abcimg ABC Imagem Cardiovascular Arq Bras Cardiol: Imagem cardiovasc. 2675-312X Sociedade Brasileira de Cardiologia 10.36660/abcimg.20240082i abcimg.20240082i Original Article Left Ventricular Global Longitudinal Strain: an Early Marker of Diabetic Cardiomyopathy 0009-0000-6965-8386 Saran Ana Carolina Conception and design of the research and critical revision of the manuscript for intellectual content acquisition of data analysis and interpretation of the data statistical analysis and writing of the manuscript 1 0009-0006-3233-4648 Tormin Stephanie Corradini Conception and design of the research and critical revision of the manuscript for intellectual content acquisition of data analysis and interpretation of the data statistical analysis and writing of the manuscript 1 0009-0002-0840-2541 Vogel Jennifer acquisition of data analysis and interpretation of the data statistical analysis and writing of the manuscript 1 0000-0002-6835-5225 Krakauer Rogério Conception and design of the research and critical revision of the manuscript for intellectual content acquisition of data analysis and interpretation of the data statistical analysis and writing of the manuscript 1 0000-0003-3865-5320 Salles João Eduardo Nunes Conception and design of the research and critical revision of the manuscript for intellectual content analysis and interpretation of the data statistical analysis and writing of the manuscript 1 Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo São Paulo SP Brazil Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Ana Carolina Saran • Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Rua Dr. Cesário Motta Jr., 61. CEP: 01221-020. São Paulo, SP - Brasil E-mail: anasaran@hotmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Marcelo Tavares

 30 01 2025 2025 38 1 e20240082 30 10 2024 30 10 2024 30 10 2024 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Abstract Background:

Diabetic cardiomyopathy (DCM) leads to abnormal myocardial structure and function in the absence of cardiac risk factors. Screening in the pre-clinical phase is not well established. Global longitudinal strain (GLS) has been measured as an important echocardiography parameter in asymptomatic patients.

 Objective:

To describe the presence of early parameters of DCM in patients with type 2 diabetes (T2DM) without cardiovascular disease and to compare results against 2 control groups (CT groups).

 Methods:

A total of 58 patients were divided into the following 3 groups: T2DM (n = 20); heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFpEF) without T2DM (n = 19); and control without T2DM or HFpEF (n = 19). Patients with cardiovascular disease and those using SGLT2 inhibitors, pioglitazone or saxagliptin were excluded.

 Results:

The mean overall prevalence of GLS was 16% (standard deviation [SD] ± 2.9), and 41% of participants had abnormal values, comprising 10 (50%) patients from the T2DM, 11 (58%) from the HFpEF, and 3 (16%) from the CT groups (p = 0.019). Mean GLS values in the T2DM, HFpEF, and CT groups were 16.1%, 14.8%, and 17.5%, respectively (p = 0.015). There was a negative moderate association between HbA1c levels and GLS values in the T2DM group (p = 0.043).

 Conclusions:

GLS proved to be a potential early marker of left ventricular (LV) cardiac changes in patients with T2DM, given the similarity between this patient group and the HFpEF group studied.

 Keywords: Diabetes Mellitus Diabetic Cardiomyopathies Echocardiography Ventricular Dysfunction Introduction

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a chronic heterogeneous disease characterized by persistent hyperglycemia caused by metabolic disturbances, resulting in impaired insulin secretion and/or action.1 The condition is increasingly recognized as a complex cardio-renal-metabolic disease, promoted by a positive energy balance.2

Persistent hyperglycemia is associated with a host of cardiovascular complications.1 Even in the absence of valvulopathies or coronary heart diseases, T2DM alone can cause structural and functional cardiac changes, generally referred to as diabetic cardiomyopathy (DCM)3–5 (Central Figure).

The pathogenesis of DCM is multifactorial and not yet fully elucidated. Several elements appear to play a role in cardiac dysfunctions in this patient group: mitochondrial dysfunction, activation of the renin-angiotensin-aldosterone system, oxidative stress, myocardial fibrosis, microangiopathy, inflammatory cytokines, and the underlying hyperglycemia.3 These patients can consequently develop relaxation difficulties, changes in left ventricular (LV) pressure and stiffness and left atrial enlargement.4

These alterations are referred to as diastolic dysfunction (DD), an echocardiographic finding recognized as an early marker of DCM that can be associated with preserved or reduced fraction ejection (FE). Screening for DD in the pre-clinical stage is important given the benefits of early intervention in these individuals, with the aim of preventing progression to the symptomatic form of the disease.

Mechanisms for diagnosing patients with DCM in the asymptomatic stage are inadequate owing to the clinical complexity of the condition. The use of imaging scans allows monitoring and/or stratifying the degree of ventricular dysfunction.5 Tissue Doppler echocardiogram is a highly accessible, relatively non-invasive imaging method that provides early detection of structural and functional cardiac dysfunctions in patients at risk of heart failure (HF), the symptomatic progression of DCM.6

Useful parameters for assessing the presence of ventricular remodeling include indexed LV mass, indexed left atrial volume, and the ratio of early diastolic transmitral inflow to early diastolic mitral annular velocity (E/E’ mitral), which aid diagnosis and offer high specificity for characterizing elevated LV diastolic pressures.7

However, the emergence of new echocardiographic methods, such as LV global longitudinal strain (GLS), can offer even greater sensitivity for early DCM diagnosis. GLS constitutes a measure of myocardial deformity and provides greater diagnostic sensitivity, particularly in asymptomatic patients. Currently, GLS is considered a better predictor of risk than EF.8

Thus, this raises the possibility of using LV GLS as an echocardiographic marker of changes present in DCM (not widely recognized by health professionals) which manifest early in patients with T2DM in the absence of known cardiovascular disease. Therefore, this study sought to establish a potential association between clinical characteristics of patients with T2DM and LV GLS, in addition to similarities and differences on comparisons with 2 control groups (CT groups) of patients without T2DM.

