ijcs International Journal of Cardiovascular Sciences Int. J. Cardiovasc. Sci. 2359-4802 2359-5647 Sociedade Brasileira de Cardiologia TW8pBFjsffj9tyM6K6rkQLm S2359-56472018000400433 10.5935/2359-4802.20180027 Review Articles Fatigue: A Complex Symptom and its Impact on Cancer and Heart Failure Borges Jacqueline Aparecida Quintão Mônica Maria Pena Chermont Sergio S. M.C. Mendonça Hugo Tannus Furtado de Filho Mesquita Evandro Tinoco Universidade Federal Fluminense Niterói RJ Brazil Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brazil Mailing Address: Jacqueline Aparecida Borges Rua Martins Ferreira, 81/704. Postal Code: 22271-010, Botafogo, Rio de Janeiro, RJ - Brazil. E-mail: jackborges@yahoo.com; jborges@inca.gov.br

Author contributions

Conception and design of the research: Borges JA, Quintão MMP, Chermont SSMC, Mendonça Filho HTF, Mesquita ET. Acquisition of data: Borges JA, Quintão MMP, Chermont SSMC, Mendonça Filho HTF, Mesquita ET. Analysis and interpretation of the data: : Borges JA, Quintão MMP, Chermont SSMC, Mendonça Filho HTF, Mesquita ET. Statistical analysis: Borges JA. Writing of the manuscript: Borges JA, Quintão MMP, Chermont SSMC, Mendonça Filho HTF, Mesquita ET. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Borges JA, Quintão MMP, Chermont SSMC, Mendonça Filho HTF, Mesquita ET.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Jul-Aug 2018 31 4 433 442 11 04 2017 12 12 2017 19 12 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract

In chronic diseases like cancer and heart failure (HF), fatigue is a common and complex symptom from an etiological and pathophysiological point of view, thus, a relevant issue in the recent area of oncocardiology. Fatigue is prevalent in 80-90% of the oncological patients treated with chemotherapy and/or radiotherapy and affects approximately 50-96% of the individuals with IC. The toxicity attributed to chemotherapeutic agents can determine the patients’ degree of fatigue and may even predict their survival. In recent decades, the advancement of antineoplastic therapies has substantially impacted the survival of patients with cancer, and the risks of harmful effects from these therapies to the cardiovascular system have been increasingly described. Therefore, the cooperation between oncologists and cardiologists has led to the emergence of oncocardiology and the new concept of cardiac surveillance. Cardiotoxicity is one of the clinical complications in the treatment of cancer, and its typical manifestation is left ventricular systolic dysfunction. New diagnostic and therapeutic strategies have been employed in the cardiac surveillance of patients with cancer. Fatigue in these patients has been carefully studied with a multidisciplinary approach and with the development of visual scales to quantify and correlate better its real impact on these individuals’ quality of life and survival. The Fatigue Pictogram and Piper Fatigue Scale are tools increasingly used in research and clinical practice. The mechanisms involved in fatigue, from a conceptual point of view, may be of central (central nervous system) or peripheral (muscular skeletal) origin, both of which may be present in patients with cancer. The present review aims to discuss the new concepts in the assessment of fatigue in oncological patients. These concepts are fundamental to professionals who work in the emerging area of oncocardiology.

 Keywords: Heart Failure / physiopathology Neoplasms / physiopathology Cardiotoxicity / complications Ventricular Dysfunction, Left Neoplasias / drug therapy Introduction

The survival rate of patients with cancer has improved substantially in recent decades with the emergence of new chemotherapeutic agents and advancement of radiotherapy. However, oncological patients are more susceptible to cardiotoxic effects developed during treatment, which can increase the morbidity and mortality of this population.1 Within this new scenario, oncocardiology emerged as a new area of specialization based on a multidisciplinary integrative approach. Oncocardiology seeks to improve the quality of cardiologic care offered to patients with cancer, and to study the different dimensions of cardiotoxicity.

Among cardiovascular symptoms, fatigue is a common and very prevalent clinical manifestation in patients with cancer, and its characterization and mechanisms still defy healthcare professionals. Fatigue associated with cancer is a subjective experience characterized by fatigue not relieved by sleep or rest, and is considered a predictor of decreased personal satisfaction and quality of life.2 The symptom fatigue varies in duration and intensity, reduces in varying degrees the patient’s ability to develop daily activities, and decreases the functional capacity of patients with cancer.3 Fatigue can affect 80-99% of the patients with cancer treated with chemotherapy and/or radiotherapy4 and may persist for months to years. Cella et al.5 reported that one-third of the patients cured of cancer showed fatigue for 5 years after the end of chemotherapy.

The multifactorial nature of fatigue associated with cancer is a crucial point to be considered by professionals dealing with oncological patients. The main causes of fatigue are associated with the cancer effects and treatment on the central nervous system. Other causes include depression and anxiety, anemia, endocrine abnormalities (such as hypothyroidism and diabetes), activation of the immune system, inflammatory mediators, emotional stress, electrolytic disorders, myopathies, pulmonary fibrosis, and heart failure (HF).6

HF is a complex and multisystemic syndrome found in elderly patients presenting with the clinical triad fatigue, dyspnea, and edema. The mechanisms associated with fatigue in HF are triggered by inadequate blood perfusion affecting the respiratory and peripheral muscles, leading to decreased oxidative capacity.7,8 Fatigue affects 50-96% of the patients with HF and is associated with a reduction in quality of life, restriction of physical activity, and worse prognosis.8

A successful HF treatment depends on a comprehensive assessment of the symptoms and knowledge of the available approaches to alleviating not only the physical aspects of the patient but also his emotional and spiritual suffering. The “person-centered care” strategy, including a partnership between healthcare professionals and patients with HF, decreases the duration of hospitalization.9 The prescriptions are specific to those patients with HF who present with dyspnea at the end of life, with the objective of symptom relief, in addition to full support of the team specialized in palliative care.10,11

In clinical practice, healthcare professionals dedicated to oncology and cardiovascular diseases encounter patients, especially elderly ones, presenting with both conditions. Therefore, the identification and evaluation of fatigue by these professionals is fundamental and must include scientifically validated instruments, as well as a clinical assessment and complementary tests to perform an adequate therapeutic plan.

