abcimg ABC Imagem Cardiovascular Arq Bras Cardiol: Imagem cardiovasc. 2675-312X Sociedade Brasileira de Cardiologia 10.36660/abcimg.20240116i abcimg.20240116i Original Article Clinical and Echocardiographic Characterization of Patients with ATTR VAL142IIe 0000-0001-9983-6438 Silva Tonnison de Oliveira Conception and design of the research acquisition of data analysis and interpretation of the data Statistical analysis writing of the manuscript critical revision of the manuscript for intellectual content 1 2 0009-0009-8510-0580 Silva Tonnison de Oliveira Filho Conception and design of the research writing of the manuscript 3 0000-0001-7316-0388 Santos Lara Tavares Cardoso dos acquisition of data writing of the manuscript 1 0000-0002-3015-0128 Fialho Maria Luisa acquisition of data 1 Pereira Gabriel de Souza Santos acquisition of data 1 Menezes Ellen Beatriz acquisition of data 1 Rodrigues Enzo Galeffi acquisition of data 1 0000-0001-8809-8783 Tavares Marcelo Conception and design of the research critical revision of the manuscript for intellectual content 4 Costa Marcela Câmara Machado critical revision of the manuscript for intellectual content 1 2 0000-0001-9320-7999 Ritt Luiz Eduardo Fonteles Conception and design of the research analysis and interpretation of the data critical revision of the manuscript for intellectual content 1 2 Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública Salvador BA Brazil Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA – Brazil Cardio Pulmonary Hospital Salvador BA Brazil Cardio Pulmonary Hospital, Salvador, BA – Brazil Universidade Federal da Bahia Salvador BA Brazil Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA – Brazil Universidade Federal da Paraíba João Pessoa PB Brazil Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, PB – Brazil Tonnison de Oliveira Silva • Escola Bahiana de Medicina e Saúde Publica. Rua Dom João VI. Postal Code: 40285-001. Brotas, Salvador, BA – Brazil E-mail: tonnisonsilva@hotmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Marcelo Tavares

 30 01 2025 2025 38 1 e20240116 01 11 2024 05 11 2024 05 11 2024 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Abstract Background:

Transthyretin (TTR) amyloid cardiomyopathy associated with the VAL142Ile variant typically presents in patients in their sixth or seventh decades of life. It is among the most common hereditary forms of cardiac amyloidosis. This study aims to characterize the clinical, laboratory, and echocardiographic features observed in patients with the VAL142Ile variant, contributing to a deeper understanding of the phenotypic expression of this genetic variant.

 Method:

Cross-sectional study of 31 patients diagnosed with HF due to transthyretin amyloidosis (ATTR) VAL142IIe. Functional class, presence of atrial fibrillation (AF) and carpal tunnel syndrome (CTS), and NT-proBNP value were assessed. Diastolic and systolic dimensions, septum, posterior wall (PW), left atrial volume, ejection fraction (EF), diastolic function and global longitudinal strain (GLS) were quantified. Statistical analysis was performed using SPSS software version 26.0.

 Results:

Mean age at symptoms onset was 74.3 years (±5.9 years), with 61% being male. A total of 14 (45%) were identified with AF and 17 (55%) with CTS. Regarding New York Heart Association (NYHA) classification, 19 (61%) were in FC II and 8 (25.8%) in FC III. Measurements were diastolic diameter (DD) of 50.6 mm (±8.5), systolic diameter (SD) of 35.2 mm (±7.8), pw = 13.5 mm (±2.1) and ivs = 14.8 mm (±2.4). The left atrial volume was 54.3 mL/m² (±12) and the EF was 47.3% (±15.1). A total of 8 (25%) underwent strain echocardiography, and 7 (87.5%) showed apical sparing. Diastolic dysfunction grade II was observed in 8 (47%), and 14 (45%) had AF. The mean NT-proBNP was 3026 pg/mL (±1941 pg/mL).

 Conclusion:

Our findings underscore the importance of characterizing this population, highlighting the potential for early disease onset even with the VAL142Ile variant. Elevated NT-proBNP levels, along with the presence of AF and CTS, further elucidate the phenotypic patterns of patients with the ATTR VAL142Ile variant.