 Materials and methods

A cross-sectional study was conducted of patients recruited from the Endocrinology Outpatient Clinic, with clinically confirmed diagnosis of T2DM, as defined by the 2023 criteria of the American Diabetes Association.1 Control subjects, matched for age, body mass index (BMI), and comorbidities, were recruited from the Endocrinology, Cardiology and/or Internal Medicine Outpatient Clinics to form 2 CT groups: patients without T2DM or suspected symptoms of HF with preserved ejection fraction (HFpEF); and patients without T2DM investigated for HFpEF, as per the criteria of the European Society of Cardiology.9 In conjunction with medical chart review, participants underwent clinical examination, imaging scans and laboratory tests.

Patients with history of previous ischemic or hemorrhagic stroke, cardiovascular disease, confirmed infectious cardiomyopathies, collagen disorders, and/or granulomatous diseases were excluded. Patients using SGLT-2 inhibitors, pioglitazone, or saxagliptin for more than 1 month and patients with atrial fibrillation, LVEF < 50%, or severe valve disease as classified by the criteria of the American Society of Echocardiography (ASE) were also excluded.10

A Doppler transthoracic echocardiogram was performed and assessed by the same physician assistant of the cardiology sector, blinded to participants' clinical data. Echocardiographic assessments and reports were based on the 2016 ASE Guidelines,10 using a Vivid™ iq Ultra Edition GE HealthCare device. GLS was analyzed by 2D speckle tracking, using the software Echo-PAC, version 113, with 3 apical standard views. Apical images were divided into 6 standard deformation segments and times, yielding corresponding deformation curves. The cutoff point defined for LV GLS was < 16%.

Blood samples were collected from participants to test glycated hemoglobin (HbA1c) by turbidimetry, levels of natriuretic peptide using chemiluminescence, and kidney function (urea and creatine, automated glomerular filtration rate calculated using the CKD-EPI equation at ml/min/1.73 m²). Only patients with T2DM underwent triage for nephropathy screening based on microalbuminuria in a spot sample using immunoturbidimetry (positivity defined as > 30 mg albumin/gram of creatinine) and diabetic retinopathy.

A retinography scan was carried out using a Phelcon Eyer NM Top device with photographic documentation and classified according to the international 2018 ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) classification11 by a vitreoretinal specialist ophthalmologist. The study was approved by the Research Ethics Committee (CAAE permit number: 26182819.5.0000.5479).

A total of 104 patients with clinically confirmed T2DM were randomly selected from the Endocrinology Outpatient Clinic. Retrospective analysis of patient electronic medical records and application of the inclusion and exclusion criteria led to the assignment of 20 participants into the group with T2DM (T2DM group).

The CT group comprised an initial 20 patients randomly selected from the Internal Medicine Outpatient Clinic, with 1 subject subsequently excluded for EF < 50% on echocardiogram, resulting in 19 participants. For the group with suspected HFpEF (HFpEF group), an initial 24 patients were recruited from the Cardiology Outpatient Clinic, with subsequent exclusion of 5 patients for EF < 50% on the echocardiogram, resulting in 19 patients. Thus, a final total of 58 patients were analyzed. The study design is depicted in Figure 1.

Study design CT: control; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; T2DM: type 2 diabetes mellitus.

For descriptive analysis, categorical variables were expressed as frequencies and percentages, and continuous variables as measures of central tendency (mean, standard deviation [SD], minimum and maximum).

For inferential analysis, categorical variables were compared using the chi-square test or Fisher's exact test. Continuous variables were assessed using Student's t test, or by the Mann-Whitney non-parametric test when data had a non-normal distribution. A 5% level of significance was adopted for all tests. All statistical analyses were performed using the software IBM SPSS Statistics for Windows, version 25.0.

 Results

Of the total 58 participants, 64% were female, and groups had a similar sex distribution. For the overall sample, mean age was 56 (SD ± 12) years and 97% had preserved renal function (creatinine clearance > 60 ml/min). Regarding BMI, 51.8% of participants had some degree of obesity (BMI > 30 kg/m²), with the highest prevalence in the T2DM group. The demographic characteristics of the population analyzed are presented in Table 1.

Main demographic characteristics of overall study population and by group
Characteristics Total T2DM HFpEF Control p value
n 58 20 19 19
Sex
Female 37 (64%) 13 (65%) 11 (58%) 13 (68%) 0.789
Male 21 (36%) 7 (35%) 8 (42%) 6 (32%)
Age range (years) 0.001
≤ 40 6 (10%) 0 (0%) 1 (5%) 5 (26%)
41 to 50 10 (17%) 0 (0%) 6 (32%) 4 (21%)
51 to 60 18 (31%) 10 (50%) 2 (11%) 6 (32%)
61 to 70 18 (31%) 6 (30%) 8 (42%) 4 (21%)
> 70 6 (10%) 4 (20%) 2 (11%) 0 (0%)
BMI 0.404
Normal 10 (17%) 4 (20%) 4 (21%) 2 (11%)
Overweight 18 (31%) 2 (10%) 7 (37%) 9 (47%)
Obese 30 (52%) 14 (70%) 8 (42%) 8 (42%)
Tobacco use 0.015
No 50 (86%) 18 (90%) 13 (68%) 19 (100%)
Yes 8 (14%) 2 (10%) 6 (32%) 0 (0%)
SAH <0.001
No 26 (45%) 4 (20%) 6 (32%) 16 (84%)
Yes 32 (55%) 16 (80%) 13 (68%) 3 (16%)
Dyslipidemia <0.001
No 31 (53%) 3 (15%) 13 (68%) 15 (79%)
Yes 27 (47%) 17 (85%) 6 (32%) 4 (21%)
CrCl 0.006
≥ 60 47 (81%) 12 (60%) 16 (84%) 19 (100%)
60 a 30 9 (16%) 6 (30%) 3 (16%) 0 (0%)
30 a 15 2 (3%) 2 (10%) 0 (0%) 0 (0%)
< 15 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

BMI: body mass index; CrCl: creatinine clearance; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; SAH: systemic arterial hypertension; T2DM: type 2 diabetes mellitus.

