dicABC Imagem CardiovascularArq Bras Cardiol: Imagem cardiovasc.2675-312XSociedade Brasileira de Cardiologiaabcimg.20230074i10.36660/abcimg.20230074iEditorialDecoding the Diagnostic Dilemmas of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Applying the Universal Definition for Enhanced Diagnosis Standardization0000-0003-0031-335XHortegalRenato A.1Instituto Dante Pazzanese de CardiologiaSão PauloSPBrazilInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – BrazilMailing Address: Renato A. Hortegal • Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. Av. Dr. Dante Pazzanese, 500. Postal code: 04012-909. Vila Mariana, São Paulo – SP, Brazil. E-mail: renato.hortegal@dantepazzanese.org.br021020232023363e20230074This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseKeywordsHeart FailureDiastolicHeart FailureHeart Function Tests
Heart Failure (HF) is a clinical syndrome in which the heart is unable to meet the metabolic demands of the body at normal level of filling pressures, whether at rest or while exercising.1 Traditionally, HF is classified based on the left ventricular ejection fraction (LVEF), which measures the percentage of the left ventricular end diastolic volume ejected during each contraction. Whereas a normal LVEF is established as ≥50%, it is worth noting that approximately half of all HF patients display values within this normal range.
HF with Preserved Ejection Fraction (HFpEF) and HF with Reduced Ejection Fraction (HFrEF) are distinct diseases characterized by different underlying mechanisms, diagnostic workup and treatment approaches.2 Moreover, diagnosing HFpEF in clinical practice is often more challenging due to the lack of standardized criteria in clinical trials and guidelines,3,4 as well as complexities arising from the heterogeneity of the HFpEF syndrome.5 In an attempt to standardize the diagnosis of HF, a universal definition and classification of HF were proposed,6 encompassing the diverse spectrum of HF phenotypes based on LVEF.
According to this guideline, a diagnosis of HF requires the presence of past or current symptoms and/or signs of HF caused by structural/functional cardiac abnormalities and corroborated by at least one of the following: 1) elevated natriuretic peptides (NP); or 2) objective evidence of cardiogenic pulmonary or systemic congestion.6
Nevertheless, how can we apply these universal HF criteria to the unique intricacies of diagnosing HFpEF?
Implementing the Universal Definition of HF for HFpEF Diagnosis
The clinical diagnosis of HFpEF is straightforward when a patient presents with typical symptoms and signs of left and/or right congestive HF with LVEF ≥50%, along with echocardiography abnormalities and elevated NP.
However, patients with HFpEF may not display this classical HF presentation. Indeed, a significant proportion of patients (∼50%) will only display symptoms during exertion, without current or previous evidence of fluid overload on clinical examination or prior hospitalization for decompensated HF7 (Figure 1). This exercise-induced left atrial hypertension phenotype makes diagnosis challenging in clinical practice, with the Framingham criteria showing limited sensitivity.1,6
Applying the Criteria of Universal Definition of HF for HFpEF diagnosis. HFpEF: HF with Preserved Ejection Fraction; RV: right ventricle; LV: left ventricle; LA: left atrium; RHC: right heart catheterization; PAWP: pulmonary capillary wedge pressure.
Moreover, some HFpEF patients may lack detectable structural abnormalities in imaging studies. For instance, Ho et al.3 found that in a cohort of 243 patients with an invasive diagnosis of HFpEF, 59% lacked left atrial enlargement, 73% lacked LV hypertrophy, and 29% had no abnormalities in resting echocardiography. Similarly, functional abnormalities may not be evident, leading to low sensitivity of these features for HFpEF diagnosis.
Elevated NP are commonly observed in patients with HFpEF, as demonstrated in the DELIVER trial, where the median NT-proBNP was 1011 pg/mL.8 However, it is important to note that patients with HFpEF can definitely display normal NP levels, yet they still face a threefold increase in mortality rates compared to patients without HF.9
In such cases, the guideline recommends investigating objective evidence of cardiogenic pulmonary or systemic congestion using diagnostic modalities such as chest radiography or elevated filling pressures on echocardiography, or even invasive hemodynamic measurements (e.g., pulmonary artery catheter) at rest or during exercise.