 Keywords: Cardiac amyloidosis due to transthyretin genetic variant Val142Ile heart failure Introduction

Transthyretin amyloidosis (ATTR) is an infiltrative, progressive, and often underdiagnosed disease caused by amyloid protein deposits in tissues, primarily affecting the heart and resulting in cardiomyopathy, heart failure, and arrhythmias.1,2 There are two forms of ATTR: the hereditary form, caused by variants in the transthyretin (TTR) gene, and the wild-type form, which occurs independently of genetic mutations. The VAL142Ile genetic variant is prevalent in individuals of African descent, affecting up to 3.4% of this population, with a higher incidence in the elderly. In the United States, this condition accounts for up to 10% of heart failure cases among African Americans over age 65.3 Amyloid cardiomyopathy associated with VAL142Ile generally appears in the sixth or seventh decades of life and is a leading hereditary form of cardiac amyloidosis,3 clinically characterized by increased ventricular mass, heart failure symptoms, and arrhythmias. The slow progression of the disease and nonspecific symptoms make early diagnosis challenging, resulting in a high mortality rate when not treated appropriately.1–4

This study seeks to enhance the understanding of the clinical, laboratory, and echocardiographic profiles of patients with the VAL142Ile genetic variant, broadening our insight into its phenotypic manifestations (Central Illustration).

TTR Amyloidosis due to VAL142IIe: A Cross-Sectional Study of 31 Patients

Notably, limited data are available in the medical literature, specifically addressing this increasingly prevalent variant in our population.

 Methods

This is a cross-sectional, retrospective cohort study conducted at the Teaching-Care Outpatient Clinic of the Bahiana School of Medicine and Public Health (Salvador, Bahia). Data collection was conducted from February 2023 to September 2024 and included 31 patients diagnosed with VAL142Ile-associated cardiac amyloidosis. Diagnoses were based on clinical suspicion and confirmed by 12-lead electrocardiograms (ECG), echocardiography, cardiac resonance imaging, pyrophosphate scintigraphy, and genetic testing, in line with the latest diagnostic guidelines.5–9 Exclusion criteria included patients with light chain (AL) amyloidosis. Clinical data collected included age, sex, New York Heart Association (NYHA) functional class, presence of atrial fibrillation (AF), and history of carpal tunnel syndrome (CTS). The age at symptoms onset was defined as the first event related to heart failure (signs and symptoms of HF, hospitalization due to HF, or emergency room visit due to congestive symptoms). NT-proBNP levels were measured as a prognostic marker and indicator of hemodynamic overload. The cutoff value of 3000 pg/mL was used as an indicator of severe ventricular dysfunction1 (Table 1).

Clinical characteristics of patients diagnosed with cardiac amyloidosis
Patient Sex Age at onset of symptoms Functional class (NYHA) CTS AF NT-proBNP
1 Male 72 II Yes No Not performed
2 Male 70 III No No Not performed
3 Female 77 II No No Not performed
4 Male 74 II No Yes Not performed
5 Male 78 III No No Not performed
6 Female 74 II No Yes Not performed
7 Female 76 II No No Not performed
8 Male 70 II No No Not performed
9 Male 78 III Yes No Not performed
10 Male 66 II Yes No 2460 pg/mL
11 Male 71 I Yes Yes Not performed
12 Male 79 III Yes Yes 3600 pg/mL
13 Male 79 II No No Not performed
14 Female 81 III No Yes Not performed
15 Male 72 II Yes Yes Not performed
16 Female 81 II No No Not performed
17 Female 72 II Yes Yes 3900 pg/mL
18 Female 75 III No Yes 4332 pg/mL
19 Female 79 II Yes No 650 pg/mL
20 Male 80 II Yes Yes Not performed
21 Female 78 I Yes No 450 pg/mL
22 Male 69 II No No 1940 pg/mL
23 Female 74 III Yes Yes 4250 pg/mL
24 Male 69 IV Yes Yes 3900 pg/mL
25 Male 70 II No No Not performed
26 Female 87 I Yes No 3100 pg/mL
27 Male 78 II Yes No 3747 pg/mL
28 Male 56 III Yes Yes 6471 pg/mL
29 Male 71 II Yes No 1400 pg/mL
30 Male 74 III Yes Yes 3203 pg/mL
31 Female 75 II No Yes 2000 pg/mL

CTS: Carpal Tunnel Syndrome; AF: Atrial fibrillation; NYHA: New York Heart Association.

Echocardiographic measurements, including ejection fraction (EF), diastolic diameter (DD), systolic diameter (SD), septal thickness (S), and posterior wall thickness (PW), were calculated according to recommendations from the American Society of Echocardiography (ASE). Global longitudinal strain (GLS) was assessed per the Brazilian Society of Cardiology's Position Statement on Myocardial Deformation Imaging.10 Apical sparing was identified in patients with preserved strain in the apical region compared to the basal and mid-myocardial areas.11,12 Diastolic dysfunction was classified based on mitral flow and tissue Doppler criteria, with particular attention to the E/e’ ratio, peak mitral annular velocity, and transmitral filling patterns (Table 2).