 T2DM group

Mean age of patients in the T2DM group was 62 (SD ± 7.5) years, and 65% were female. With respect to disease duration, 11 patients had been diagnosed more than 10 years prior, and 45% were using insulin. Mean HbA1c level was 7.6% (SD ± 1.8). Of the patients assessed, 30% had microalbuminuria, and 35% had some degree of retinopathy.

Among the comorbidities assessed, systemic arterial hypertension and dyslipidemia were more prevalent in the T2DM group. The characteristics of the T2DM group are given in Table 2.

Main demographic characteristics of T2DM group
T2DM (n = 20)
Disease duration (years)
≤ 5 2 (10%)
5 to 10 7 (35%)
> 10 11 (55%)
Insulin use
No 11 (55%)
Yes 9 (45%)
HbA1c
< 6.5% 7 (35%)
6.5% to 7.5% 5 (25%)
7.5% to 9.0% 3 (15%)
9.0% to 11% 3 (15%)
> 11% 2 (10%)
MAB (> 30 mg)
No 14 (70%)
Yes 6 (30%)
Retinopathy
Absent 12 (60%)
Mild non-proliferative 3 (15%)
Moderate non-proliferative 2 (10%)
Severe non-proliferative 1 (5%)
Proliferative 1 (5%)
Inconclusive 1 (5%)
Post-laser 0 (0%)

HbA1c: glycated hemoglobin; MAB: microalbuminuria; T2DM: type 2 diabetes mellitus.

 Echocardiographic data

Overall, mean GLS in the groups was 16% (SD ± 2.9; median 17%). Of all patients analyzed, 24 had abnormal strain (41%), comprising 10 (50%) from the T2DM group, 11 (58%) from the HFpEF group, and 3 (16%) from the CT group (p = 0.019). Median strain by group was 16.5% in the T2DM group, 15% in the HFpEF group, and 17.9% in the CT group (p = 0.015), with the largest statistical difference occurring between the HFpEF and CT groups (p = 0.012).

In the T2DM group, a negative association was found between HbA1c levels and strain. Patients with higher HbA1c levels had GLS < 16% (p = 0.043), as shown in Figure 2.

Dot plots of negative moderate correlation between LV GLS and HbA1c. HbA1c: glycated hemoglobin; LV GLS: left ventricular global longitudinal strain.

Regarding the association of microvascular complications and abnormal LV GLS, 4 (40%) patients testing positive for microalbuminuria (p = 0.628) and 5 patients (50%) with retinopathy (p = 0.350) had strain < 16%. Among patients with some degree of obesity, 90% had abnormal LV GLS values (p = 0.087). The results of the subanalyses of the T2DM group are presented in Table 3. The mean and SD for the variables investigated are given in Table 4.

Descriptive analysis of T2DM group and association with LV GLS
LV GLS p value Test used
Total > 16% < 16%
n 20 10 10 - -
Insulin 1.000 Fisher's exact
No 11 (55%) 5 (50%) 6 (60%)
Yes 9 (45%) 5 (50%) 4 (40%)
MAB 0.628 Fisher's exact
No 14 (70%) 8 (80%) 6 (60%)
Yes 6 (30%) 2 (20%) 4 (40%)
Retinopathy 0.350 Fisher's exact
Absent 12 (60%) 7 (70%) 5 (50%)
Present 7 (35%) 2 (20%) 5 (50%)
Inconclusive 1 (5%) 1 (10%) 0 (0%)
BMI 0.087 Fisher's exact
Normal 4 (20%) 4 (40%) 0 (0%)
Overweight 2 (10%) 1 (10%) 1 (10%)
Obese 14 (70%) 5 (50%) 9 (90%)
Disease duration (years) 1.000 Fisher's exact
≤ 5 2 (10%) 1 (10%) 1 (10%)
5 to 10 7 (35%) 4 (40%) 3 (30%)
> 10 11 (55%) 5 (50%) 6 (60%)

BMI: body mass index; LV GLS: left ventricular global longitudinal strain; MAB: microalbuminuria in spot sample; T2DM: type 2 diabetes mellitus.

 Mean and SD of variables analyzed
Variable Total(n = 58) T2DM(n = 20) HFpEF(n = 19) Control(n = 19) p value
Age 55.9 (± 11.6) 61.6 (± 7.5) 57.2 (± 12.2) 48.8 (± 11.6) 0.001
CrCl (value) 72.22 (± 25) - - -
BNP (value) 27.9 (± 32.8) 33.5 (± 40) 34.9 (± 33.7) 13.6 (± 13.2) 0.048
LAV 26.6 (± 8.3) 29.4 (± 9.5) 25.8(± 7.9) 24.6 (± 7.1) 0.176
E/e’ 8.6 (± 2.5) 9.1 (± 2.3) 8.8 (± 2.5) 7.5 (± 2.7) 0.274
LV GLS 16 (± 2.9) 16.1 (± 2.6) 14.8 (± 3.2) 17.5 (± 2.5) 0.015
LV mass 87.5 (± 20) 92 (± 17.7) 89.3 (± 20.6) 80.4 (± 21.9) 0.185

BNP: natriuretic peptide; CrCl: Creatinine clearance; E/e’: ratio of E diastolic mitral inflow velocity to e’ diastolic mitral annulus velocity (abnormal > 14); HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; LAV: indexed left atrial volume (abnormal > 34 ml/2); LV GLS: left ventricular global longitudinal strain; LV mass: left ventricular mass (abnormal > 95 g/m2 in females and > 115 g/m2 in males); T2DM: type 2 diabetes mellitus.