The objective of this review is to discuss the new aspects of fatigue present in oncological patients and emphasize the importance of early detection of HF and monitoring of cardiac function for more appropriate management of patients undergoing chemotherapy and radiotherapy.

Defining fatigue in clinical practice

There is no consensus in regards to the concept of fatigue. Describing fatigue is a difficult task due to a large number of synonyms associated with this term. Healthcare professionals attribute different terms to fatigue, such as asthenia, lethargy, exhaustion, feeling of weakness, extreme tiredness, and lack of motivation. Patients with cancer refer to fatigue using different terms, such as weakness, exhaustion, fatigue, depletion, slowness, or weight.11

The scientific literature, in turn, defines fatigue as “a subjective feeling of physical tiredness or exhaustion disproportionate to the level of activity.” Additionally, “fatigue may manifest as difficulty or inability in initiating an activity (perception of general weakness); reduced capacity of maintaining an activity (easy tiredness); and difficult concentration, memory problems, and emotional stability (mental fatigue).”12

Muscle fatigue, in turn, is regarded by many authors as “an inability to maintain a level of potency or strength during repeated muscle contractions,”13 “decreased strength in sustained maximal contraction,”14 and “reduced availability of energy substrate for the skeletal muscle during exercise.”15

Mechanisms of fatigue

Fatigue originates in the cerebral cortex and may extend up to the cross-bridges of the muscle, induced by a reduction in the number of functional motor units involved in the activity or in the frequency of triggering. The mechanisms responsible for fatigue may be central or peripheral and are investigated through kinesthetic sensations (effort and strength) and by electromyography.15

Electromyographic signs allow the identification of the manifestation of fatigue of a given muscle through a reduction in the amplitude of the electrical impulse registered, indicative of loss of recruitment or synergic activation of multiple muscles. Another method of study of the physiology of fatigue is the addition of a force by supramaximal electrical stimulation during a maximal voluntary contraction, which translates into impaired muscle activation (at a level proximal to the neuromuscular junction).16

The central mechanism of fatigue occurs due to changes in the neural input arriving at the muscles, i.e., the recruitment of motor units remains below the ideal one for generation of adequate muscle strength during exercise.16

Peripheral fatigue stems from homeostatic changes in the skeletal muscle itself and from decreased contractile force. One of the mechanisms inducing muscle fatigue during exercises influencing the production of force is the depletion of energy substrate required for ATP synthesis and the variation in intracellular concentration of Ca++, H+, lactate, phosphate, and ADP. A failure of the muscle in maintaining homeostasis (depending on variations in Ca++ and H+ levels, for example) compromises force production at the cross-bridge level, resulting in the development of fatigue. Another mechanism that contributes to muscle fatigue is the production of free radicals. Current evidence suggests that free radicals can damage the contractile proteins myosin and troponin and decrease the number of cross-bridges, compromising muscle strength. The increased production of free radicals can also compromise the function of the sodium/potassium pump in the skeletal muscle and cause muscle fatigue.17

Skeletal muscle contraction is a complex process that involves a certain number of cellular proteins and the energy production system, with the interaction of the contractile proteins actin and myosin in the presence of intracellular ATP and Ca++. The process of muscle contraction begins with the arrival of a nerve impulse in the neuromuscular junction. The action potential of the motor neuron causes the release of acetylcholine in the synaptic cleft, which in turn leads to depolarization of the muscle cell. When it reaches the sarcoplasmic reticulum, the action potential promotes the release of Ca++, which binds to troponin and causes a change in the position of tropomyosin. The active sites in actin are then exposed, allowing an “energized” myosin cross-bridge to bind to the actin molecule. When the neural activity ceases at the level of the neuromuscular junction, Ca++ is removed from the sarcoplasm and actively pumped into the sarcoplasmic reticulum by the Ca++ pump, breaking the cycle of muscle contraction. The term “excitation-contraction coupling” is defined as the sequence of events in which the nerve impulse reaches the muscle membrane and causes shortening of the muscle via cross-bridge activity.18

Fatigue in chronic diseases

Clinical fatigue is often found in chronic diseases like HF and cancer. Several metabolic, neurological, and myofibrillar adaptations are involved in these conditions and implicated in the onset of fatigue.19 Ewans & Lambert4 have pointed out that cachexia and deconditioning are probably involved in the persistence of fatigue at the end of treatment and after resolution of the disease.