Echocardiographic data of patients diagnosed with cardiac amyloidosis
Patient EF S PW DD SD Left Atrial Volume Diastolic Function Pattern Apical Sparing GLS
1 60% 12 12 40 21 44 mL/m2 Pseudonormal Present 14%
2 20% 18 16 60 54 64 mL/m2 Restrictive N/A N/A
3 48% 14 13 48 36 48 mL/m2 Pseudonormal N/A N/A
4 30% 14 14 59 50 64 mL/m2 N/A N/A N/A
5 27% 14 13 62 54 55 mL/m2 N/A N/A N/A
6 26% 12 12 50 44 52 mL/m2 N/A N/A N/A
7 33% 16 16 42 43 50 mL/m2 Restrictive N/A N/A
8 40% 16 16 48 33 42 mL/m2 Restrictive N/A N/A
9 38% 14 13 54 44 60 mL/m2 Restrictive N/A N/A
10 56% 14 15 54 38 26 mL/m2 Relaxation Alteration N/A N/A
11 60% 14 15 40 27 42 mL/m2 N/A N/A N/A
12 42% 17 14 45 37 50 mL/m2 N/A Present 12%
13 68% 15 15 55 34 42 mL/m2 Relaxation Alteration N/A N/A
14 52% 14 12 55 40 47 mL/m2 N/A N/A N/A
15 41% 16 13 51 36 46 mL/m2 N/A Present 8%
16 48% 11 11 52 40 42 mL/m2 Restrictive N/A N/A
17 56% 13 12 48 34 62 mL/m2 N/A Present 10%
18 47% 22 18 46 35 71 mL/m2 N/A Present 12%
19 62% 15 14 50 33 40 mL/m2 Pseudonormal N/A N/A
20 62% 15 15 50 32 80 mL/m2 N/A N/A N/A
21 80% 13 13 39 20 45 mL/m2 Pseudonormal N/A N/A
22 41% 18 12 43 39 52 mL/m2 Pseudonormal Present 10%
23 55% 16 15 41 27 46 mL/m2 N/A N/A N/A
24 30% 19 18 64 55 84 mL/m2 N/A N/A N/A
25 50% 12 13 48 36 38 mL/m2 Pseudonormal N/A N/A
26 52% 14 14 49 36 50 mL/m2 Pseudonormal Present 12%
27 60% 13 10 53 36 64 mL/m2 Relaxation Alteration N/A N/A
28 14% 11 11 68 64 50 mL/m2 N/A Absent 7.2%
29 57% 16 15 40 28 54 mL/m2 Restrictive N/A N/A
30 46% 16 12 45 30 74 mL/m2 N/A N/A N/A
31 65% 12 12 48 31 40 mL/m2 N/A N/A N/A

EF: Ejection Fraction; S: Septum; PW: Posterior Wall; DD: Diastolic Diameter; GLS: Global Longitudinal Strain, SD: systolic diameter; N/A: doesn't apply.

 Statistical Analysis

Statistical analysis was performed using SPSS software version 26.0. Continuous variables, such as age at onset of symptoms, EF, GLS, and NT-proBNP levels, were described using mean, median, and standard deviation. Absolute and percentage frequencies were calculated for categorical variables, such as NYHA functional class, presence of AF, and CTS.

 Results

Analysis of a sample of 31 patients diagnosed with VAL142Ile cardiac amyloidosis showed an average age of symptom onset at 74.3 years (±5.9 years), with males comprising approximately 68% of the sample. Among the patients studied, 14 (45%) had AF, and 17 (55%) reported a history of CTS. Regarding functional class, 19 patients (61%) were in NYHA FC II, 8 (25.8%) in FC III, 3 (9.7%) in FC I, and 1 (3.2%) in FC IV. Mean measurements for left ventricular structure included a DD of 50.6 mm (±8.5), a SD of 35.2 mm (±7.8), a PW thickness of 13.5 mm (±2.1), and an interventricular septum thickness of 14.8 mm (±2.4). The mean left atrial volume indexed by body surface area was 54.3 mL/m² (±12) and the EF was 47.3% (±15.1). Of the 31 participants, 8 (25%) underwent echocardiography with assessment of ventricular deformation and of these, 7 (87.5%) had apical sparing visualized on echocardiography. Diastolic dysfunction was observed in 17 (55%) of the participants, with grades I (changed relaxation), II (pseudonormal) and III (restrictive), respectively in 3 (18%), 8 (47%), and 6 (35%) patients. Fourteen (45%) of the total 31 had a diagnosis of AF, and it was not possible to assess the left ventricular filling pattern. NT-proBNP levels varied between patients, with an average of 3026 pg/mL (±1941 pg/mL) (Table 3).