 Discussion

T2DM is one of the most prevalent diseases worldwide, and not only represents a risk factor for the development of HF but can exacerbate the progression of the existing disease.12 Studies involving patients with T2DM and HF have shown the positive impact of treatment on disease progression.13–15 The 2015 EMPAREG study, comparing the use of empagliflozin against placebo, found a 35% reduction in the number of hospital admissions for HF.14 A similar result was seen in the 2017 CANVAS study, which reported a 33% decrease in hospitalizations for decompensated HF.15 Some of these patients were unaware that they hard HFpEF.13

It is believed that, through early diagnosis of DCM in the asymptomatic stage, early damage can be reversed and progression to the symptomatic disease averted. Currently, specific therapies are available which can improve the prognosis of the disease.16

The characteristics of patients with DD secondary to diabetes, in the early stages, are both complex and challenging to diagnose. Currently, there is no consensus on screening or when to start treatment in asymptomatic patients, although several factors can be considered, including disease duration, insulin use, glycemic control, and presence of microvascular complications.17

The physiopathology of DCM is not fully understood, and one of the main hypotheses is the progression of diastolic to systolic dysfunction, concomitant with LV remodeling and hypertrophy. Metabolic changes secondary to hyperglycemia and insulin resistance begin to promote gradual changes in the heart, and, owing to compensatory adaptation, changes are evident only at a structural and cellular level.17

LV GLS serves as a predictor of hospitalization for HF and cardiovascular death, correlating strongly with LV stiffness and biomarkers.18 Strain is believed to be the best marker of subclinical DD in DCM.8

In a systematic review, da Silva et al.8 reported that around 40% of asymptomatic T2DM patients exhibited abnormal strain values. Mirroring the present findings, the study by Karagöz et al.,19 comparing T2DM patients with control subjects, observed lower strain results in the T2DM group.

The relationship between microvascular complications and low GLS is also well established. Many studies have demonstrated the association of diabetic retinopathy, for example, with the development of DD and HF.8,20 By contrast, Karagöz et al.19 failed to identify this association. Although the present study was unable to confirm this association in the sample assessed, a tendency towards a greater incidence of abnormal strain values among patients testing positive for microalbuminuria was evident. The mean HbA1c of 7.6% and lower prevalence of microvascular complications in the patient sample might explain the absence of this association in the study.

The association between T2DM duration and LV GLS is controversial.21 Silverii et al.21 assessed patients with T2DM and was unable to establish this relationship. In the present analysis, although the association could not be confirmed, 60% of patients with GLS < 16% had T2DM for more than 10 years. Moreover, the cited study also established an inverse correlation of HbA1c with GLS, a finding corroborated by the current results in the T2DM group.

Obesity is associated with abnormal GLS values, irrespective of the concomitant presence of T2DM. In the series by Mochizuki et al.,20 patients with T2DM concomitant with obesity had abnormal GLS values, a correlation also observed in the present analysis.

Study limitations

The research was initially planned to assess at least 30 patients for each group to provide a significant confidence interval for the variables investigated. However, the start of data collection and patient recruitment coincided with the COVID-19 outbreak. The pandemic led to delays in data collection and problems inviting patients due to the lockdown and social distancing measures, where most patients were deemed a high-risk group.

Notably, patients in the T2DM group had HbA1c values averaging 7.6% The low number of echocardiographic abnormalities observed in the present study may have been attributed to the apparently better controlled T2DM in the patient population studied.

Lastly, given that the tertiary hospital handled cases of greater complexity, factors such as systemic arterial hypertension and obesity were more prevalent in the patient group compared to the CT groups, representing factors which also correlate with cardiac dysfunctions.

 Conclusion

LV relaxation abnormalities are important echocardiographic findings in patients with T2DM and a diagnostic component of the early stages of DD.

LV GLS proved a valuable early marker of LV abnormalities, where the results obtained for T2DM group were similar to those of the HFpEF group, yet differed from the control population. Further, these abnormalities were also more prevalent in patients with diabetes, obesity, and associated microvascular complications. However, the limiting factors of the study may have had a statistical impact on the results obtained.

Thus, future studies involving a larger patient sample and fewer confounding factors are needed for a more accurate assessment of the impact of employing LV GLS as an early marker of DCM in the pre-clinical phase.

There were no external funding sources for this study.

This article is part of the thesis of master submitted by Ana Carolina Saran, from Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.

This study was approved by the Ethics Committee of the Santa Casa de São Paulo under the protocol number 26182819.5.0000.5479. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

 Acknowledgments

The authors extend their thanks to the staff at the Endocrinology, Internal Medicine, and Cardiology Outpatient Clinics and the Clinical Analysis Laboratory. Thanks also go to the physician assistants of the Ophthalmology Team.

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Rua Dr. Cesário Motta Jr., 61. CEP: 01221-020. São Paulo, SP – Brasil E-mail: anasaran@hotmail.com

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Marcelo Tavares

 Resumo Fundamento:

A cardiomiopatia diabética (CMD) leva a alterações na estrutura e na função miocárdica, mesmo na ausência de fatores de risco cardíacos. A triagem na fase pré-clínica não está bem estabelecida. O strain longitudinal global (SLG) tem sido medido como um parâmetro ecocardiográfico importante em pacientes assintomáticos.

 Objetivo:

Descrever a presença de parâmetros precoces de CMD em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) sem doença cardiovascular e comparar os resultados com 2 grupos de controle.

 Métodos:

Um total de 58 pacientes foi dividido nos seguintes 3 grupos: DM2 (n = 20); insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção preservada (ICFEp) sem DM2 (n = 19); e controle (CT) sem DM2 ou ICFEp (n = 19). Foram excluídos pacientes com doença cardiovascular e aqueles em uso de inibidores de SGLT2, pioglitazona ou saxagliptina.