 Fatigue in heart failure

Fatigue and dyspnea are cardinal symptoms of HF. Fatigue is triggered by inadequate blood perfusion affecting the respiratory and peripheral muscles and leads to reduced oxidative capacity. Dyspnea, in turn, is caused by an excessive ventilatory demand or a ventilatory disorder arising from sensory systems involved in breathing. The symptom fatigue can be caused by cardiac cachexia and malnutrition that accompany the severe metabolic stage of the disease.8 Patients with advanced HF may develop sarcopenia associated with aging and physical inactivity, resulting in worsening of fatigue. The symptom fatigue connected to HF is also related to anemia, sleep apnea, electrolyte disturbance, use of beta-blockers and diuretics, in addition to depression.20

The exercise intolerance present in HF may be associated with central (chronotropic response and reduced ejection fraction) or peripheral (endothelial dysfunction with decreased release of nitric oxide, increased total peripheral resistance and lower vasodilatory response) limitations. The ventilatory muscle weakness present in HF, in turn, is also a limitation that may reflect a greater increase in the work of the diaphragm, triggering a sensation of dyspnea.21

Another adaptation found in HF that can contribute to aggravate fatigue is the decrease in contractile function. The myopathy observed in HF clearly reflects the reduction in oxidative phosphorylation with increased type IIb fibers and decreased type I fibers, which are regarded as determinants in the reduction of functional capacity. The administration of drugs used in HF, such as losartan and enalapril, improves exercise tolerance with normalization of the composition of the muscle fibers (i.e., reduction in glycolytic fibers [type IIb] and increase in aerobic fibers [type 1]), in addition to improving the maximum energy expenditure (VO2).22 Similar results have been obtained with exercise training in patients with HF, which resulted in improved endurance, physical activity, and oxidative phosphorylation of the skeletal muscle.23

The muscle weakness eventually observed in patients with HF can be attributed to changes in function and amount of proteins in the myofilaments and not only to muscle atrophy. These changes are probably secondary and apparent in relation to the deconditioning and/or disuse resulting from the disease and allow the definition of the muscle phenotype in patients with HF.24,25

Assessment of fatigue in heart failure

Several validated scales are available to measure symptoms during care of patients with HF, which allows for individualized treatment to each patient based on his scores. For a better understanding of the symptoms, numerical scales are used with the purpose of evaluating physical, emotional, and cognitive aspects of the patient in relation to the aspects observed by other professionals, for example, the Edmonton Symptom Assessment System (ESAS). The information collected with ESAS helps to measure HF symptoms not traditionally evaluated.26

ESAS is a simple instrument, of easy application, which may be filled out by the patient himself (self-assessment) or by a family member or professional. This scale comprises 10 common symptoms found in patients with cancer receiving palliative care, including lack of appetite, fatigue, nausea, depression, sleepiness, anxiety, pain, dyspnea, malaise, and other symptoms. The scale is graded from 0 to 10, where 0 represents the absence of the evaluated symptom and 10 represents the presence of the evaluated symptom in its strongest intensity.26

A prospective study conducted in Canada assessed the applicability of different questionnaires of palliative care in patients with HF. The study correlated the New York Heart Association (NYHA) functional class and the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) with the palliative care scales ESAS and Palliative Performance Scale (PPS). The study found a positive correlation of NYHA with PPS and ESAS (R2 = 0.57, p = 0.001); however, the KCCQ questionnaire correlated negatively with ESAS (R2 = - 0.72, p = 0.001). Depending on the difficulty of the identification of patients with HF eligible for palliative care, these tools may be useful in clinical practice.27

Fatigue related to cancer

The symptom fatigue is directly associated with cancer itself and the side effects of its treatment, including toxicity from chemotherapy. Patients with cancer who present severe fatigue during treatment remain fatigued after the end of the therapy or the resolution of the disease. The chronicity of fatigue is implicated in possible metabolic and physiological adaptations, such as deconditioning and cachexia. Increased physical activity is a strategy adopted to reduce the loss of skeletal muscle during chemotherapy.28

Cachexia in cancer is characterized by a continuous loss of skeletal muscle mass and may cause generalized weakness and fatigue. Roberts et al.29 investigated the weakness of the diaphragm muscle due to cachexia associated with cancer in animal models and observed that muscle weakness was attributed to muscle atrophy and contractile dysfunction.

Lee et al.30 evaluated the difference in physical performance between women and men with and without lymphoma, with the application of the 6-minute walk test (6MWT) and the Brief Fatigue Inventory. The results obtained showed a higher fatigue score in patients who presented worse functional physical capacity.

The multifactorial nature of fatigue associated with cancer hinders the identification of underlying mechanisms involved in the disease. Bower et al.31 have confirmed the relationship between increased inflammatory cytokines with worse fatigue in patients with breast and prostate cancer during treatment. Dower et al.32 demonstrated that women with breast cancer and fatigue had reduced levels of cortisol in the morning, suggesting possible abnormalities in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Fink et al.33 found that low levels of hemoglobin, depression, and physical limitation may be considered predisposing factors of fatigue.

The diagnosis of fatigue related to cancer is established with the exclusion of reversible causes that can be treated and investigated. Among cited reversible causes are the types of fatigue, hypothyroidism, anemia, sleep disorder, pain, emotional stress, menopause, electrolyte abnormalities, adverse effects of medications, cardiac dysfunction, renal and hepatic failure, myopathy, and pulmonary fibrosis.34 The diagnosis of fatigue can be complemented with information from the patient’s clinical history, physical exam, and laboratory tests, with the application by a multidisciplinary team of instruments for the assessment of fatigue.