Results of clinical and echocardiographic evaluation
Variables Mean N (%) Standard deviation
Male 19 (61%)
Age 74.3 years ±5.9 years
Functional Class (NYHA)
I 3 (9.7%)
II 19 (61%)
III 8 (25.8%)
IV 1 (3.2%)
DD 50.6 mm ±8.5 mm
SD 35.2 mm ±7.8 mm
Septum 14.8 mm ±2.4 mm
PW 13.5 mm ± 2.1 mm
EF 47.3% ±15.1%
Atrial volume 54.3 mL/m2 ±12mL/m2
GLS 11%
Apical sparing 7 (87.5%)
CTS 17 (55%)
AF 14 (45%)
NT-proBNP 3026 pg/mL ±1941 pg/mL

GLS: Global Longitudinal Strain; N: Sample Number; CTS: carpal tunnel syndrome; EF: ejection fraction; AF: atrial fibrillation; NYHA: New York Heart Association; DD: diastolic diameter; SD: systolic diameter; PW: posterior wall.

 Discussion

The findings of this sample reveal characteristics consistent with the findings in the literature on ATTR associated with the VAL142Ile variant.3,4 The mean age of 74.3 years at symptoms onset and male predominance align with previous studies demonstrating a late manifestation and a greater impact on the male sex.3,4 The patient in this cohort who presented the latest onset of HF symptoms was 87 years old, while the youngest developed heart failure due to TTR amyloidosis at the age of 56. This patient was homozygous for the TTR genetic variant, a condition that appears to have caused this pathology to manifest earlier.3 The history of CTS in 55% of patients reinforces the association of TTR deposits in tendons and peripheral nerves, a marker that aids in the early diagnosis of the disease.1,2,4,5 The mean EF was 47.3%, indicating a left ventricular systolic function impairment, which is usually seen in more advanced stages of this restrictive cardiomyopathy.1,2,4,5 The increased thickness of the PW and interventricular septum reflect the deposition of amyloid in the interstitial space, with increased ventricular mass, diastolic dysfunction, and subsequent systolic dysfunction. In this study, diastolic dysfunction was prevalent, with most patients displaying grade II or higher dysfunction. This finding is expected regardless of the type of TTR-related genetic variant since amyloid infiltration in the myocardium causes ventricular stiffness and progressive impairment of diastolic function and HFpEF.1,2,5 The reduced GLS value associated with apical sparing in approximately 87% of cases highlights the importance of GLS assessment in the diagnostic flow of patients with suspected ATTR. The presence of concentric left ventricular hypertrophy, atrial dilation, and the apical sparing pattern provides an echocardiographic profile that aids in distinguishing ATTR from other cardiomyopathies, such as hypertensive or hypertrophic types.10–12 In this study, patients with NT-proBNP levels exceeding 3000 pg/mL showed lower GLS and more severe diastolic dysfunction, reflecting a higher degree of cardiac impairment. This finding aligns with previous studies that identified similar cutoff values for risk stratification in CA.1 The AF (45%) among patients is consistent with other studies, which point to an association between amyloidosis and atrial arrhythmias.1–4

Although this study provides valuable information on the clinical manifestation of cardiac amyloidosis associated with the VAL142Ile variant, there are some limitations. The sample size was relatively small, and the lack of longitudinal follow-up prevents the evaluation of the temporal progression of clinical and echocardiographic markers. Additionally, underutilization of myocardial strain due to limited echocardiographic windows and availability may have affected the accuracy of GLS values and apical sparing detection in this subgroup with the VAL142Ile variant.

 Conclusion

In conclusion, this study emphasizes the importance of characterizing this population and the potential for early onset, even in VAL142Ile variant cases. Furthermore, findings such as increased ventricular wall thickness, significant atrial dilation, reduced EF, and markedly low GLS (11%) indicate a late-stage diagnosis, a known marker of poor prognosis. High NT-proBNP levels, along with the presence of AF and CTS in a substantial proportion of patients, contribute to our understanding of the phenotypic patterns in patients with ATTR VAL142Ile.

There were no external funding sources for this study.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This study was approved by the Ethics Committee of the Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública under the protocol number 743825235.0000.5544. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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Rua Dom João VI. CEP: 40285-001. Brotas, Salvador, BA – Brasil E-mail: tonnisonsilva@hotmail.com

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Marcelo Tavares

 Resumo Fundamento:

A cardiomiopatia amiloide por transtirretina (TTR) associada à VAL142Ile manifesta-se tipicamente em pacientes na sexta ou sétima décadas de vida, sendo uma das formas mais comuns de amiloidose cardíaca hereditária. Estudo tem como objetivo caracterizar algumas manifestações clínicas, laboratoriais e ecocardiográficas de pacientes com a variante genética VAL142Ile, ajudando a melhorar o conhecimento sobre o comportamento fenotípico dessa variante genética entre nós.