 Resultados:

A prevalência média geral de SLG foi de 16% (desvio padrão [DP] ± 2,9), e 41% dos participantes apresentaram valores anormais, compreendendo 10 (50%) pacientes do grupo DM2, 11 (58%) do grupo ICFEp e 3 (16%) do grupo CT (p = 0,019). Os valores médios do SLG nos grupos DM2, ICFEp e CT foram 16,1%, 14,8% e 17,5%, respectivamente (p = 0,015). Houve uma associação negativa moderada entre os níveis de HbA1c e os valores de SLG no grupo DM2 (p = 0,043).

 Conclusões:

O SLG provou ser um potencial marcador precoce de alterações cardíacas do ventrículo esquerdo (VE) em pacientes com DM2, dada a similaridade entre esse grupo de pacientes e o grupo com ICFEp estudado.

 Palavras-chave: Diabetes Mellitus Cardiomiopatias Diabéticas Ecocardiografia Disfunção Ventricular Introdução

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença crônica heterogênea caracterizada por hiperglicemia persistente causada por distúrbios metabólicos, resultando em secreção e/ou ação prejudicada da insulina.1 A condição é cada vez mais reconhecida como uma doença cárdio-renal-metabólica complexa, promovida por um balanço energético positivo.2

A hiperglicemia persistente está associada a uma série de complicações cardiovasculares.1 Mesmo na ausência de valvopatias ou doenças coronárias, o DM2 isoladamente pode causar alterações cardíacas estruturais e funcionais, geralmente chamadas de cardiomiopatia diabética (CMD)3–5 (Figura Central).

A patogênese da CMD é multifatorial e ainda não está totalmente elucidada. Vários elementos parecem desempenhar um papel nas disfunções cardíacas nesse grupo de pacientes: disfunção mitocondrial, ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, estresse oxidativo, fibrose miocárdica, microangiopatia, citocinas inflamatórias e a hiperglicemia subjacente.3 Esses pacientes podem, consequentemente, desenvolver dificuldades de relaxamento, alterações na pressão e na rigidez do ventrículo esquerdo (VE), e aumento do átrio esquerdo.4

Essas alterações são chamadas de disfunção diastólica, um achado ecocardiográfico reconhecido como um marcador precoce de CMD que pode estar associado à fração de ejeção (FE) preservada ou reduzida. A triagem para disfunção diastólica no estágio pré-clínico é importante, dados os benefícios da intervenção precoce nesses indivíduos, visando prevenir a progressão para a forma sintomática da doença.

Os mecanismos para diagnosticar pacientes com CMD no estágio assintomático são inadequados devido à complexidade clínica da condição. O uso de exames de imagem permite monitorar e/ou estratificar o grau de disfunção ventricular.5 O ecocardiograma Doppler tecidual é um método de imagem altamente acessível e relativamente não invasivo que fornece detecção precoce de disfunções cardíacas estruturais e funcionais em pacientes com risco de insuficiência cardíaca (IC), a progressão sintomática da CMD.6

Os parâmetros úteis para avaliar a presença de remodelação ventricular incluem massa ventricular esquerda indexada, volume atrial esquerdo indexado e a razão entre o fluxo transmitral diastólico inicial e a velocidade anular mitral diastólica inicial (E/E’ mitral), que auxiliam no diagnóstico e oferecem alta especificidade para caracterizar pressões diastólicas elevadas do VE.7

No entanto, o surgimento de novos métodos ecocardiográficos, como o strain longitudinal global (SLG) do VE, pode oferecer sensibilidade ainda maior para o diagnóstico precoce da CMD. O SLG constitui uma medida da deformidade miocárdica e fornece maior sensibilidade diagnóstica, particularmente em pacientes assintomáticos. Atualmente, o SLG é considerado um melhor preditor de risco do que a FE.8

Assim, surge a possibilidade de usar o SLG VE como um marcador ecocardiográfico de alterações presentes na CMD (não amplamente reconhecidas pelos profissionais de saúde) que se manifestam precocemente em pacientes com DM2 na ausência de doença cardiovascular conhecida. Portanto, o presente estudo buscou estabelecer uma potencial associação entre características clínicas de pacientes com DM2 e o SLG VE, além de semelhanças e diferenças nas comparações com 2 grupos controle de pacientes sem DM.

 Materiais e métodos

Foi realizado um estudo transversal de pacientes recrutados do Ambulatório de Endocrinologia, com diagnóstico clinicamente confirmado de DM2, conforme definido pelos critérios de 2023 da American Diabetes Association.1 Participantes de controle, pareados por idade, índice de massa corporal (IMC) e comorbidades, foram recrutados dos Ambulatórios de Endocrinologia, Cardiologia e/ou Clínica Médica para formar 2 grupos de controle: pacientes sem DM2 e sem sintomas suspeitos de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp); e pacientes sem DM2 sob investigação para ICFEp, conforme os critérios da Sociedade Europeia de Cardiologia.9 Em conjunto com a revisão do prontuário médico, os participantes foram submetidos a exame clínico, testes de imagem e exames laboratoriais.

Foram excluídos pacientes com histórico de acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico prévio, doença cardiovascular, miocardiopatias infecciosas confirmadas, distúrbios do colágeno e/ou doenças granulomatosas. Pacientes em uso de inibidores de SGLT-2, pioglitazona ou saxagliptina por mais de 1 mês e pacientes com fibrilação atrial, FEVE < 50% ou doença valvar grave, conforme classificação dos critérios da American Society of Echocardiography (ASE), também foram excluídos.10

Um ecocardiograma transtorácico Doppler foi realizado e avaliado pelo mesmo médico assistente do setor de cardiologia, cego aos dados clínicos dos participantes. As avaliações e os relatórios ecocardiográficos foram baseados nas Diretrizes da ASE de 2016,10 usando um dispositivo Vivid™ iq Ultra Edition GE HealthCare. O SLG foi analisado por speckle tracking bidimensional, usando o software Echo-PAC, versão 113, com 3 vistas apicais padrão. As imagens apicais foram divididas em 6 segmentos e tempos de deformação padrão, produzindo curvas de deformação correspondentes. O ponto de corte definido para SLG VE foi < 16%.