The classification of cancer-related fatigue follows the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, version 4.0) of the National Cancer Institute of the United States and is widely used by Brazilian oncologists (figure 1).35

Conceptual map of fatigue related to cancer

Dimeo et al.36 concluded that exercises are the only factors with strong evidence in the control of fatigue during and after treatment of tumors of the breast, prostate, and several other solid tumors. Schwartz et al.37 pointed out the effectiveness of therapeutic exercises in improving the patients’ fatigue and quality of life, with a reduction of the adverse effects of therapies against cancer. Aerobic training performed during 4 months by women with hypertension, cardiovascular disease, and breast cancer undergoing treatment resulted in a reduction of systolic and diastolic blood pressure and resting heart rate. A systematic review involving 4,826 participants with cancer, in turn, showed improved quality of life and functional capacity during and after a training program with exercises (tables 1 and 2).38

Potential benefits of exercises before and after cancer treatment<xref ref-type="bibr" rid="B38">38</xref>
Before treatment After treatment
Improved cardiorespiratory and cardiovascular function Improved self-esteem, mood, and self-image
Effects on body composition (preservation or increase in muscle mass, loss of fat mass) Reduced duration of hospitalization
Improved muscle strength and flexibility Reduced stress, depression, and anxiety
Improved immune system Reduced of serious adverse effectsk including nausea, fatigue and pain
Source: Adapted from Mishra SI et al, 201238 Differences between oncologic fatigue and fatigue related to heart failure
Fatigue associated with cancer Fatigue related to heart failure
Generalized muscle weakness Weakness of the peripheral and respiratory muscles
No improvement with rest or sleep Improves with rest and sleep
Worsens with chemotherapy and radiotherapy Worsens with corticosteroids and anti-inflammatory drugs
There is no association direct with dyspnea Associated with dyspnea on exertion
Dysfunction of the central and peripheral nervous system Dysfunction of the peripheral nervous system
Disuse of muscle fibers and contractile alteration Atrophy of Type I aerobic muscle fibers
Triggered by low levels of hemoglobin, cortisol, TSH, and free T4 Triggered by an increase in inflammatory mediators
Related with worsening nutritional status Associated with cardiac cachexia with disease progression
Associated with mild, moderate, or severe pain
Source: Author, 2017 Risks of cardiotoxicity

The signs and symptoms of HF may be similar to those observed in oncological patients. Fatigue is a common clinical manifestation in both pathologies. In cancer, it can deteriorate due to oncological treatment, which increases the risk of injury to the myocardium, which in turn triggers cardiovascular complications.39

The substantial decline in cardiopulmonary capacity is a consequence of immobility, chronic fatigue, loss of muscle mass, anemia, increased inflammatory activity, changes in coagulation, and adverse events from chemotherapy and/or radiotherapy. All these changes consequently lead to worse quality of life among cancer patients.39

Cardiotoxicity induced by chemotherapy has been a major concern among oncologists and cardiologists in search of early identification of cardiac dysfunction and monitoring of cardiovascular function during treatment. Cardiac toxicity is one of the most important complications of cancer therapy and is responsible for considerable morbidity and mortality.40

Several drugs used in cancer treatment have been associated with left ventricular dysfunction, in particular, drugs in the anthracyclines group, like doxorubicin. Anthracycline-induced cardiotoxicity manifests early (< 3 months after treatment) or late (3 to 12 months after treatment), but can also occur 1 year after treatment. According to Suter & Ewer,41 medications can be classified according to the injury that they cause to the myocardium as leading to reversible (type 1) and irreversible (type 2) injury. One of the effects of cardiac toxicity by anthracyclines involves oxidative stress and lipid peroxidation of the cardiomyocytes. Swain et al.42 identified 149 cardiac events and reduced left ventricular ejection fraction (LVEF) in 50% of 630 cancer patients treated with doxorubicin.43 A noninvasive hemodynamic evaluation of patients with HF showed an increase of the following variables: cardiac output, stroke volume, heart rate, and blood pressure.43

The harmful events of chemotherapeutic agents/drugs on the cardiovascular system include HF, hypertension, thromboembolic disease, and myocardial diseases (table 3). The main risk factors for cardiotoxicity associated with chemotherapeutic agents are hypertension, age above 60 years, prior left ventricular dysfunction, and prior thoracic irradiation. According to its clinical presentation, cardiotoxicity may have an acute, subacute, or late presentation.1

Pathophysiological triggers of coronary artery disease in cancer treatment
Agent Pathophysiological mechanism Potential coronary events
5- fluorouracil, capecitabine, gemcitabine Endothelial lesion and vasospasm Up to 18% of myocardial ischemia and 10% of silent ischemia
Platinum components - cisplatin Arterial thrombosis and procoagulant 20 years of absolute risk above 8% after testicular cancer
Vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors: bevacizumab, sorafenib, sunitinib Procoagulant, arterial thrombosisEndothelial injury Risk of arterial thrombosis: bevacizumab 3.8%, sorafenib 1.7%, and sunitinib 1.4%
Radiotherapy Endothelial lesion, platelet rupture, and thrombosis A 2- to 7-fold increase in the relative risk of myocardial infarction10% of coronary events in survivors of Hodgkin lymphomaThe risk is proportional to the radiation dose
Source: Adapted from the Guideline of the European Society of Cardiology64

The diagnosis of cardiotoxicity is established using biomarkers (including brain natriuretic peptide [BNP] and troponins) and echocardiographic resources. Approximately one-third of the patients have elevated levels of troponins, which are sensitive and specific markers of myocardial injury with the ability to signal the development of ventricular dysfunction in patients receiving elevated doses of chemotherapeutics.44

The European Society of Cardiology currently proposes a discussion about the relevance of the biomarkers and serial evaluations of LVEF in clinical practice and research. The simultaneous use of blood samples for measurement of biomarkers levels and characterization of genetic and epigenetic factors may be useful in identifying patients with cancer susceptible or resistant to cardiotoxicity. With this approach, it is possible to compare the clinically relevant results before and during cancer treatment, allowing the planning of strategies based on evidence through oncocardiology.44

Evaluation of oncological fatigue

Standardized questionnaires have been incorporated into the assessment of fatigue. Several instruments for assessment of fatigue are available, seven of which have been validated in Brazil for the evaluation of the impact of fatigue on quality of life of oncological patients.52