Echocardiographic Assesment of Diastolic Dysfunction to Diagnose HFpEF
Echocardiography is the main diagnostic tool for evaluating patients suspected of having HFpEF. Nonetheless, what the current evidence-based arguments support the predictive capabilities of echocardiographic parameters and its diastolic indexes in assessing cardiac filling pressures or establishing a formal diagnosis of HFpEF?
In 2016, the American Society of Echocardiography (ASE) and the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) jointly updated their recommendations, combining the best evidence with expert opinions, and endorsed the algorithm “B” for assessing filling pressures. Nevertheless, it is worth noting that, despite this endorsement, at least three significant studies showed conflicting results regarding the performance of the ASE 2016 algorithm to predict filling pressures,10-13 raising concerns about its external validity.
Initially, HFpEF was described as “diastolic HF,” but this terminology is no longer recommended. While echocardiography remains as a key diagnostic tool for assessing HFpEF, it is crucial to recognize that diastolic dysfunction observed on echocardiography is not specific or sufficient for making an HFpEF diagnosis.1
One of the main echocardiography parameters used is the E/e’ ratio, which is associated with mean left atrial pressure. Bovenkamp et al.10 demonstrated that E/e’ >9 had sensitivity of 78% and specificity of 59%, whereas a cut of E/e’>14 had lower sensitivity (38%), but higher specificity (89%). However, the reliability of the E/e’ ratio may be compromised in various clinical scenarios, including mitral annulus calcification, conduction delay, regional wall motion abnormalities, and high output state.14,15
In the diastolic stress test during exercise, the measurement of E/e’ may be challenging, with approximately 20% being unfeasible during peak exercise and a false-positive rate at approximately 29%.16
Left atrial reservoir strain (LArS) is a promising parameter for HFpEF diagnosis. LArS ≤18% or ≤24% is associated with increased filling pressures.17 However, this parameter, along with other new parameters derived from speckle tracking18,19 demand further research to evaluate its performance in less selected populations.
Using the recently proposed H2FPEF20 and HFA-PEFF2 scores for suspected HFpEF can be valuable in balancing clinical, echocardiographic, and NP parameters in the diagnostic workup (Figure 2). The H2FPEF score, proposed by the Mayo Clinic group in 2018, provides a probability of HFpEF for individuals with unexplained dyspnea and has been validated using invasive measurements of pulmonary capillary wedge pressure (PAWP). It is important to note that the prevalence of HFpEF in this study population was 64%, which may lead to selection bias.20
Current recommendations for the diagnostic approach of patients with suspected HFpEF. HFpEF: Heart Failure with Preserved Ejection Fraction; *Exercise Test encompasses both Diastolic Stress Echocardiography and Exercise RHC. <sup>&</sup>Preload Challenge refers either to infusion of normal saline or passive leg raising maneuver during RHC
In 2019, the European Society of Cardiology published a consensus recommendation proposing a stepwise approach to evaluate patients with suspected HFpEF. After excluding other conditions that may mimic HFpEF in the pre-test assessment (Step “P”), they suggested a scoring system (Step “E”) to classify patients as having low, intermediate, or high probability of HFpEF.2 This scoring system was subsequently prospectively validated.21
While validation studies generally demonstrate good overall performance for both score systems, some inaccuracies have been identified. For example, false negative rates of 25% (23 out of 91 cases) and 28% (14 out of 50 cases) were reported for patients classified as low probability (score) or 1) by HFAPEFF and H2FPEF, respectively.22
Furthermore, recent data suggest that applying these scores to less selected populations may result in high prevalence of intermediate scores,23,24 requiring additional tests such as exercise right heart catheterization (RHC).