As amostras de sangue foram coletadas dos participantes para testar a hemoglobina glicada (HbA1c) por turbidimetria, níveis de peptídeo natriurético usando quimioluminescência e função renal (ureia e creatina, taxa de filtração glomerular automatizada calculada usando a equação da CKD-EPI em ml/min/1,73 m²). Apenas pacientes com DM2 foram submetidos à triagem para nefropatia com base na microalbuminúria em uma amostra pontual usando imunoturbidimetria (positividade definida como > 30 mg de albumina/grama de creatinina) e retinopatia diabética.

Um exame de retinografia foi realizado usando um dispositivo Phelcon Eyer NM Top com documentação fotográfica e classificada de acordo com a classificação internacional da ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) de 2018,11 por um oftalmologista especialista em vítreo-retinopatia. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (sob número CAAE: 26182819.5.0000.5479).

Foram selecionados aleatoriamente 104 pacientes com DM2 clinicamente confirmado do Ambulatório de Endocrinologia. A análise retrospectiva dos prontuários eletrônicos dos pacientes e a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão levaram à alocação de 20 participantes para o grupo com DM2 (grupo DM2).

O grupo controle (grupo CT) compreendeu 20 pacientes iniciais selecionados aleatoriamente do Ambulatório de Clínica Médica, com 1 sujeito posteriormente excluído por FE < 50% no ecocardiograma, resultando em 19 participantes. Para o grupo com suspeita de ICFEp (grupo ICFEp), 24 pacientes iniciais foram recrutados do Ambulatório de Cardiologia, com exclusão subsequente de 5 pacientes por FE < 50% no ecocardiograma, resultando em 19 pacientes. Assim, foi analisado um total final de 58 pacientes. O desenho do estudo é descrito na Figura 1.

Desenho do estudo CT: controle; DM2: diabetes mellitus tipo 2; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.

Para análise descritiva, as variáveis categóricas foram expressas como frequências e porcentagens, e as variáveis contínuas como medidas de tendência central (média, desvio padrão [DP], mínimo e máximo).

Para análise inferencial, as variáveis categóricas foram comparadas usando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher. As variáveis contínuas foram avaliadas pelo teste t de Student, ou pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney quando os dados apresentaram distribuição não normal. Foi adotado um nível de significância de 5% para todos os testes. Todas as análises estatísticas foram realizadas no software IBM SPSS Statistics para Windows, versão 25.0.

 Resultados

Do total de 58 participantes, 64% eram do sexo feminino e os grupos tinham distribuição de sexo semelhante. Para a amostra geral, a idade média foi de 56 (DP ± 12) anos e 97% tinham função renal preservada (depuração de creatinina > 60 ml/min). Em relação ao IMC, 51,8% dos participantes apresentavam algum grau de obesidade (IMC > 30 kg/m²), com maior prevalência no grupo DM2. As características demográficas da população analisada são apresentadas na Tabela 1.

Principais características demográficas da população geral do estudo e por grupo
Características Total DM2 ICFEp Controle Valor p
n 58 20 19 19
Sexo
Feminino 37 (64%) 13 (65%) 11 (58%) 13 (68%) 0,789
Masculino 21 (36%) 7 (35%) 8 (42%) 6 (32%)
Faixa de idade (anos) 0,001
≤ 40 6 (10%) 0 (0%) 1 (5%) 5 (26%)
41 a 50 10 (17%) 0 (0%) 6 (32%) 4 (21%)
51 a 60 18 (31%) 10 (50%) 2 (11%) 6 (32%)
61 a 70 18 (31%) 6 (30%) 8 (42%) 4 (21%)
> 70 6 (10%) 4 (20%) 2 (11%) 0 (0%)
IMC 0,404
Normal 10 (17%) 4 (20%) 4 (21%) 2 (11%)
Sobrepeso 18 (31%) 2 (10%) 7 (37%) 9 (47%)
Obeso 30 (52%) 14 (70%) 8 (42%) 8 (42%)
Tabagismo 0,015
Não 50 (86%) 18 (90%) 13 (68%) 19 (100%)
Sim 8 (14%) 2 (10%) 6 (32%) 0 (0%)
HAS <0,001
Não 26 (45%) 4 (20%) 6 (32%) 16 (84%)
Sim 32 (55%) 16 (80%) 13 (68%) 3 (16%)
Dislipidemia <0,001
Não 31 (53%) 3 (15%) 13 (68%) 15 (79%)
Sim 27 (47%) 17 (85%) 6 (32%) 4 (21%)
CrCl 0,006
≥ 60 47 (81%) 12 (60%) 16 (84%) 19 (100%)
60 a 30 9 (16%) 6 (30%) 3 (16%) 0 (0%)
30 a 15 2 (3%) 2 (10%) 0 (0%) 0 (0%)
< 15 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

CrCl: depuração de creatinina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; HAS: hipertensão arterial sistêmica; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; IMC: índice de massa corporal.

 Grupo DM2

A idade média dos pacientes no grupo DM2 foi de 62 (DP ± 7,5) anos, e 65% eram do sexo feminino. Com relação à duração da doença, 11 pacientes foram diagnosticados há mais de 10 anos, e 45% estavam usando insulina. O nível médio de HbA1c foi de 7,6% (DP ± 1,8). Dos pacientes avaliados, 30% apresentavam microalbuminúria e 35% algum grau de retinopatia.

