientar a terapia crônica.
A maioria dos pacientes com ICFEr necessita de um diurético para controlar os sintomas de congestão, principalmente se estiver agudamente descompensada.
Diuréticos de alça para controle de congestão. Classe/Nível de Evidência (NE): I/C
Diurético tiazídico associado ao diurético de alça para controle de congestão persistente, apesar de terapêutica otimizada e incrementos na dose de diurético de alça. Classe/NE: I/B53
Início de diuréticos na ICFEr assintomática. Classe/NE: III/C
No entanto, é importante destacar que esses diuréticos são drogas sintomáticas, considerando que nenhum ensaio clínico randomizado demonstrou aumento de sobrevida com seu uso em pacientes com IC crônica ambulatorial.
Medicamento
Via
Intervalo
Dose mínima
Dose máxima
Furosemida
EV/VO
4/4 h-6/6 h Variável
20 mg
240 mg
40 mg
240 mg
Bumetanida
EV
6/6 h
0,5-2 mg
10 mg
Hidroclorotiazida
VO
12/12 h - 24/24 h
25 mg
100 mg
Clortalidona
VO
12/12 h - 24/24 h
12,5 mg
50 mg
Indapamida
VO
24/24 h
2,5 mg
5 mg
Comparados com todas as outras classes de diuréticos, esses fármacos apresentam a maior eficácia na mobilização de Na+e Cl-do organismo. Eles produzem abundante quantidade de urina, porque agem no ramo ascendente espesso da alça de Henle, local no qual, comparativamente aos outros sítios do néfron, ocorre a maior taxa de reabsorção. A furosemida é a mais usada do grupo.
Esses fármacos inibem a atividade do cotransportador Na+-K+-2Cl-no ramo ascendente espesso da alça de Henle – por isso, são chamados de diuréticos de alça. Esse é o mecanismo mais eficaz em promover diurese, sendo responsável pela reabsorção de 25 a 30% do NaCI filtrado. Por exemplo, embora o TCP reabsorva cerca de 65% do Na+filtrado, os diuréticos que atuam apenas nesse túbulo possuem eficácia limitada porque o ramo ascendente espesso reabsorve grande parte do material rejeitado. Além disso, aqueles que atuam predominantemente em locais após o ramo ascendente espesso (como no túbulo contorcido distal [TCD] e túbulo coletor) apresentam eficácia limitada, haja vista que apenas uma menor porcentagem da carga de Na+filtrado alcança esses locais mais distantes.
Aproximadamente 65% da furosemida é excretada inalterada na urina, e o restante é conjugado com ácido glicurônico nos rins. Dessa forma, em pacientes com doença renal e sem doença hepática, a meia-vida de eliminação da furosemida é prolongada. Em contraste, a bumetanida e a torasemida apresentam significativo metabolismo hepático, de modo que as suas meias-vidas podem ser prolongadas na presença de doença hepática.
Fármaco
Potência relativa
Disponibilidade oral
Meia-vida (horas)
Via de eliminação
Furosemida
1
~60%
~1,5 h
~65% R
~35% Ma
Bumetanida
40
~80%
~0,8 h
~62% R
~38% M
A disponibilidade oral média da furosemida é de aproximadamente 60%, e a resposta natriurética é rápida, com pico de ação em 20 a 30 minutos e com duração de 4 a 6 horas.
Os diuréticos de alça atuam rapidamente e produzem mudanças na composição da urina, aumentando o volume que é excretado. Em relação aos eletrólitos, esses fármacos espoliam bastante Na+, Ca2e K+, podendo espoliar também Mg2, especialmente em idosos. Principalmente no caso da hiponatremia, a consequência de ter menos Na+chegando ao TCD e ao túbulo coletor, em última análise, pode desencadear uma alcalose metabólica hipoclorêmica e hipocalêmica.
Além disso, outro clássico efeito adverso associado a essa classe é a ototoxicidade (em geral reversível). Ela surge como zumbido, comprometimento da audição, surdez, vertigem e sensação de ouvido entupido. Comumente, está mais relacionada no caso de administração intravenosa dessa classe de fármacos ou então no caso de associação com outros medicamentos capazes de fazer isso, como aminoglicosídeos.
Vale destacar que os diuréticos de alça também podem interferir na homeostase de outros metabólitos, por exemplo, o ácido úrico (com hiperuricemia, podendo provocar gota em alguns casos), a glicose (com hiperglicemia) e o colesterol (com aumento dos níveis plasmáticos, especialmente de LDL).