The Fatigue Pictogram, prepared for the evaluation of the intensity and impact of fatigue in patients with cancer, is a useful tool in clinical practice and research (Figure 2). It is described as a method that is fast, simple, valid, reliable, and applicable to patients with cancer and low educational level, although it requires adjustments for application to healthy individuals. This instrument was developed and validated in 2007 in four oncology outpatient clinics in the city of São Paulo, with the participation of 584 patients with different types and stages of cancer receiving or not treatment with radiotherapy.53

The Fatigue Pictogram (Mota, Pimenta, Fitch. 2009)<xref ref-type="bibr" rid="B53">53</xref>

Fatigue may also be assessed with the Piper Fatigue Scale. Revised and validated in Brazil in 2009, this scale covers all dimensions of fatigue and can be applied to cancer patients at all stages of the disease. This scale establishes a cutoff point from which the individual should be regarded as fatigued.54 Another widely used questionnaire is the Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue (FACT-F), which was validated and applied in a study carried out at the Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) in 2008 and showed a negative impact of fatigue on the quality of life of patients with breast cancer undergoing chemotherapy.55

Conclusion

Although fatigue is a common symptom in patients with cancer, it receives little attention in daily clinical practice. In recent decades, fatigue has been progressively recognized by its impact on the patients’ quality of life and survival. Fatigue is also one of the cardinal symptoms of HF. Cardiac surveillance and oncocardiology are concepts that are being incorporated by multidisciplinary teams caring for patients with cancer. Therefore, the identification of fatigue and its pathophysiological mechanisms, as well as its correct stratification and therapeutic approach, are fundamental steps to be met by healthcare professionals involved in the care of patients with cancer.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Jacqueline Aparecida Borges, from Universidade Federal Fluminense and INCA - RJ.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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Filho Hugo Tannus Furtado de Mendonça Mesquita Evandro Tinoco Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brasil Correspondência: Jacqueline Aparecida Borges Rua Martins Ferreira, 81/704. CEP: 22271-010, Botafogo, Rio de Janeiro, RJ - Brasil. E-mail: jackborges@yahoo.com; jborges@inca.gov.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Borges JA, Quintão MMP, Chermont SSMC, Mendonça Filho HTF, Mesquita ET. Obtenção de dados: Borges JA, Quintão MMP, Chermont SSMC, Mendonça Filho HTF, Mesquita ET. Análise e interpretação dos dados: Borges JA, Quintão MMP, Chermont SSMC, Mendonça Filho HTF, Mesquita ET. Análise estatística: Borges JA. Redação do manuscrito: Borges JA, Quintão MMP, Chermont SSMC, Mendonça Filho HTF, Mesquita ET. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Borges JA, Quintão MMP, Chermont SSMC, Mendonça Filho HTF, Mesquita ET.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo

Nas doenças crônicas, como câncer e insuficiência cardíaca (IC), a fadiga é um sintoma comum e complexo do ponto de vista etiológico e fisiopatológico, portanto, um tema de relevância na recente área da cardio-oncologia. A fadiga é prevalente em 80-90% dos pacientes oncológicos tratados com quimioterapia e/ou radioterapia e acomete cerca de 50-96% dos indivíduos com IC. A toxicidade atribuída aos quimioterápicos pode determinar o grau de fadiga do paciente e até predizer sua sobrevida. Nas últimas décadas, o avanço das terapias antineoplásicas impactaram substancialmente a sobrevida dos pacientes com câncer, e os riscos dos efeitos lesivos destas terapias ao sistema cardiovascular têm sido cada vez mais descritos. Portanto, a cooperação entre oncologistas e cardiologistas levou ao surgimento da cardio-oncologia e do novo conceito de cardiovigilância. A cardiotoxicidade é uma das complicações clínicas no tratamento do câncer, apresentando como manifestação típica a disfunção sistólica ventricular esquerda. Novas estratégias diagnósticas e terapêuticas têm sido empregadas na cardiovigilância em pacientes com câncer. A fadiga nestes pacientes vem sendo estudada criteriosamente com um olhar multidisciplinar e com o desenvolvimento de escalas visuais para melhor quantificar e correlacionar o seu real impacto na qualidade de vida e sobrevida destes indivíduos. O Pictograma de Fadiga e Escala de Fadiga de Piper são ferramentas cada vez mais utilizadas na pesquisa e na prática clínica. Os mecanismos envolvidos na fadiga, do ponto de vista conceitual, podem ser de origem central (sistema nervoso central) ou periférica (musculoesquelética), ambos os quais podem estar presentes no paciente com câncer. A presente revisão objetiva discutir os novos conceitos na avaliação da fadiga em pacientes oncológicos. Esses conceitos são fundamentais aos profissionais que atuam na emergente área da cardio-oncologia.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca / fisiopatologia Neoplasias / fisiopatologia Cardiotoxicidade / complicações Disfunção Ventricular Esquerda Neoplasias / quimioterapia Introdução

A taxa de sobrevida de pacientes com câncer melhorou substancialmente nas últimas décadas com o surgimento de novos quimioterápicos e avanço da radioterapia. No entanto, os pacientes oncológicos estão mais suscetíveis aos efeitos cardiotóxicos desenvolvidos durante o tratamento, o que pode aumentar a morbimortalidade desta população.1 Diante deste novo cenário, foi criada a cardio-oncologia, uma nova área de especialização baseada em uma abordagem integrativa multidisciplinar. A cardio-oncologia busca melhorar a qualidade do cuidado cardiológico oferecido aos pacientes com câncer e estudar as diferentes dimensões da cardiotoxicidade.