Entre as comorbidades avaliadas, hipertensão arterial sistêmica e dislipidemia foram mais prevalentes no grupo DM2. As características do grupo DM2 são apresentadas na Tabela 2.

Principais características demográficas do grupo DM2
DM2 (n = 20)
Duração da doença (anos)
≤ 5 2 (10%)
5 a 10 7 (35%)
> 10 11 (55%)
Uso de insulina
Não 11 (55%)
Sim 9 (45%)
HbA1c
< 6,5% 7 (35%)
6,5% a 7,5% 5 (25%)
7,5% a 9,0% 3 (15%)
9,0% a 11% 3 (15%)
> 11% 2 (10%)
MAB (> 30 mg)
Não 14 (70%)
Sim 6 (30%)
Retinopatia
Ausente 12 (60%)
Leve não proliferativa 3 (15%)
Moderada não proliferativa 2 (10%)
Grave não proliferativa 1 (5%)
Proliferativa 1 (5%)
Inconclusiva 1 (5%)
Pós-laser 0 (0%)

DM2: diabetes mellitus tipo 2; HbA1c: hemoglobina glicada; MAB: microalbuminúria.

 Dados ecocardiográficos

No geral, a média do SLG nos grupos foi de 16% (DP ± 2,9; mediana 17%). De todos os pacientes analisados, 24 apresentaram strain anormal (41%), compreendendo 10 (50%) do grupo DM2, 11 (58%) do grupo ICFEp e 3 (16%) do grupo CT (p = 0,019). O strain mediano por grupo foi de 16,5% no grupo DM2, 15% no grupo HFpEF e 17,9% no grupo CT (p = 0,015), com a maior diferença estatística ocorrendo entre os grupos ICFEp e CT (p = 0,012).

No grupo DM2, foi encontrada uma associação negativa entre os níveis de HbA1c e strain. Pacientes com níveis mais altos de HbA1c apresentaram SLG < 16% (p = 0,043), conforme mostrado na Figura 2.

Diagrama de pontos de correlação moderada negativa entre SLG VE e HbA1c. HbA1c: hemoglobina glicada; SLG VE: strain longitudinal global do ventrículo esquerdo.

Quanto à associação de complicações microvasculares e SLG VE anormal, 4 (40%) pacientes com teste positivo para microalbuminúria (p = 0,628) e 5 pacientes (50%) com retinopatia (p = 0,350) apresentaram strain < 16%. Entre os pacientes com algum grau de obesidade, 90% apresentaram valores anormais de SLG VE (p = 0,087). Os resultados das subanálises do grupo DM2 são apresentados na Tabela 3. A média e o DP para as variáveis investigadas são apresentados na Tabela 4.

Análise descritiva do grupo DM2 e associação com SLG VE
  SLG VE Valor p Teste usado
  Total > 16% < 16%
n 20 10 10 - -
Insulina   1,000 Exato de Fisher
Não 11 (55%) 5 (50%) 6 (60%)
Sim 9 (45%) 5 (50%) 4 (40%)
MAB   0,628 Exato de Fisher
Não 14 (70%) 8 (80%) 6 (60%)
Sim 6 (30%) 2 (20%) 4 (40%)
Retinopatia   0,350 Exato de Fisher
Ausente 12 (60%) 7 (70%) 5 (50%)
Presente 7 (35%) 2 (20%) 5 (50%)
Inconclusiva 1 (5%) 1 (10%) 0 (0%)
IMC   0,087 Exato de Fisher
Normal 4 (20%) 4 (40%) 0 (0%)
Sobrepeso 2 (10%) 1 (10%) 1 (10%)
Obeso 14 (70%) 5 (50%) 9 (90%)
Duração da doença (anos)   1,000 Exato de Fisher
≤ 5 2 (10%) 1 (10%) 1 (10%)
5 a 10 7 (35%) 4 (40%) 3 (30%)
> 10 11 (55%) 5 (50%) 6 (60%)    

DM2: diabetes mellitus tipo 2; IMC: índice de massa corporal; MAB: microalbuminúria em amostra pontual; SLG VE: strain longitudinal global do ventrículo esquerdo.

 Média e DP das variáveis analisadas
Variável Total (n = 58) T2DM (n = 20) ICFEp (n = 19) Controle (n = 19) Valor p
Idade 55,9 (± 11,6) 61,6 (± 7,5) 57,2 (± 12,2) 48,8 (± 11,6) 0,001
CrCl (valor) 72,22 (± 25) - - -
BNP (valor) 27,9 (± 32,8) 33,5 (± 40) 34,9 (± 33,7) 13,6 (± 13,2) 0,048
VAE 26,6 (± 8,3) 29,4 (± 9,5) 25,8(± 7,9) 24,6 (± 7,1) 0,176
E/e’ 8,6 (± 2,5) 9,1 (± 2,3) 8,8 (± 2,5) 7,5 (± 2,7) 0,274
SLG VE 16 (± 2,9) 16,1 (± 2,6) 14,8 (± 3,2) 17,5 (± 2,5) 0,015
MVE 87,5 (± 20) 92 (± 17,7) 89,3 (± 20,6) 80,4 (± 21,9) 0,185

BNP: peptídeo natriurético; CrCl: depuração de creatinina; DM2: diabetes mellitus tipo 2; E/e’: razão entre a velocidade do fluxo mitral diastólico (E) e a velocidade do anel mitral diastólico (e’) (anormal > 14); ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; MVE: massa do ventrículo esquerdo (anormal > 95 g/m2 em mulheres e > 115 g/m2 em homens); SLG VE: strain longitudinal global do ventrículo esquerdo; VAE: volume atrial esquerdo indexado (anormal > 34 ml/2).

