dicABC Imagem CardiovascularArq Bras Cardiol: Imagem cardiovasc.2675-312XSociedade Brasileira de Cardiologia2675-312X/20223504eed_23i10.47593/2675-312X/20223504eed_23iEditorialHow to Perform a Diagnostic and Prognostic Analysis of Hypertrophic Cardiomyopathy in 2022: Should we Divide to Improve Treatment?0000-0002-5649-1561TosteAlexandraManuscript writing120000-0002-3812-4872CardimNunocritical review of the manuscript for important intellectual content12Center for Hereditary Heart Diseases and Hypertrophic CardiomyopathyLuz HospitalSão PauloSPBrazilLuz Hospital – Center for Hereditary Heart Diseases and Hypertrophic Cardiomyopathy, São Paulo, SP, Brazil.Nova Medical SchoolLisboaPortugalNova Medical School, Lisboa, Portugal.Mailing Address: Alexandra Toste • E-mail: alexandra.toste6@gmail.com
Conflict of interest
The authors have declared that they have no conflict of interest.
011220222022354eed_23080820221508202220092022This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseKeywordsHypertrophic CardiomyopathyGeneticsSarcomere-Positive, NonfamilialDiagnosisPrognosis
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM), the most common genetic heart disease, has an estimated prevalence in the general population of 1:500–1:200.1 The diagnosis is based on the presence of left ventricular hypertrophy (LVH) that is not fully explained by loading conditions, and HCM occurs in the absence of other cardiac, systemic, or metabolic disease or in the context of a multiorgan syndrome associated with LVH.2
Despite being considered a genetic disease, the initial diagnosis of HCM does not require genetic testing. The diagnostic power of current genetic panels is modest, just 46%;3 therefore, failure to detect a mutation does not exclude the diagnosis. Current guidelines recommend genetic testing, especially when the possibility of cascading familial genetic screening is anticipated or in cases in which the clinical presentation suggests a specific non-sarcomeric etiology potentially treatable with specific therapy, such as Anderson-Fabry disease, Danon disease, or familial amyloidosis.4
The diagnosis of HCM is determined using transthoracic echocardiography in most cases, the first-choice imaging modality. Although the current diagnostic criteria are based exclusively on increased wall thickness, HCM also involves structural cardiomyocyte derangement, interstitial fibrosis, microvascular remodeling, and microcirculatory dysfunction, changes that may precede increased left ventricular (LV) wall thickness.5 Thus, cardiac magnetic resonance (CMR) imaging can play a much more precise and sensitive role in tissue characterization along with late gadolinium enhancement, T1 mapping, fractal analysis, diffusion tensor imaging, transit time, and segmental perfusion defect assessment. Some of these techniques have been implemented in clinical practice, while others are still being investigated.
HCM is a disease with great phenotypic and clinical heterogeneity ranging from long-term asymptomatic disease to being a cause of sudden death in young adults and athletes.6 HCM can progress according to several profiles: heart failure (HF) with preserved ejection fraction due to diastolic dysfunction and/or obstruction; HF with reduced ejection fraction; atrial fibrillation (AF) and stroke; ventricular arrhythmias; and sudden cardiac death (SCD). The predictors of each of these profiles remain unclear exception made for the profile of ventricular arrhythmias and SCD. This area has been the subject of research in recent years for which quite robust sudden death risk stratification strategies have been developed.
Indeed, the European model,6 incorporated into the 2014 European recommendations, estimates the five-year risk of sudden death of a specific patient using mathematical models and considering seven clinical and imaging variables (age, maximum LV thickness, left atrial diameter, maximum LV outflow gradient, family history of SCD, unexplained syncope, and non-sustained ventricular tachycardia [NVT]). On the other hand, the American strategy,7 which was recently optimized, includes new risk factors in the SCD risk stratification, such as the presence of apical aneurysms with fibrosis, extensive late enhancement on CMR (usually ≥ 15% of LV mass), and LV systolic dysfunction (defined as an ejection fraction < 50%). The presence of a new or classic risk factor (family history of SCD in a first-degree relative, massive hypertrophy ≥ 30 mm, unexplained syncope events, NVT) may be an indication for an implantable cardioverter-defibrillator, with different strengh levels of evidence.
However, the prognostic assessment of patients with HCM goes beyond SCD risk stratification. Progression to other profiles represent a large part of the current morbidity and mortality of this disease. The international Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry (SHaRe),3 which involved 4,591 HCM patients with a median follow-up of 5.4 years and >24,000 patient-years, identified two major predictors of adverse events: sarcomeric mutation status and age at diagnosis.