 Método:

Estudo transversal com 31 pacientes com diagnóstico de insuficiência cardíaca (IC) por amiloidose por transtirretina (ATTR) VAL142IIe. A classe funcional, a presença de fibrilação atrial (FA) e síndrome do túnel do carpo (STC) e o valor no NT-proBNP foram avaliados. As dimensões diastólicas e sistólicas, septo, parede posterior (PP), volume atrial esquerdo, fração de ejeção (FE), função diastólica e strain global longitudinal (SGL) foram quantificadas. A análise estatística foi realizada utilizando o software SPSS versão 26.0.

 Resultados:

Idade média do início dos sintomas foi de 74,3 anos (±5,9 anos), com 61% sendo do sexo masculino. Foram identificados 14 (45%) com FA e 17 (55%) com STC. Quanto à New York Heart Association (NYHA), 19 (61%) estavam em CF II e 8 (25,8%) em CF III. As medidas foram: DD de 50,6 mm (±8,5), DS de 35,2 mm (±7,8), pp = 13,5 mm (± 2,1) e siv = 14,8 mm (±2,4). O volume do átrio esquerdo foi de 54,3 mL/m² (±12) e a FE de 47,3% (±15,1). Ao todo, 8 (25%) realizaram o ecocardiograma com strain, e 7 (87,5%) apresentaram apical sparing. Disfunção diastólica grau II foi observada em 8 (47%), e 14 (45%) apresentaram FA. A média de NT-proBNP foi de 3026 pg/mL (±1941 pg/mL).

 Conclusão:

Este estudo destaca a importância da caracterização dessa população, evidenciando a possibilidade de início muito precoce da doença mesmo com a variante VAL142IIe. Níveis elevados de NT-proBNP, além da presença de FA e STC, ajudam a adicionar conhecimento acerca do comportamento fenotípico dos pacientes com ATTR VAL142IIe.

 Palavras-chave: Amiloidose cardíaca por transtirretina variante genética Val142IIe insuficiência cardíaca SGL: Strain global longitudinal. Introdução

A amiloidose por transtirretina (ATTR) é uma doença infiltrativa, progressiva e frequentemente subdiagnosticada, que ocorre devido ao acúmulo de proteínas amiloides nos tecidos, principalmente no coração, resultando em cardiomiopatia, insuficiência cardíaca (IC) e arritmias.1,2 Existem duas formas de ATTR: a forma hereditária, causada por variantes no gene da transtirretina (TTR) e a forma selvagem, que não tem associação com variantes genéticas. A variante genética VAL142Ile é prevalente em indivíduos de ascendência africana, afetando até 3,4% dessa população, com maior incidência em idosos. Nos Estados Unidos, é responsável por até 10% dos casos de IC em afro-americanos com mais de 65 anos.3 A cardiomiopatia amiloide associada à VAL142Ile manifesta-se tipicamente em pacientes na sexta ou sétima décadas de vida, sendo uma das formas mais comuns de amiloidose cardíaca hereditária.3 Clinicamente, essa variante apresenta-se com aumento da massa ventricular, sintomas de IC e arritmias. A progressão lenta da doença e os sintomas inespecíficos tornam o diagnóstico precoce desafiador, resultando em uma alta taxa de mortalidade quando não tratada adequadamente.1–4

O presente estudo tem como objetivo caracterizar algumas manifestações clínicas, laboratoriais e ecocardiográficas de pacientes com a variante genética VAL142Ile, contribuindo para o avanço do conhecimento sobre o comportamento dessa variante genética em nossa população, bem como para entender suas possíveis manifestações fenotípicas (Figura Central).

Além disso, há poucos dados na literatura médica sobre esse tema específico, e trata-se de uma variante cada vez mais comum no nosso meio.

 Métodos

Estudo transversal do tipo coorte retrospectiva realizado no Ambulatório Docente-Assistencial da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública (Salvador, Bahia). A coleta dos dados foi feita entre fevereiro de 2023 e setembro de 2024, e a amostra incluiu 31 pacientes diagnosticados com amiloidose cardíaca variante VAL142Ile. O diagnóstico foi realizado através de suspeita clínica, eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, ecocardiograma, ressonância cardíaca, cintilografia com pirofosfato e por teste genético, seguindo o fluxo diagnóstico estabelecido pela literatura médica mais atual.5–9 Os critérios de exclusão incluíram pacientes com amiloidose por cadeias leves (AL). Os dados clínicos coletados incluíram idade, sexo, classe funcional pela New York Heart Association (NYHA), presença de fibrilação atrial (FA) e o histórico de síndrome do túnel do carpo (STC). A idade de início dos sintomas foi definida como o primeiro evento relacionado à IC (sinais e sintomas de IC, internação por IC ou ida à emergência por sintomas congestivos). Os níveis de NT-proBNP foram dosados como marcador prognóstico e indicador de sobrecarga hemodinâmica. O valor de corte de 3000 pg/mL foi utilizado como indicador de disfunção ventricular grave1 (Tabela 1).

