abcimgABC Imagem CardiovascularArq Bras Cardiol: Imagem cardiovasc.2675-312XSociedade Brasileira de Cardiologia10.36660/abcimg.20240111iabcimg.20240111iMinieditorialMetformin in Combination with Immune Checkpoint Inhibitors: Myocardial FDG Uptake Can Predict Prognosis?0000-0002-1466-9413MesquitaClaudio Tinoco123CoutoAna Beatriz40009-0006-2401-5567Schmid NunesMarina40000-0003-3725-4082Azevedo SilvaFernanda4ACAMERJNiteróiRJBrazilACAMERJ, Niterói, RJ – BrazilUniversidade Federal FluminenseDepartamento de RadiologiaNiteróiRJBrazilUniversidade Federal Fluminense, Departamento de Radiologia, Niterói, RJ – BrazilHospital Universitário Antonio PedroHealth, Science & Education LabNiteróiRJBrazilHospital Universitário Antonio Pedro, Health, Science & Education Lab, Niterói, RJ – BrazilUniversidade Federal FluminenseNiteróiRJBrazilUniversidade Federal Fluminense, Niterói, RJ – BrazilClaudio Tinoco Mesquita • Universidade Federal Fluminense, Hospital Universitário Antonio Pedro. Av. Marquês do Paraná, 303. Postal code: 24033-900. Niterói, RJ – Brazil E-mail: claudiotinocomesquita@gmail.com110320252025381e20240111This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseKeywordsImmune Checkpoint InhibitorsPositron-Emission TomographyX-Ray Computed TomographyMetforminCardio-Oncology
In Brazil, the estimate for 2023-2025 indicates that there will be 704,000 new cancer cases in the country, 221,000 of which will be non-melanoma skin cancers, cited as the most common type. After this type of cancer, breast cancer has the highest incidence, with 74,000 cases, followed by prostate cancer, with 72,000 cases, colorectum cancer, with 46,000 cases, and lung cancer, with 32,000 new cases.1 The cancer epidemiological profile in Brazil is like countries with a high income; however, it differs when analyzed by region, indicating significant regional inequalities. While in the country's more developed regions (South and Southeast), the age-adjusted incidence rates range between 180 and 190 cases per 100,000 inhabitants, in less developed regions (North and Northeast), these rates vary from 157 to 164 cases per 100,000 inhabitants.1 The highest cancer mortality in Brazil is due to lung cancer (13.7% of cancer deaths), followed by colorectum cancer (10.4% of cancer deaths), and then breast cancer (8% of cancer deaths).2
Immune checkpoints, like PD-1, PD-L1, and CTLA-4, regulate the immune system and help to equilibrate immune activation and suppression. They act by avoiding a strong immune response that could attack normal cells. Tumor cells can use these mechanisms to elude the immune system, decreasing its response.3 The mechanisms used for immune system evasion in lung cancer are linked to PD-1 inhibition, which reduces the activity of tumor immunity cells.4 Additionally, there is a decrease in T-lymphocyte proliferation and cytokine production (IL-2 and IFN-γ), allowing neoplastic cells to proliferate.
Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs) are drugs that block checkpoint proteins and increase immunological defenses against cancer, by permitting a larger response.5 This block permits T-cells to recognize and destroy neoplastic cells effectively. A few examples of ICI are nivolumab, pembrolizumab, and ipilimumab, which inhibit PD-1 and CTLA-4, respectively. These drugs have been used to treat non-small cell lung cancer, melanoma, renal cell carcinoma, lymphoma, and other types of cancer with success, even in metastatic and chemotherapy-resistant cancer.5
One of the most typical Adverse Effects (AE) of the ICIs are the Immune-related Adverse Events (irAEs), that occur due to the suppression of immune inhibitory functions. It is uncommon but there is the potential for a higher grade of severity in 10–15% of cases and clinical manifestations usually start within the first few weeks to months after the onset of treatment. ICI myocarditis is reported at an incidence rate of 0.06% to 1.14%. The cardiovascular system can be affected by irAEs also as takotsubo syndrome, pericardial disease, acute coronary syndromes, thromboembolic events, and arrhythmias.6
Metformin has become a research target in oncology due to its properties in improving prognosis and promoting tumor growth regression.2-4,7,8 In addition to its use in the treatment of type II diabetes, studies have reported evidence of metformin's action in tumors by reducing neoplastic cell proliferation.8,9 One of the treatment strategies for cancer cells with mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) involves the use of an EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI). The combination of metformin with TKI shows a synergistic effect, delaying tumor resistance.10 The transmembrane tyrosine-protein kinase receptor (IGF-1R) is expressed in various cells with mitogenic potential.10,11 In this context, metformin acts by restoring the sensitivity of EGFR-TKI-resistant cells, inhibiting the IGF-1R pathway and the expression of IGFBP3, a gene that encodes the growth factor protein.12 This regulation negatively impacts synergistic antitumor effects mediated by BIM, one of the apoptotic regulatory proteins involved in the control of tumorigenesis.13
An 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (18F-FDG PET/CT) is commonly used in the assessment of cancer therapy responses. Some studies are suggesting that 18F-FDG PET/CT may also be used as a tool for detecting irAEs.14
In this issue of the ABC Imaging, Torres et al., evaluated the role of metformin as an adjuvant therapy with ICIs on the prognosis of advanced lung cancer patients and assessed the associated changes in myocardial FDG uptake rate (MGU).15 Interestingly the authors found that metformin users presented a significant increase in Overall Survival (OS). Also, patients with a positive variation in myocardial SUV (a quantitative measure of tissue glucose uptake) had an increase in progression-free survival (PFS). The authors concluded that metformin has the potential to be an important adjuvant treatment option for patients undergoing ICI therapy. Also, they hypothesize that an increase in myocardial SUV could be a potential marker for ICI beneficial effects.15 These findings are interesting and draw attention to the complex interactions between the immune system and cancer treatment, in which activation of immune cells can bring benefits but there is also a risk that overactivation can cause significant complications. PET/CT with 18F-FDG can identify patients at higher risk of cardiac complications from cancer treatment, as demonstrated by Dourado et al in ABC Cardiol, identifying a phenotype of patients with cardiotoxicity.16,17 Could the inflammation observed in these patients be considered a prognostic predictor of response? Could this uptake in the myocardium be an indication of systemic activation of the immune system? Could metformin protect the heart from the AEs of therapy given the absence of clinically relevant cases of myocarditis in the sample? There are limitations to the study, such as the absence of a formal control group, the absence of serial troponin measurements, or monitoring of left ventricular function with speckle-tracking echocardiography. This information would provide additional data to understand the findings. In any case, the authors should be congratulated for this hypothesis-generating study, and we suggest that studies of ICIs that include metformin as an adjuvant should perform serial monitoring of cardiac parameters, including measurement of FDG uptake in the myocardium, as a way of understanding whether these parameters can contribute to the management of cancer patients receiving immunotherapy.