Survival analysis showed that groups with pathogenic mutation, probably pathogenic or variant of uncertain significance, had events at younger ages and a higher incidence of compound events — HF and AF — than the group with no identified mutation (SARC-). On the other hand, the group with a pathogenic or likely pathogenic mutation (SARC+) had a higher risk of malignant ventricular arrhythmias compared to the SARC- group.
At the same time, patients with nonfamilial HCM (SARC- and no family history of HCM) had a lower risk of mortality and compound events than the other groups, and the age-adjusted mortality rate of this group was similar to that of the general population.
Regarding age, the age-adjusted mortality rate was four times higher in young patients (20–29 years old) and three times higher in patients 50–69 years than in the general population, with HF and non-cardiac mortality being the main causes of death. Surprisingly, SCD represented only 16% of these deaths. Regardless of age, most HCM-related complications occurred late (at 50–70 years) and involved HF and AF.
Evidence suggests the existence of two major HCM subtypes based on the identification of sarcomeric mutations.8,9 SARC+ patients are younger at the time of diagnosis, have a higher degree of hypertrophy that is typically asymmetric, and have a more frequent family history of HCM and SCD with a worse prognosis. On the contrary, SARC- patients more often present with a sigmoid interventricular septum, less fibrosis, and more comorbidities such as hypertension and obesity; and seem to follow a more benign clinical course (Figure 1).
Main characteristics by HCM subgroup.
Source: adapted from Toste.10
These findings suggest that genetic testing may play an important role in the diagnosis and prognosis of these patients, distinguishing two very different HCM subgroups that probably require different prevention, treatment, and screening strategies. Considering this new approach to HCM, genetic studies will play an even more important role in disease management, increasing our understanding of HCM from a molecular point of view and enabling the more accurate treatment of these patients. In short, we should divide cases to better treat them.
Editor responsible for the review: Daniela do Carmo Rassi Frota
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Conflito de interesses
Os autores declaram não terem conflitos de interesse.
A cardiomiopatia hipertrófica (CH) é a doença cardíaca genética mais frequente, com prevalência na população geral estimada entre 1:500 e 1:200.1 O diagnóstico baseia-se na presença de hipertrofia ventricular esquerda (HVE), que não é explicada na totalidade pelas condições de carga, e ocorrendo na ausência de outra doença, cardíaca ou sistêmica, metabólica, ou no contexto de síndrome multiorgânica associado à HVE.2
Apesar de ser considerada uma doença genética, na maioria das vezes o diagnóstico inicial não requer a realização de teste genético. O poder diagnóstico dos painéis genéticos atuais é modesto, rondando apenas os 46%,3 e a não deteção de mutação não exclui o diagnóstico. As diretrizes atuais recomendam o teste genético, sobretudo quando se antecipa a possibilidade de fazer rastreio genético familiar em cascata ou nos casos em que a apresentação clínica sugere uma etiologia específica não sarcomérica potencialmente tratável com terapêutica específica, como a doença de Anderson Fabry, doença de Danon ou amiloidose familiar.4
O diagnóstico da CH baseia-se no ecocardiograma transtorácico, que continua a ser a primeira modalidade de imagem, estabelecendo o diagnóstico na maioria dos casos. Apesar de os critérios de diagnóstico atuais se basearem exclusivamente no aumento da espessura das paredes, a CH envolve também desarranjo estrutural dos cardiomiócitos, fibrose intersticial, remodelagem microvascular e disfunção microcirculatória, alterações essas que podem preceder o aumento da espessura das paredes do ventrículo esquerdo (VE).5 Nesse sentido, a ressonância magnética cardíaca (RMC) pode desempenhar papel de caracterização tecidular muito mais preciso e sensível, recorrendo nomeadamente a técnicas de realce tardio pelo gadolínio, mapeamento por T1, fractal analysis, diffusion tensor imaging, transit time e avaliação de defeitos de perfusão segmentares. Algumas dessas técnicas integram já a prática clínica habitual, enquanto outras encontram-se ainda na esfera investigacional, apresentando-se, no entanto, muito promissoras.
A CH é uma patologia com grande heterogeneidade fenotípica e clínica, incluindo doentes que se mantêm assintomáticos, atingindo uma longevidade semelhante à da população geral, mas também representa uma das principais causas de morte súbita em adultos jovens e atletas.6 De facto, o doente com CH pode evoluir de acordo com vários perfis: insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção preservada, quer por disfunção diastólica e/ou obstrução; IC com fração de ejeção reduzida; fibrilação atrial (FA) e acidente vascular cerebral (AVC); arritmias ventriculares e morte súbita cardíaca (MSC). Ainda não são claros os fatores preditores de evolução para cada um desses perfis, exceção feita ao perfil de arritmias ventriculares/morte súbita. Essa área tem sido alvo de muita investigação nos últimos anos, e, como tal, assistimos a um desenvolvimento das estratégias de estratificação de risco de morte súbita que, nesse momento, são bastante robustas.