Características clínicas dos pacientes diagnosticados com amiloidose cardíaca
Paciente Sexo Idade do início dos sintomas Classe Funcional (NYHA) STC FA NT-proBNP
1 Masculino 72 II Sim Não Não realizado
2 Masculino 70 III Não Não Não realizado
3 Feminino 77 II Não Não Não realizado
4 Masculino 74 II Não Sim Não realizado
5 Masculino 78 III Não Não Não realizado
6 Feminino 74 II Não Sim Não realizado
7 Feminino 76 II Não Não Não realizado
8 Masculino 70 II Não Não Não realizado
9 Masculino 78 III Sim Não Não realizado
10 Masculino 66 II Sim Não 2460 pg/mL
11 Masculino 71 I Sim Sim Não realizado
12 Masculino 79 III Sim Sim 3600 pg/mL
13 Masculino 79 II Não Não Não realizado
14 Feminino 81 III Não Sim Não realizado
15 Masculino 72 II Sim Sim Não realizado
16 Feminino 81 II Não Não Não realizado
17 Feminino 72 II Sim Sim 3900 pg/mL
18 Feminino 75 III Não Sim 4332 pg/mL
19 Feminino 79 II Sim Não 650 pg/mL
20 Masculino 80 II Sim Sim Não realizado
21 Feminino 78 I Sim Não 450 pg/mL
22 Masculino 69 II Não Não 1940 pg/mL
23 Feminino 74 III Sim Sim 4250 pg/mL
24 Masculino 69 IV Sim Sim 3900 pg/mL
25 Masculino 70 II Não Não Não realizado
26 Feminino 87 I Sim Não 3100 pg/mL
27 Masculino 78 II Sim Não 3747 pg/mL
28 Masculino 56 III Sim Sim 6471 pg/mL
29 Masculino 71 II Sim Não 1400 pg/mL
30 Masculino 74 III Sim Sim 3203 pg/mL
31 Feminino 75 II Não Sim 2000 pg/mL

O cálculo das medidas ecocardiográficas, como fração de ejeção (FE), diâmetros diastólico (DD) e sistólico (DS), espessura do septo (S) e parede posterior (PP), foi realizado conforme recomendado pela Sociedade Americana de Ecocardiografia (ASE). O strain global longitudinal (SGL) foi avaliado conforme o Posicionamento do Departamento de Imagem Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre o Uso da Deformação Miocárdica.10 O apical sparing foi identificado em pacientes cujo SGL apresentou preservação do strain na região apical, comparado com o miocárdio basal e médio.11,12 A disfunção diastólica foi classificada de acordo com os critérios de avaliação do fluxo mitral e Doppler tecidual, com especial atenção para a relação E/e’, velocidade de pico do anel mitral e padrões de enchimento transmitral (Tabela 2).

O cálculo das medidas ecocardiográficas, como fração de ejeção (FE), diâmetros diastólico (DD) e sistólico (DS), espessura do septo (S) e parede posterior (PP), foi realizado conforme recomendado pela Sociedade Americana de Ecocardiografia (ASE). O strain global longitudinal (SGL) foi avaliado conforme o Posicionamento do Departamento de Imagem Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre o Uso da Deformação Miocárdica.10 O apical sparing foi identificado em pacientes cujo SGL apresentou preservação do strain na região apical, comparado com o miocárdio basal e médio.11,12 A disfunção diastólica foi classificada de acordo com os critérios de avaliação do fluxo mitral e Doppler tecidual, com especial atenção para a relação E/e’, velocidade de pico do anel mitral e padrões de enchimento transmitral (Tabela 2).