Pessoas com hipersensibilidade às sulfonamidas têm contraindicação ao uso dos diuréticos de alça derivados destas. Além disso, algumas medicações podem interferir na sua eficácia, como o caso de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).
Os derivados tiazídicos aumentam a diurese atuando principalmente no TCD, diminuindo a reabsorção de Na+através da inibição de um cotransportador Na+/Cl-na membrana luminal dos túbulos.
Esse aumento do débito urinário tem como consequência também o aumento da excreção urinária de alguns outros elementos, entre eles o K+e o Mg2, especialmente nos idosos. O motivo para a hipocalemia é o fato de que os inibidores do cotransportador Na+/Cl-promovem um filtrado mais concentrado em Na+e consequentemente aumentam a excreção urinária de K+, graças ao mecanismo de troca que ocorre no túbulo coletor (discutido na seção sobre os antagonistas do mineralocorticoides). Já a hipomagnesemia é um efeito que particularmente acompanha a população idosa, pois a administração desses fármacos causa magnesiúria através de um mecanismo pouco compreendido.
Em relação aos eletrólitos que são poupados, o Ca2tem sua excreção diminuída, porque a administração crônica dos tiazídicos promove uma depleção de volume que exige uma reabsorção proximal mais intensa, mas também pelo próprio efeito da classe em aumentar a reabsorção deste cátion no TCD.
Em relação à farmacocinética dos diuréticos tiazídicos, é importante destacar que pode ser muito variável, a depender do fármaco em questão (
Fármaco
Potência relativa
Disponibilidade oral
Meia-vida (horas)
Via de eliminação
Hidroclorotiazida
1
~70%
~2,5 h
R
Clortalidona
1
~65%
~47h
~65% R
~10% B
~25% U
Indapamida
20
~93%
~14h
M
Os efeitos adversos mais graves dos tiazídicos estão relacionados com anormalidades do equilíbrio de fluido e eletrólitos. Esses efeitos adversos incluem depleção do volume extracelular, hipotensão, hipopotassemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalose metabólica e hipomagnesemia.
A hipopotassemia pode estar relacionada à redução da secreção de insulina, e isso explica as alterações no metabolismo da glicose, como o aumento da sua tolerância. Portanto, o controle do diabetes pode ser prejudicado durante a terapia. Além disso, os tiazídicos podem causar aumento de 5 a 15% na concentração sérica de colesterol, bem como aumento de lipoproteínas séricas de baixa densidade.
Raramente os diuréticos tiazídicos provocam desordens do SNC (por exemplo, vertigem, parestesias, xantopsia e fraqueza), do trato gastrointestinal (por exemplo, anorexia, náuseas, vômitos, cãibras, diarreia, constipação, colecistite e pancreatite), hematológicas (por exemplo, discrasias sanguíneas) e dermatológicas (por exemplo, fotossensibilidade e exantemas).
Os diuréticos tiazídicos são contraindicados a pessoas hipersensíveis às sulfonamidas. Em relação às interações medicamentosas, eles podem reduzir os efeitos dos anticoagulantes, agentes uricosúricos usados para tratar gota, sulfonilureias e insulina e podem aumentar os efeitos dos anestésicos, diazóxido, glicosídeos, digitálicos, lítio, diuréticos de alça e vitamina D.
A efetividade dos diuréticos tiazídicos pode ser reduzida por AINEs, inibidores não seletivos ou seletivos da COX-2. A anfotericina B e os corticosteroides aumentam o risco de hipopotassemia induzida por esses diuréticos. Uma interação medicamentosa potencialmente letal ocorre entre os diuréticos tiazídicos e a quinidina, pois o prolongamento do intervalo QT causado pela quinidina pode levar ao desenvolvimento de
Verifique a função renal e os eletrólitos, particularmente naqueles pacientes em uso combinado de diuréticos de alça e tiazídicos.
Inicie com uma dose baixa, mas ajuste uma dose eficaz para alcançar uma diurese satisfatória, com redução de peso corporal entre 0,75 a 1,0 kg/dia.
O ajuste de dose deve ser de acordo com sintomas e/ou sinais de congestão, pressão arterial e função renal, objetivando sempre a menor dose possível para manter a euvolemia – o “peso seco” do paciente.
Lembre-se de que a diurese excessiva é mais perigosa do que o edema em si, pelo risco de hipovolemia e hipocalemia principalmente.
Acompanhe os valores séricos de ureia, creatinina e K+entre 1 a 2 semanas após o início e após qualquer aumento na dose.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Aprovação ética e consentimento informado
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.
Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.