Dentre os sintomas cardiovasculares, a fadiga é uma manifestação clínica comum e muito prevalente no paciente com câncer, e a sua caracterização e seus mecanismos ainda desafiam os profissionais de saúde. A fadiga associada ao câncer é uma experiência subjetiva caracterizada pelo cansaço que não alivia com o sono ou repouso e é considerada um preditor de diminuição da satisfação pessoal e qualidade de vida.2 O sintoma fadiga varia em duração e intensidade, reduz em diferentes graus a habilidade do paciente em desenvolver atividades diárias e diminui a capacidade funcional de pacientes com câncer.3 A fadiga pode afetar 80-99% dos pacientes com câncer tratados com quimioterapia e/ou radioterapia4 e persistir por meses a anos. Cella et al.5 relataram que um terço dos pacientes curados de câncer apresentaram fadiga por 5 anos após o final da quimioterapia.

A natureza multifatorial da fadiga relacionada ao câncer é um ponto crucial a ser considerado pelos profissionais que lidam com o paciente oncológico. As principais causas da fadiga estão associadas aos efeitos do câncer e do seu tratamento sobre o sistema nervoso central. Outras causas incluem depressão e ansiedade, anemia, alterações endócrinas (como hipotireoidismo e diabetes), ativação do sistema imune, mediadores inflamatórios, estresse emocional, distúrbios eletrolíticos, miopatias, fibrose pulmonar e insuficiência cardíaca (IC).6

A IC é uma síndrome complexa e multissistêmica encontrada em pacientes idosos que apresentam a tríade clínica fadiga, dispneia e edema. Os mecanismos associados à fadiga na IC são desencadeados pela inadequada perfusão sanguínea que afeta os músculos respiratórios e periféricos levando à diminuição da capacidade oxidativa.7,8 A fadiga afeta 50-96% dos pacientes com IC e está associada a uma redução na qualidade de vida, restrição de atividade física e piora no prognóstico.8

O tratamento bem-sucedido da IC depende de uma avaliação abrangente dos sintomas e do conhecimento das abordagens disponíveis para aliviar não somente os aspectos físicos mas também os emocionais e espirituais do sofrimento do paciente. A estratégia do “cuidado centrado na pessoa”, incluindo a parceria entre os profissionais de saúde e os pacientes com IC, propicia uma diminuição no tempo de internação hospitalar.9 As prescrições são específicas àqueles pacientes com IC que cursam com dispneia ao final da vida, com objetivo de alívio do sintoma, além do suporte integral da equipe especializada em cuidados paliativos.10,11

Os profissionais de saúde ligados à oncologia e doenças cardiovasculares deparam-se na prática clínica com pacientes, em particular idosos, que apresentam ambas as condições. Portanto, torna-se fundamental a identificação e a avaliação da fadiga pelos profissionais de saúde com a utilização de instrumentos validados cientificamente, além de uma avaliação clínica e exames complementares na realização de um adequado plano terapêutico.

O objetivo desta revisão é discutir os novos aspectos da fadiga presentes no paciente oncológico e enfatizar a importância da detecção precoce da IC e da monitorização da função cardíaca para o manejo mais adequado de pacientes submetidos a quimioterapia e radioterapia.

Definindo a fadiga na prática clínica

Não há um consenso em relação ao conceito de fadiga. Descrever fadiga é uma tarefa difícil diante da vasta sinonímia associada ao termo. Os profissionais de saúde atribuem termos diversos à fadiga, como astenia, letargia, exaustão, sensação de fraqueza, cansaço extremo e falta de motivação. Já os pacientes com câncer se referem à fadiga empregando diferentes termos, como fraqueza, exaustão, cansaço, esgotamento, lentidão ou peso.11

A literatura científica, por sua vez, define a fadiga como “uma sensação subjetiva de cansaço físico ou exaustão desproporcional ao nível de atividade”. Ainda, “a fadiga pode se manifestar como dificuldade ou incapacidade de iniciar uma atividade (percepção de fraqueza generalizada); redução da capacidade em manter uma atividade (cansaço fácil); e dificuldade de concentração, problemas de memória e estabilidade emocional (fadiga mental)”.12

Já a fadiga muscular é conceituada por diversos autores como “a incapacidade de manter um nível de potência ou de força durante repetidas contrações musculares”,13 “diminuição da força na contração máxima sustentada”14 e “diminuição da disponibilidade de substratos energéticos para o músculo esquelético durante o exercício”.15

Mecanismos de fadiga

A fadiga se origina no córtex cerebral e pode se estender até as pontes cruzadas dos músculos, induzida pela redução no número de unidades motoras funcionais envolvidas na atividade ou na frequência de disparo. Os mecanismos responsáveis pela fadiga podem ser centrais ou periféricos e são investigados através de sensações cinestésicas (esforço e força) e por eletromiografia.15

Os sinais eletromiográficos permitem identificar a manifestação da fadiga de um determinado músculo através de uma redução na amplitude do impulso elétrico registrado, indicativo da perda de recrutamento ou ativação sinérgica de múltiplos músculos. Outro método de estudo da fisiologia da fadiga é a adição de uma força por estimulação elétrica supramáxima durante uma contração voluntária máxima, que se traduz em um comprometimento da ativação muscular (nível proximal à junção neuromuscular).16

O mecanismo central da fadiga decorre de alterações no input neural que chega aos músculos, ou seja, o recrutamento de unidades motoras permanece abaixo do ideal para gerar uma força muscular adequada durante o exercício.16