Dados ecocardiográficos dos pacientes diagnosticados com amiloidose cardíaca
Paciente FE S PP DD DS Volume Atrial Esquerdo Padrão de Função Diastólica Apical Sparing SLG
1 60% 12 12 40 21 44 mL/m2 Pseudonormal Presente 14%
2 20% 18 16 60 54 64 mL/m2 Restritivo N/A N/A
3 48% 14 13 48 36 48 mL/m2 Pseudonormal N/A N/A
4 30% 14 14 59 50 64 mL/m2 N/A N/A N/A
5 27% 14 13 62 54 55 mL/m2 N/A N/A N/A
6 26% 12 12 50 44 52 mL/m2 N/A N/A N/A
7 33% 16 16 42 43 50 mL/m2 Restritivo N/A N/A
8 40% 16 16 48 33 42 mL/m2 Restritivo N/A N/A
9 38% 14 13 54 44 60 mL/m2 Restritivo N/A N/A
10 56% 14 15 54 38 26 mL/m2 Alteração de Relaxamento N/A N/A
11 60% 14 15 40 27 42 mL/m2 N/A N/A N/A
12 42% 17 14 45 37 50 mL/m2 N/A Presente 12%
13 68% 15 15 55 34 42 mL/m2 Alteração de Relaxamento N/A N/A
14 52% 14 12 55 40 47 mL/m2 N/A N/A N/A
15 41% 16 13 51 36 46 mL/m2 N/A Presente 8%
16 48% 11 11 52 40 42 mL/m2 Restritivo N/A N/A
17 56% 13 12 48 34 62 mL/m2 N/A Presente 10%
18 47% 22 18 46 35 71 mL/m2 N/A Presente 12%
19 62% 15 14 50 33 40 mL/m2 Pseudonormal N/A N/A
20 62% 15 15 50 32 80 mL/m2 N/A N/A N/A
21 80% 13 13 39 20 45 mL/m2 Pseudonormal N/A N/A
22 41% 18 12 43 39 52 mL/m2 Pseudonormal Presente 10%
23 55% 16 15 41 27 46 mL/m2 N/A N/A N/A
24 30% 19 18 64 55 84 mL/m2 N/A N/A N/A
25 50% 12 13 48 36 38 mL/m2 Pseudonormal N/A N/A
26 52% 14 14 49 36 50 mL/m2 Pseudonormal Presente 12%
27 60% 13 10 53 36 64 mL/m2 Alteração de Relaxamento N/A N/A
28 14% 11 11 68 64 50 mL/m2 N/A Ausente 7,2%
29 57% 16 15 40 28 54 mL/m2 Restritivo N/A N/A
30 46% 16 12 45 30 74 mL/m2 N/A N/A N/A
31 65% 12 12 48 31 40 mL/m2 N/A N/A N/A

FE: Fração de Ejeção; S: Septo; PP: Parede Posterior; DD: Diâmetro Diastólico; SGL: Strain Global Longitudinal; N/A: não se aplica.

 Análise Estatística

A análise estatística foi realizada utilizando o software SPSS versão 26.0. Variáveis contínuas, como a idade do início dos sintomas, FE, SGL e níveis de NT-proBNP, foram descritas por meio de média, mediana e desvio padrão. Para as variáveis categóricas, como a classe funcional NYHA, presença de FA e STC, as frequências absolutas e percentuais foram calculadas.

 Resultados

A análise da amostra de 31 pacientes diagnosticados com amiloidose cardíaca VAL142Ile revelou a idade média do início dos sintomas de 74,3 anos (±5,9 anos), com pacientes do sexo masculino representando aproximadamente 68% da amostra. Entre os pacientes avaliados, 14 (45%) apresentavam FA e 17 (55%) relataram histórico de STC. Em relação à classe funcional NYHA, 19 pacientes (61%) estavam em CF II, 8 (25,8%) em CF III, 3 (9,7%) em CF I e 1 (3,2%) em CF IV. A média das medidas da estrutura do ventrículo esquerdo incluíra um DD de 50,6 mm (±8,5), DS de 35,2 mm (±7,8), espessura da PP de 13,5 mm (± 2,1) e espessura do septo interventricular de 14,8 mm (±2,4). A média do volume do átrio esquerdo indexado pela superfície de área corpórea foi de 54,3 mL/m² (±12) e a FE foi de 47,3% (±15,1). Dos 31 participantes, 8 (25%) realizaram o ecocardiograma com a avaliação da deformação ventricular, dos quais 7 (87,5%) apresentaram apical sparing visualizado no ecocardiograma. Observou-se disfunção diastólica em 17 (55%) dos participantes, com graus I (alteração do relaxamento), II (pseudonormal) e III (restritivo), respectivamente em 3 (18%), 8 (47%) e 6 (35%) pacientes. Catorze (45%) do total de 31 possuíam diagnóstico de FA, impossibilitando a avaliação do padrão de enchimento ventricular esquerdo. Os níveis de NT-proBNP variaram entre os pacientes, com uma média de 3026 pg/mL (±1941 pg/mL) (Tabela 3).