Exercise RHC for the Diagnosis of HFpEF
Exercise RHC is the gold standard for diagnosing HFpEF as it directly measures PAWP. In reference centers, simultaneous measurement of VO2 (Invasive CardioPulmonary Test) allows estimation of the kinetics of all components of the Fick equation through the different stages of exercise.
A PAWP ≥15mmHg at rest or ≥25mmHg during exercise defines HFpEF.25-27 Additionally, the increase in PAWP indexed to change in cardiac output (PAWP slope/Cardiac Output>2) has been proposed as a diagnostic criterion to define HFpEF.28
However, conducting RHC requires a complex setup and demands specialized expertise for data acquisition and interpretation. Moreover, there are notable variations in protocols (upright vs. supine) and standardization methods for measuring PAWP, such as the reference point (mid-A wave end of expiration vs. mean during the respiratory cycle).29
Despite those limitations, exercise RHC is a highly accurate approach to fulfill the criteria for objective evidence of pulmonary congestion as stipulated by the universal definition of HF. Furthermore, it not only provides insights into the mechanisms underlying exercise limitation, but also enables prognostication of patients diagnosed with HFpEF.
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A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome clínica caracterizada pela incapacidade do coração de atender as demandas metabólicas do corpo, seja em repouso ou durante o exercício.1 Tradicionalmente, a classificação da IC se baseia na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), a qual mede a porcentagem do volume diastólico final do ventrículo esquerdo ejetado a cada contração. Enquanto uma FEVE normal é estabelecida em ≥50%, vale notar que aproximadamente metade dos pacientes com IC apresentam valores dentro deste intervalo de normalidade.
A IC com Fração de Ejeção Preservada (ICFEp) e a IC com Fração de Ejeção Reduzida (ICFEr) são doenças diferentes caracterizadas por mecanismos subjacentes distintos, assim como abordagens diagnósticas e terapêuticas também diferentes.2 Além disso, o diagnóstico de ICFEp é mais desafiador na prática clínica devido a falta de critérios padronizados em estudos clínicos e diretrizes,3,4 assim como pelas complexidades advindas da heterogeneidade da síndrome da ICFEp.5 Na tentativa de padronizar o diagnóstico de IC, uma definição universal e uma classificação de IC foram propostas,6 cobrindo o espectro diversificado dos fenótipos da IC com base na FEVE.
De acordo com essa diretriz, o diagnóstico de IC requer a presença de sintomas e/ou sinais de IC, pregressos ou atuais causados por anormalidades cardíacas estruturais/funcionais e corroborados por pelo menos um dos seguintes: 1) valores elevados de peptídeos natriuréticos; ou 2) evidência objetiva de congestão pulmonar ou sistêmica.6
No entanto, como podemos aplicar esses critérios universais de IC às complexidades únicas do diagnóstico da ICFEp?
Aplicando a Definição Universal de IC para Diagnosticar a ICFEp
O diagnóstico clínico de ICFEP é simples quando um paciente apresenta sintomas e sinais típicos de IC congestiva esquerda e/ou direita com FEVE ≥50%, juntamente com alterações ecocardiográficas típicas e níveis elevados de petídeos natriuréticos.
No entanto, pacientes com ICFEp podem não demonstrar esta apresentação clássica da IC. Na realidade, uma proporção significativa dos pacientes (∼50%) só apresentará sintomas durante o esforço, sem evidências atuais ou prévias de hipervolemia ao exame clínico ou hospitalização prévia por IC descompensada7 (Figura 1). Este fenótipo de hipertensão atrial esquerda induzida por exercício torna o diagnóstico desafiador na prática clínica, com os critérios de Framingham mostrando sensibilidade limitada.1,6
Aplicando os Critérios de Definição Universal da Insuficiência Cardíaca para o diagnóstico de ICFEp. ICFEp: Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada; IC: Insuficiência Cardíaca; POAP: Pressão de Oclusão da Artéria Pulmonar.