Variations in Myocardial FDG Uptake and Metformin Use: Implications for Survival During Immunotherapy
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Variações na captação miocárdica de FDG e uso de metformina: implicações para a sobrevivência durante a imunoterapia. Arq Bras Cardiol: Imagem cardiovasc. 2025;38(1):e20240108. DOI: https://doi.org/10.36660/abcimg.20240108MesquitaCTRezendeMFPrecision Medicine: Can 18F-FDG PET Detect Cardiotoxicity Phenotypes?Arq Bras Cardiol2022119110911010.36660/abc.20220393Mesquita CT, Rezende MF. Precision Medicine: Can 18F-FDG PET Detect Cardiotoxicity Phenotypes? Arq Bras Cardiol. 2022;119(1):109-10. doi: 10.36660/abc.20220393.DouradoMLCDompieriLTLeitãoGMMouratoFASantosRGGAlmeidaPJFilhoChemotherapy-induced Cardiac18F-FDG Uptake in Patients with Lymphoma: An Early Metabolic Index of Cardiotoxicity?Arq Bras Cardiol202211861049105810.36660/abc.20210463Dourado MLC, Dompieri LT, Leitão GM, Mourato FA, Santos RGG, Almeida PJ Filho, et al. Chemotherapy-induced Cardiac18F-FDG Uptake in Patients with Lymphoma: An Early Metabolic Index of Cardiotoxicity? Arq Bras Cardiol. 2022;118(6):1049-58. doi: 10.36660/abc.20210463.10.36660/abcimg.20240111MinieditorialMetformina em Combinação Com Inibidores de Checkpoints Imunológicos: A Captação Miocárdica de FDG Pode Prever o Prognóstico?0000-0002-1466-9413MesquitaClaudio Tinoco123CoutoAna Beatriz40009-0006-2401-5567Schmid NunesMarina40000-0003-3725-4082Azevedo SilvaFernanda4NiteróiRJBrasilACAMERJ, Niterói, RJ – BrasilNiteróiRJBrasilUniversidade Federal Fluminense, Departamento de Radiologia, Niterói, RJ – BrasilNiteróiRJBrasilHospital Universitário Antonio Pedro, Health, Science & Education Lab, Niterói, RJ – BrasilNiteróiRJBrasilUniversidade Federal Fluminense, Niterói, RJ – BrasilClaudio Tinoco Mesquita • Universidade Federal Fluminense, Hospital Universitário Antonio Pedro. Av. Marquês do Paraná, 303. CEP: 24033-900. Niterói, RJ – Brasil E-mail: claudiotinocomesquita@gmail.comPalavras-chaveInibidores de Checkpoint ImunológicoTomografia por Emissão de PósitronsTomografia Computadorizada por Raios XMetforminaCardio-oncologia
No Brasil, estima-se que 704.000 novos casos de câncer surgiram entre 2023-2025, dos quais 221.000 serão cânceres de pele não melanoma, citados como o tipo mais comum. Depois desse tipo de câncer, o câncer de mama tem a maior incidência, com 74 mil casos, seguido pelo câncer de próstata, com 72 mil casos, o câncer colorretal, com 46 mil casos, e o câncer de pulmão, com 32 mil novos casos.1 O perfil epidemiológico do câncer no Brasil é semelhante ao de países de alta renda; no entanto, difere quando analisado por região, indicando desigualdades regionais significativas. Enquanto nas regiões mais desenvolvidas do país (sul e sudeste), as taxas de incidência ajustadas por idade variam entre 180 e 190 casos por 100 mil habitantes, nas regiões menos desenvolvidas (norte e nordeste), essas taxas variam de 157 a 164 casos por 100 mil habitantes.1 A maior taxa de mortalidade por câncer no Brasil se deve ao câncer de pulmão (13,7% das mortes por câncer), seguido pelo câncer colorretal (10,4% das mortes por câncer) e pelo câncer de mama (8% das mortes por câncer).2
Checkpoints imunológicos, como PD-1, PD-L1 e CTLA-4, regulam o sistema imunológico e ajudam a equilibrar a ativação e a supressão imunológicas. Eles agem evitando uma forte resposta imunológica que poderia atacar células normais. As células tumorais podem usar esses mecanismos para iludir o sistema imunológico, diminuindo sua resposta.3 Os mecanismos usados para a evasão do sistema imunológico no câncer de pulmão estão ligados à inibição de PD-1, que reduz a atividade das células de imunidade tumoral.4 Além disso, ocorre uma diminuição na proliferação de linfócitos T e na produção de citocinas (IL-2 e IFN-γ), permitindo que as células neoplásicas proliferem.