Por um lado, temos o modelo europeu,6 incorporado nas recomendações europeias de 2014, que estima o risco de morte súbita aos 5 anos de um doente em específico recorrendo a modelos matemáticos e envolve sete variáveis clínicas e imagiológicas (idade, espessura máxima do VE, diâmetro do átrio esquerdo, gradiente máximo na câmara de saída do VE, história familiar de MSC, síncope inexplicada e taqucardia ventricular não mantida – TVNM). Por outro lado, há a estratégia americana,7 que foi recentemente otimizada, passando a incluir novos fatores de risco na estratificação do risco de MSC, sendo eles a presença de aneurismas apicais com fibrose, realce tardio extenso na RMC (geralmente ≥15% da massa ventricular esquerda) e disfunção sistólica do VE (definida como fração de ejeção <50%). A presença de um desses novos fatores de risco ou de um dos clássicos anteriormente considerados (história familiar de MSC num familiar em primeiro grau; hipertrofia maciça ≥30mm, episódios de síncope inexplicada, TVNM) pode constituir indicação para implantação do cardioversor desfibrilhador implantável (CDI), ainda que com diferentes níveis evidência.
No entanto, a avaliação prognóstica do doente com CH ultrapassa em muito a estratificação de risco de MSC. De fato, os outros perfis de evolução representam grande parte da morbilidade e mortalidade atuais imposta pela por essa doença. O registo internacional ShaRe,3 que envolveu 4.591 doentes CH com seguimento médio de 5,4 anos e >24 mil doentes-ano, identificou dois grandes preditores de eventos adversos: a presença mutação sarcomérica e a idade à data do diagnóstico.
A análise de sobrevivência mostrou-nos que os grupos com mutação patogênica, provavelmente patogênica ou variante de significado incerto (VUS) apresentavam eventos em idades mais jovens, bem como uma maior incidência de eventos compostos – IC e FA – quando comparados com o grupo em que não foi identificada qualquer mutação (SARC-). Por outro lado, o grupo com mutação patogênica ou provavelmente patogênica (SARC+) apresentou risco superior de arritmias ventriculares malignas quando comparado com o grupo SARC-.
Paralelamente, doentes com CH não familiar (SARC- e sem história familiar de CH) apresentaram risco inferior de mortalidade e eventos compostos quando comparados com os outros grupos, sendo que a taxa de mortalidade deste grupo, ajustada para a idade, foi semelhante à da população geral.
Relativamente ao fator idade, a mortalidade em doentes jovens (20 a 29 anos) foi quatro vezes superior à da população geral ajustada para a idade, e em doentes entre os 50 e os 69 anos três vezes superior, sendo que as principais causas de morte foram IC e mortalidade não cardíaca. Surpreendentemente, a MSC ocorreu em apenas 16% dessas mortes.
Independentemente da idade, a maioria das complicações relacionadas com CH ocorreram tardiamente, entre os 50 e os 70 anos, sendo os principais eventos IC e FA.
De facto, a evidência tem vindo a sugerir a existência de dois grandes subtipos de CH, com base na identificação de mutações sarcoméricas.8,9 Doentes SARC+ são mais jovens à data do diagnóstico, apresentam maior grau de hipertrofia, tipicamente assimétrica, e mais frequentemente história familiar de CH e de MSC, com pior prognóstico. Pelo contrário, doentes SARC- apresentam mais frequentemente septo interventricular em sigmoide, menos fibrose, mais frequentemente comorbilidades como HTA e obesidade e parecem seguir um curso clínico mais benigno (Figura 1).
Principais características dos subgrupos de cardiomiopatia hipertrófica.
Fonte: adaptado de Toste.10
Efetivamente, esses achados sugerem que o estudo genético pode vir a desempenhar um papel importante não só no diagnóstico como também no prognóstico desses doentes, distinguindo dois subgrupos de CH muito diferentes, merecendo provavelmente estratégias de prevenção, tratamento e rastreio também distintos. Tendo em conta essa nova forma de olhar para a CH, é provável que o estudo genético venha a desempenhar papel ainda mais importante na orientação dessa doença, ajudando-nos a perceber melhor a CH, do ponto de vista molecular, e a tratar esses doentes com uma maior precisão. Em resumo, dividir para tratar melhor.
Editor responsável pela revisão: Daniela do Carmo Rassi Frota