Além disso, alguns pacientes com ICFEp podem não apresentar anormalidades estruturais detectáveis em estudos de imagem. Ho et al.3 relataram uma coorte de 243 pacientes com diagnóstico invasivo de ICFEp, onde 59% não apresentaram dilatação no átrio esquerdo, 73% não tinham evidência de hipertrofia no ventrículo esquerdo, e 29% não apresentavam quaisquer anormalidades no ecocardiograma de repouso. Da mesma forma, alterações funcionais podem não ser evidentes ao exame de repouso, levando à baixa sensibilidade no diagnóstico da ICFEp.
Altos níveis de peptídeos natriuréticos costumam ser observados em pacientes com ICFEp, como no estudo DELIVER, no qual a mediana de NT-proBNP foi de 1011 pg/mL.8 Contudo, é importante notar que pacientes com ICFEP podem definitivamente apresentar níveis absolutamente normais de peptídeos natriuréticos, apesar de apresentarem uma mortalidade três vezes maior em comparação com pacientes sem IC.9
Nesses casos, a diretriz recomenda que a evidência objetiva de congestão cardiogênica pulmonar ou sistêmica seja investigada com modalidades diagnósticas como radiografia ou a avaliação das pressões de enchimento pelo ecocardiograma. Pode-se considerar ainda a avaliação hemodinâmica invasiva (cateter de artéria pulmonar) em repouso ou durante o exercício.
Disfunção Diastólica no Ecocardiograma para Diagnosticar a ICFEp
O ecocardiograma é a principal ferramenta diagnóstica inicial para avaliar indivíduos com suspeita de ICFEp. No entanto, quais seriam os argumentos atuais baseados em evidências que apoiam as capacidades preditivas da ecocardiografia e seus índices diastólicos na avaliação das pressões de enchimento do coração ou mesmo no estabelecimento de um diagnóstico formal de ICFEp?
Em 2016, a Sociedade Americana de Ecocardiografia (ASE) e a Associação Europeia de Imagem Cardiovascular (EACVI), juntas, atualizaram suas recomendações reunindo as melhores evidências com a opinião de especialistas, e propuseram o algoritmo “B” para avaliar as pressões de enchimento. Apesar disso, vale ressaltar que pelo menos três estudos significativos mostraram resultados conflitantes com relação ao desempenho do algoritmo ASE 2016 para prever as pressões de enchimento,10-13 levantando questões sobre sua validade externa.
Inicialmente, a ICFEp foi descrita como “IC diastólica”, mas esta terminologia não é mais recomendada. Enquanto o ecocardiograma continua sendo uma ferramenta diagnóstica essencial para avaliar a ICFEp, é importante reconhecer que a disfunção diastólica observada no ecocardiograma não é específica nem suficiente para fazer um diagnóstico de ICFEp.1
Um dos principais parâmetros ecocardiográficos utilizados é a razão E/e’, que está associado à pressão média do átrio esquerdo. Van de Bovenkamp et al.10 demonstraram que E/e’>9 tinha sensibilidade de 78% e especificidade de 59%, enquanto um corte de E/e’>14 tinha menor sensibilidade (38%), mas maior especificidade (89%). Porém, a acurácia da razão E/e’ pode estar comprometida em vários cenários clínicos, incluindo a calcificação do anel mitral, atraso de condução, alterações da contração segmentar, e estados de alto débito.14,15
No teste de estresse diastólico com exercício, a medida da razão E/e’ pode ser desafiadora; em aproximadamente 20% dos casos é inviável durante o pico do exercício, e a taxa de falsos positivos é de aproximadamente 29%.16
O strain de reservatório do átrio esquerdo é um parâmetro promissor para o diagnóstico de ICFEp. Quando ≤18% ou ≤24%, está associado ao aumento nas pressões de enchimento.17 Porém, tanto este parâmetro quanto outros derivados de speckle tracking18,19 requerem estudos adicionais para avaliar seu desempenho em populações menos selecionadas.