A fadiga periférica se origina de alterações na homeostase do próprio músculo esquelético e de um decréscimo da força contrátil. Durante o exercício, um dos mecanismos indutores de fadiga muscular que influencia a produção de força é o da depleção de substratos energéticos necessários para síntese de ATP e variação da concentração intracelular de Ca++, H+, lactato, fosfato e ADP. A falha do músculo em manter a homeostase (em função, por exemplo, da variação nos níveis de Ca++ e H+) compromete a produção de força a nível da ponte cruzada e acarreta o desenvolvimento da fadiga. O outro mecanismo que contribui para a fadiga muscular é a produção de radicais livres. Evidências atuais sugerem que os radicais livres podem lesionar as proteínas contráteis miosina e troponina e diminuir o número de pontes cruzadas, comprometendo a força muscular. A elevada produção de radicais livres pode também comprometer o funcionamento da bomba de sódio/potássio no músculo esquelético e causar fadiga muscular.17

A contração muscular esquelética é um processo complexo que envolve um certo número de proteínas celulares e o sistema de produção de energia, com interação das proteínas contráteis actina e miosina na presença de ATP e Ca++ intracelulares. O processo de contração muscular inicia com a chegada de um impulso nervoso na junção neuromuscular. O potencial de ação oriundo do motoneurônio causa liberação de acetilcolina na fenda sináptica, que por sua vez leva à despolarização da célula muscular. Ao atingir o retículo sarcoplasmático, o potencial de ação promove liberação de Ca++, que se liga à troponina e causa uma mudança na posição da tropomiosina. Os sítios ativos existentes na actina são então expostos, permitindo a ligação de uma ponte cruzada de miosina “energizada” na molécula de actina. Quando a atividade neural cessa ao nível da junção neuromuscular, o Ca++ é removido do sarcoplasma e bombeado ativamente para o retículo sarcoplasmático pela bomba de Ca++, quebrando o ciclo de contração muscular. O termo “acoplamento excitação-contração” é definido como a sequência de eventos nos quais o impulso nervoso atinge a membrana muscular e causa encurtamento do músculo via atividade de ponte cruzada.18

Fadiga nas doenças crônicas

A fadiga clínica é encontrada frequentemente nas doenças crônicas como a IC e o câncer. Diversas adaptações metabólicas, neurológicas e miofibrilares estão envolvidas nessas condições e implicadas no aparecimento da fadiga.19 Ewans & Lambert4 apontaram que a caquexia e o descondicionamento estão provavelmente implicados na persistência da fadiga ao término do tratamento e após a resolução da doença.

 Fadiga na insuficiência cardíaca

A fadiga e a dispneia são sintomas cardinais da IC. A fadiga é desencadeada por uma inadequada perfusão sanguínea que afeta os músculos respiratórios e periféricos e acarreta diminuição da capacidade oxidativa. Já a sensação de dispneia é causada pela demanda excessiva de ventilação ou por distúrbio ventilatório oriundo de sistemas sensoriais envolvidos com a respiração. O sintoma fadiga pode ser causado pela caquexia cardíaca e má-nutrição que acompanham o estágio metabólico severo da doença.8 Os pacientes com IC avançada podem desenvolver sarcopenia associada ao envelhecimento e à inatividade física, acarretando piora da fadiga. O sintoma fadiga ligado à IC está relacionado também à anemia, apneia do sono, distúrbio eletrolítico, uso de betabloqueadores e diuréticos, além de depressão.20

A intolerância ao exercício, presente na IC, pode estar envolvida com limitação central (resposta cronotrópica e fração de ejeção reduzidas) ou periférica (disfunção endotelial com menor liberação de óxido nítrico, aumento da resistência periférica total e menor resposta vasodilatadora). Já a fraqueza da musculatura ventilatória, encontrada na IC, é também uma limitação que pode refletir um maior aumento no trabalho do diafragma, desencadeando uma sensação de dispneia.21

Outra adaptação encontrada na IC que pode contribuir para agravar a fadiga é a diminuição da função contrátil. A miopatia na IC reflete claramente a redução da fosforilação oxidativa com o aumento das fibras tipo IIb e diminuição das fibras tipo I, consideradas determinantes na redução da capacidade funcional. O uso de medicamentos empregados na IC, tais como a losartana e o enalapril, melhoram a tolerância ao exercício com a normalização da composição das fibras musculares (ou seja, redução das fibras glicolíticas [tipo IIb] e aumento das fibras aeróbicas [tipo I]), além de melhorar o gasto energético máximo (VO2).22 Resultados semelhantes foram obtidos com treinamento físico em pacientes com IC, o que resultou na melhora da endurance, atividade física e fosforilação oxidativa da musculatura esquelética.23

A eventual fraqueza muscular dos pacientes com IC pode ser atribuída a alterações na função e quantidade de proteínas dos miofilamentos e não apenas à atrofia muscular. Essas alterações são provavelmente secundárias e aparentes em relação ao descondicionamento e/ou desuso provenientes da doença e permitem a definição do fenótipo muscular dos pacientes com IC.24,25

Avaliação da fadiga na insuficiência cardíaca

Há várias escalas validadas para mensuração dos sintomas na assistência a pacientes com IC, o que permite um cuidado diferenciado a cada paciente a partir dos escores apresentados. Para melhor compreensão dos sintomas, são utilizadas escalas numéricas com intuito de avaliar aspectos físicos, emocionais e cognitivos do paciente em relação aos aspectos observados por outros profissionais, tais como o Sistema de Avaliação de Sintomas de Edmonton (ESAS). As informações coletadas pelo ESAS auxiliam na mensuração de sintomas da IC não tradicionalmente avaliados.26