 Discussão

O DM2 é uma das doenças mais prevalentes no mundo e não apenas representa um fator de risco para o desenvolvimento de IC, mas pode exacerbar a progressão da doença existente.12 Estudos envolvendo pacientes com DM2 e IC mostraram o impacto positivo do tratamento na progressão da doença.13–15 O estudo EMPAREG de 2015, comparando o uso de empagliflozina com placebo, verificou uma redução de 35% no número de internações hospitalares por IC.14 Um resultado semelhante foi observado no estudo CANVAS de 2017, que relatou uma redução de 33% nas hospitalizações por IC descompensada.15 Alguns desses pacientes não sabiam que tinham ICFEp.13

Acredita-se que, por meio do diagnóstico precoce de CMD no estágio assintomático, os danos precoces podem ser revertidos e a progressão para a doença sintomática evitada. Atualmente, estão disponíveis terapias específicas que podem melhorar o prognóstico da doença.16

As características dos pacientes com disfunção diastólica secundária ao diabetes, nos estágios iniciais, são complexas e desafiadoras para diagnosticar. Atualmente, não há consenso sobre a triagem ou quando iniciar o tratamento em pacientes assintomáticos, embora vários fatores possam ser considerados, incluindo duração da doença, uso de insulina, controle glicêmico e presença de complicações microvasculares.17

A fisiopatologia da CMD não é totalmente compreendida, e uma das principais hipóteses é a progressão da disfunção diastólica para sistólica, concomitante à remodelação e hipertrofia do VE. Alterações metabólicas secundárias à hiperglicemia e à resistência à insulina começam a promover mudanças graduais no coração e, devido à adaptação compensatória, as mudanças são evidentes apenas em nível estrutural e celular.17

O SLG VE serve como um preditor de hospitalização por IC e morte cardiovascular, correlacionando-se fortemente com a rigidez do VE e biomarcadores.18 Acredita-se que o strain seja o melhor marcador de disfunção diastólica subclínica na CMD.8

Em uma revisão sistemática, da Silva et al.8 relataram que cerca de 40% dos pacientes assintomáticos com DM2 apresentaram valores de strain anormais. Espelhando os achados presentes, o estudo de Karagöz et al.,19 comparando pacientes com DM2 com participantes de controle, observou resultados de strain mais baixos no grupo com DM2.

A relação entre complicações microvasculares e SLG baixo também está bem estabelecida. Muitos estudos demonstraram a associação da retinopatia diabética, por exemplo, com o desenvolvimento de disfunção diastólica e IC.8,20 Por outro lado, Karagöz et al.19 não conseguiram identificar essa associação. Embora o presente estudo não tenha conseguido confirmar essa associação na amostra avaliada, foi evidente a tendência a uma maior incidência de valores de strain anormais entre pacientes com teste positivo para microalbuminúria. O valor médio de HbA1c de 7,6% e a menor prevalência de complicações microvasculares na amostra de pacientes podem explicar a ausência dessa associação no estudo.

A associação entre a duração do DM2 e o SLG VE é controversa.21 Silverii et al.21 avaliaram pacientes com DM2 e não conseguiram estabelecer essa relação. Na presente análise, embora a associação não pudesse ser confirmada, 60% dos pacientes com SLG < 16% tinham DM2 há mais de 10 anos. Além disso, o estudo citado também estabeleceu uma correlação inversa de HbA1c com SLG, um achado corroborado pelos resultados presentes no grupo DM2.

A obesidade está associada a valores anormais de SLG, independentemente da presença concomitante de DM2. Na série de Mochizuki et al.,20 pacientes com DM2 concomitante à obesidade apresentaram valores anormais de SLG, uma correlação também observada na presente análise.

Limitações do estudo

A pesquisa foi inicialmente planejada para avaliar pelo menos 30 pacientes para cada grupo a fim de fornecer um intervalo de confiança significativo para as variáveis investigadas. No entanto, o início da coleta de dados e recrutamento de pacientes coincidiu com o surto da pandemia de COVID-19. A pandemia levou a atrasos na coleta de dados e dificuldades para convidar pacientes devido às medidas de lockdown e distanciamento social, a maioria dos pacientes sendo considerada um grupo de alto risco.

Vale notar que os pacientes no grupo DM2 tinham valores médios de HbA1c de 7,6%. O baixo número de anormalidades ecocardiográficas observadas no presente estudo pode ter sido atribuído ao DM2 aparentemente melhor controlado na população de pacientes estudada.

Por fim, dado que o hospital terciário lidava com casos de maior complexidade, fatores como hipertensão arterial sistêmica e obesidade foram mais prevalentes no grupo de pacientes em comparação aos grupos de controle, representando fatores que também se correlacionam com disfunções cardíacas.

 Conclusão

Anormalidades de relaxamento do VE são achados ecocardiográficos importantes em pacientes com DM2 e um componente diagnóstico dos estágios iniciais da disfunção diastólica.

O SLG VE provou ser um marcador precoce valioso de anormalidades do VE, onde os resultados obtidos para o grupo DM2 foram semelhantes aos do grupo ICFEp, mas diferiram da população de controle. Além disso, essas anormalidades também foram mais prevalentes em pacientes com diabetes, obesidade e complicações microvasculares associadas. No entanto, os fatores limitantes do estudo podem ter tido um impacto estatístico nos resultados obtidos.

Portanto, estudos futuros envolvendo uma amostra maior de pacientes e menos fatores de confusão são necessários para uma avaliação mais precisa do impacto do emprego do SLG VE como um marcador precoce da CMD na fase pré-clínica.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Ana Carolina Saran pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Santa Casa de São Paulo sob o número de protocolo 26182819.5.0000.5479. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

 Agradecimentos

Os autores estendem seus agradecimentos às equipes dos Ambulatórios de Endocrinologia, Medicina Interna e Cardiologia e do Laboratório de Análises Clínicas. Agradecemos também aos assistentes médicos da Equipe de Oftalmologia.