Resultados da avaliação clínica e ecocardiográfica
Variáveis Média N (%) Desvio-padrão
Sexo masculino 19 (61%)
Idade 74,3 anos ±5,9 anos
Classe funcional (NYHA)
I 3 (9,7%)
II 19 (61%)
III 8 (25,8%)
IV 1 (3,2%)
DD 50,6 mm ±8,5 mm
DS 35,2 mm ±7,8 mm
Septo 14,8 mm ±2,4 mm
PP 13,5 mm ± 2,1 mm
FE 47,3% ±15,1%
Volume atrial 54,3 mL/m2 ±12mL/m2
SGL 11%
Apical sparing 7 (87,5%)
STC 17 (55%)
FA 14 (45%)
NT-proBNP 3026 pg/mL ±1941 pg/mL

SGL: Strain Global Longitudinal; N: Número da Amostra; FA: fibrilação atrial; STC: síndrome do túnel do carpo; NYHA: New York Heart Association; DD: diâmetro diastólico, DS: diâmetro sistólico, PP: parede posterior; FE: fração de ejeção.

 Discussão

Os achados desta amostra revelam características consistentes com os achados da literatura sobre a amiloidose transtirretina (ATTR) associada à variante VAL142Ile.3,4 A média de idade de 74,3 anos ao início dos sintomas e a predominância masculina corroboram com estudos prévios, que demonstram uma manifestação tardia e um impacto maior no sexo masculino.3,4 O paciente dessa coorte, que apresentou início dos sintomas de IC mais tardiamente, tinha 87 anos, enquanto o mais jovem abriu o quadro de IC por ATTR com 56 anos. Esse paciente era um homozigoto para a variante genética TTR, condição que parece fazer com que essa patologia se manifeste de forma mais precoce.3 O histórico de STC em 55% dos pacientes reforça a associação de depósitos de TTR nos tendões e nervos periféricos, um marcador que auxilia no diagnóstico precoce da doença.1,2,4,5 A média da FE observada foi de 47,3%, indicando já um comprometimento da função sistólica do ventrículo esquerdo, o que é visto habitualmente em estágios mais avançados dessa miocardiopatia restritiva.1,2,4,5 O aumento das espessuras da PP e do septo interventricular refletem a deposição de amiloide no espaço intersticial, com aumento da massa ventricular, disfunção diastólica e subsequentemente disfunção sistólica. Neste estudo, o comprometimento da função diastólica foi uma variável comum, com a maioria dos participantes apresentando disfunção diastólica de grau II ou superior. Esse achado é esperado independentemente do tipo de variante genética relacionado a TTR, uma vez que a infiltração de amiloide no miocárdio provoca rigidez ventricular e comprometimento progressivo da função diastólica e ICFEP.1,2,5 O valor reduzido do SGL associado à presença do apical sparing em cerca de 87% dos casos, reforça a importância da utilidade da realização do SGL no fluxo diagnóstico de pacientes com suspeita de ATTR. A presença de hipertrofia concêntrica do VE, dilatação atrial e o padrão de apical sparing fornecem um perfil ecocardiográfico que pode facilitar o diagnóstico, auxiliando na diferenciação da ATTR de outras cardiomiopatias, como a hipertensiva e a hipertrófica.10–12 Além disso, no presente estudo, pacientes com NT-proBNP acima de 3000 pg/mL tiveram um SGL mais reduzido e uma maior disfunção diastólica, refletindo um comprometimento cardíaco mais significativo. Este achado é corroborado por estudos prévios que identificam valores de corte semelhantes para estratificação de risco em amiloidose cardíaca (AC).1 O achado de FA (45%) entre os pacientes é consistente com outros estudos, que apontam para uma associação entre a amiloidose e arritmias atriais.1–4

Embora este estudo forneça informações valiosas sobre a manifestação clínica da amiloidose cardíaca associada à variante VAL142Ile, existem algumas limitações. O tamanho da amostra foi relativamente pequeno, e a falta de acompanhamento longitudinal impede a avaliação de progressão temporal dos marcadores clínicos e ecocardiográficos. A subtilização do strain miocárdico por questões de limitação de janela ecocardiográfica e de disponibilidade dessa ferramenta, podem ter interferido na acurácia do valor do SGL e da presença de apical sparing nesse subgrupo de pacientes com VAL142IIe.

 Conclusão

Conclui-se que este estudo destaca a importância da caracterização dessa população, evidenciando a possibilidade de início muito precoce da doença mesmo em pacientes com a variante VAL142IIe. Além disso, o aumento da espessura das paredes dos ventrículos, dilatação atrial significativa, queda da FE e redução importante do SGL (11%), evidenciam um diagnóstico tardio dessa enfermidade, o que é reconhecidamente um marcador de mau prognóstico. Níveis elevados de NT-proBNP, a presença de FA e STC em boa parte dos participantes, ajudam a adicionar conhecimento acerca do comportamento fenotípico dos pacientes com ATTR VAL142IIe.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública sob o número de protocolo 743825235.0000.5544. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.