Os Inibidores de Checkpoints Imunológicos (ICIs) são medicamentos que bloqueiam proteínas de checkpoint e aumentam as defesas imunológicas contra o câncer, permitindo uma melhor resposta à doença.5 Este bloqueio permite que as células T reconheçam e destruam células neoplásicas de forma mais eficaz. Alguns exemplos de ICI incluem nivolumabe, pembrolizumabe e ipilimumabe, que inibem PD-1 e CTLA-4, respectivamente. Esses medicamentos têm sido usados para o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, carcinoma de células renais, linfoma e outros tipos de câncer, mesmo naqueles metastáticos e resistentes à quimioterapia.5
Um dos Efeitos Adversos (EA) mais típicos dos ICIs são aqueles relacionados ao sistema imunológico (irEAs), que ocorrem devido à supressão das funções imunoinibitórias. É incomum, mas há potencial para um grau mais alto de gravidade em 10–15% dos casos e as manifestações clínicas geralmente iniciam-se primeiras semanas a meses após o início do tratamento. A miocardite por ICI é relatada em uma taxa de incidência de 0,06% a 1,14%. O sistema cardiovascular pode ser afetado por irEAs, como a Síndrome de Takotsubo, doença pericárdica, síndromes coronárias agudas, eventos tromboembólicos e arritmias.6
A metformina tornou-se alvo de pesquisa em oncologia devido às suas capacidades de melhorar o prognóstico e promover a regressão do crescimento tumoral.2-4,7,8 Além do seu uso no tratamento de diabetes tipo II, estudos têm relatado evidências da ação da metformina em tumores pela redução da proliferação de células neoplásicas.8,9 Uma das estratégias de tratamento para células cancerígenas com mutações no Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) envolve o uso de um inibidor da tirosina quinase (TKI) do EGFR. A combinação da metformina com o TKI apresenta efeito sinérgico, retardando a resistência tumoral.10 O receptor transmembrana da tirosina-proteína quinase (IGF-1R) é expresso em diversas células com potencial mitogênico.10,11 Nesse contexto, a metformina atua para restaurar a sensibilidade das células resistentes ao EGFR-TKI, inibindo a via do IGF-1R e a expressão do IGFBP3, gene que codifica a proteína do fator de crescimento.12 Esta regulação impacta negativamente os efeitos antitumorais sinérgicos mediados pela BIM, uma das proteínas reguladoras apoptóticas envolvidas no controle da tumorigênese.13
A tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada com 18F-fluorodeoxiglicose (18F-FDG PET/CT) é comumente usada na avaliação de respostas à terapia do câncer. Alguns estudos sugerem que a 18F-FDG PET/CT também pode ser usada como uma ferramenta para detecção de irEAs.14
Nesta edição do ABC Imaging, Torres et al. avaliaram o papel da metformina como uma terapia adjuvante com ICIs no prognóstico de pacientes com câncer de pulmão avançado e avaliaram as alterações associadas na taxa de captação de FDG miocárdica (MGU).15 Curiosamente, os autores descobriram que os usuários de metformina apresentaram um aumento significativo na sobrevida global. Além disso, aqueles com uma variação positiva no SUV miocárdico (uma medida quantitativa da captação de glicose no tecido) apresentaram um aumento na Sobrevida Livre de Progressão (PFS). Os autores concluíram que a metformina tem o potencial de ser uma importante opção de tratamento adjuvante para pacientes submetidos à terapia ICI. Além disso, eles levantam a hipótese de que um aumento no SUV miocárdico pode ser um marcador potencial para efeitos benéficos dos ICIs.15 Essas descobertas são interessantes e chamam a atenção para as interações complexas que existem entre o sistema imunológico e o tratamento do câncer, nas quais a ativação de células imunológicas pode trazer benefícios, mas também um risco de que a superativação possa causar complicações significativas. A PET/CT com 18F-FDG é capaz de identificar pacientes com maior risco de complicações cardíacas do tratamento do câncer, conforme demonstrado por Dourado et al., no ABC Cardiol, que identificaram um fenótipo de pacientes com cardiotoxicidade.16,17 A inflamação observada nesses pacientes pode ser considerada um preditor prognóstico de resposta? Essa captação no miocárdio poderia ser uma indicação de ativação sistêmica do sistema imunológico? A metformina poderia proteger o coração dos EA da terapia, dada a ausência de casos clinicamente relevantes de miocardite na amostra? O estudo apresenta algumas limitações, como a ausência de um grupo de controle formal, a ausência de medições seriais de troponina ou monitoramento da função ventricular esquerda com ecocardiografia de speckle tracking. Essas informações forneceriam dados adicionais para melhor compreensão dos achados. Em qualquer caso, os autores devem ser reconhecidos pela produção de um estudo gerador de hipóteses, e sugerimos que estudos futuros de ICIs incluindo metformina como adjuvante realizem um monitoramento serial de parâmetros cardíacos, incluindo medição da captação de FDG no miocárdio, como uma forma de entender se esses parâmetros podem contribuir para o tratamento de pacientes com câncer recebendo imunoterapia.
Variações na Captação Miocárdica de FDG e Uso de Metformina: Implicações para a Sobrevivência Durante a Imunoterapia