O uso dos recém-propostos escores H2FPEF20 e HFA-PEFF2 para avaliação de pacientes com suspeita de ICFEp pode ser valioso para uma avaliação ponderada considerando parâmetros clínicos, ecocardiográficos e de peptídeos natriuréticos durante o processo diagnóstico (Figura 2). O escore H2FPEF, proposto pelo grupo da Mayo Clinic em 2018, é capaz de oferecer a probabilidade de ICFEp para indivíduos com dispneia a esclarecer utilizando um algoritmo validado através de medidas invasivas da pressão capilar pulmonar (POAP). É importante notar que a prevalência de ICFEP na população deste estudo foi 64%, o que pode ocasionar viés de seleção.20
Recomendações atuais para a abordagem diagóstica de pacientes com suspeita de ICFEp. ICFEp: Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada; *O Teste com Exercício inclui tanto o Ecocardiograma de Estresse Diastólico quanto o Cateterismo Cardíaco Direito com Exercício. <sup>&</sup>O Desafio de Pré-Carga refere-se à infusão de soro fisiológico ou à manobra de elevação passiva dos membros inferiores durante o Cateterismo Cardíaco Direito.
Em 2019, a Sociedade Europeia de Cardiologia publicou uma recomendação propondo uma abordagem passo a passo para avaliar pacientes com suspeita de ICFEp. Após uma avaliação pré-teste (Passo “P”) para excluir outras condições que possam mimetizar a ICFEp, aplica-se um sistema de pontuação (Passo “E”) para classificar pacientes em probabilidade baixa, intermediária e alta.2 Este sistema de pontuação foi validado prospectivamente.21
Enquanto os estudos de validação demonstram o bom desempenho geral de ambos os sistemas de pontuação, algumas imprecisões foram identificadas. Por exemplo, taxas de falso negativo de 25% (23 de 91 casos) e 28% (14 de 50 casos) foram relatados em pacientes com baixa probabilidade (escore 0 ou 1) pelo HFA-PEFF e H2FPEF, respectivamente.22
Além disso, dados recentes sugerem que a aplicação desses sistemas de pontuações em populações menos selecionadas pode resultar em alta prevalência de escores intermediários,23,24 o que leva à necessidade de mais testes, como o cateterismo cardíaco direito com exercício.
Cateterismo Cardíaco Direito durante o Exercício para Diagnosticar a ICFEp
O cateterismo cardíaco direito durante o exercício é o padrão-ouro para diagnosticar ICFEp, já que mede diretamente a POAP. Em centros de referência, o monitoramento simultâneo do VO2 (Teste Cardiopulmonar Invasivo) permite estimar a cinética de todos os componentes da equação de Fick ao longo das diferentes fases do protocolo de exercício.
A POAP ≥15mmHg em repouso ou ≥25mmHg durante o exercício define a ICFEp.25-27 Além disso, o aumento da POAP indexada à variação no débito cardíaco (slope POAP/Débito Cardíaco>2) foi proposto como critério diagnóstico para definir a ICFEp.28
Porém, conduzir o cateterismo cardíaco direito requer uma estrutura complexa e expertise para aquisição e interpretação dos dados. Além disso, há variações nos protocolos (vertical vs. supino) e métodos de padronização para mensurar a POAP, como por exemplo o ponto de referência (onda A ao final da expiração vs. média durante o ciclo respiratório).29
Apesar dessas limitações, o cateterismo cardíaco direito durante o exercício é uma abordagem muito precisa para cumprir o critério de evidência objetiva de congestão pulmonar, conforme estipulado pela definição universal de IC. Além disso, pode-se entender os diferentes mecanismos envolvidos na limitação da capacidade de exercício, bem como determinar o prognóstico de pacientes diagnosticados com ICFEp.