O ESAS é um instrumento simples e fácil de ser aplicado, podendo ser preenchido pelo próprio paciente (autoavaliação) ou por familiar ou profissional. Esta escala é composta por 10 sintomas comuns encontrados em pacientes com câncer recebendo cuidados paliativos, incluindo falta de apetite, fadiga, náusea, depressão, sonolência, ansiedade, dor, dispneia, mal-estar e outros sintomas. A escala possui uma graduação que varia de 0 a 10, onde 0 representa a ausência do sintoma pesquisado e 10 a presença do sintoma pesquisado em sua mais forte intensidade.26

Um estudo prospectivo conduzido no Canadá avaliou a aplicabilidade de diferentes questionários de cuidados paliativos em pacientes com IC. O estudo correlacionou a classe funcional do New York Heart Association (NYHA) e o Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) com as escalas de cuidados paliativos ESAS e Escala de Desempenho Paliativo (PPS). O estudo encontrou uma correlação positiva entre a PPS e o ESAS com a NYHA (R2 = 0,57, p = 0,001); entretanto, o questionário KCCQ apresentou uma correlação negativa com o ESAS (R2 = -0,72, p = 0,001). Em função da dificuldade da identificação de pacientes com IC elegíveis para cuidados paliativos, estas ferramentas podem ser úteis na prática clínica.27

A fadiga relacionada ao câncer

O sintoma fadiga está diretamente ligado ao próprio câncer e aos efeitos colaterais do seu tratamento, dentre eles, a toxicidade à quimioterapia. Os pacientes com câncer que apresentam fadiga severa durante o tratamento permanecem com fadiga após o término da terapia ou da resolução da doença. A cronicidade da fadiga está implicada em possíveis adaptações metabólicas e fisiológicas, tais como o descondicionamento e a caquexia. O aumento da atividade física é uma estratégia adotada para diminuir a perda de musculatura esquelética durante a quimioterapia.28

A caquexia no câncer é caracterizada por uma perda contínua de massa muscular esquelética, podendo causar fraqueza generalizada e fadiga. Roberts et al.29 investigaram a fraqueza muscular do diafragma decorrente da caquexia ligada ao câncer em modelos animais e observaram que a fraqueza muscular era atribuída à atrofia muscular e à disfunção contrátil muscular.

Lee et al.30 avaliaram a diferença do desempenho físico entre mulheres e homens portadores ou não de linfoma, com aplicação do teste da caminhada de 6 minutos (TC6M) e do Inventário Breve de Fadiga. Os resultados obtidos mostraram um escore maior de fadiga nos pacientes com piora da capacidade física funcional.

A natureza multifatorial da fadiga ligada ao câncer dificulta a identificação dos mecanismos subjacentes envolvidos nesta doença. Bower et al.31 confirmaram a relação entre o aumento de citocinas inflamatórias com o agravamento da fadiga em pacientes com câncer de mama e próstata durante o tratamento. Dower et al.32 demonstraram que mulheres com câncer de mama e fadigadas apresentavam níveis reduzidos de cortisol pela manhã, sugerindo possíveis alterações no eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal. Fink et al.33 constataram que níveis baixos de hemoglobina, depressão e limitação física podem ser considerados fatores predisponentes de fadiga.

O diagnóstico da fadiga relacionada ao câncer é realizado com exclusão de causas reversíveis que podem ser tratadas e investigadas. Dentre as causas reversíveis citadas estão o tipo de fadiga, hipotireoidismo, anemia, distúrbio de sono, dor, estresse emocional, climatério, distúrbios eletrolíticos, efeitos adversos de medicamentos, disfunção cardíaca, renal e hepática, miopatias e fibrose pulmonar.34 O diagnóstico da fadiga pode ser complementado com informações da história clínica, exames físico e laboratoriais do paciente e aplicação de instrumentos para avaliação de fadiga por uma equipe multidisciplinar.

O Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, versão 4.0) do National Cancer Institute dos Estados Unidos estabelece uma graduação da fadiga oncológica que é bastante utilizada pelos oncologistas brasileiros (figura 1).35

Mapa conceitual da fadiga relacionada ao câncer. Fonte: Autor, 2017.

Dimeo et al.36 concluíram que os exercícios são os únicos fatores com fortes evidências no controle da fadiga durante e após o tratamento de tumores de mama, próstata e diversos outros tumores sólidos. Schwartz et al.37 apontaram a eficácia de exercícios terapêuticos na melhora da fadiga e da qualidade de vida dos pacientes, com diminuição dos efeitos adversos das terapias contra o câncer. Um treinamento aeróbico realizado durante 4 meses por mulheres com hipertensão, doença cardiovascular e câncer de mama em tratamento resultou na redução da pressão sistólica e diastólica e da frequência cardíaca de repouso. Já uma revisão sistemática envolvendo 4.826 participantes com câncer mostrou uma melhora na qualidade de vida e na capacidade funcional durante e após um programa de treinamento com exercícios (tabelas 1 e 2).38

Efeitos dos exercícios antes e após o tratamento oncológico
Antes do tratamento Após o tratamento
Melhora da função cardiorrespiratória e cardiovascular Melhora da autoestima, humor e autoimagem
Efeitos sobre a composição corporal (preservação ou ganho de massa muscular e perda de massa gorda) Redução da duração da hospitalização
Melhora no fortalecimento e flexibilidade muscular Redução do estresse, depressão e ansiedade
Melhora do sistema imune Redução dos efeitos adversos sérios, incluindo náuseas, fadiga e dor
Fonte: Adaptado de Mishra SI et al, 201238 Diferenças entre fadiga oncológica e fadiga ligada à IC
Fadiga oncológica Fadiga ligada à IC
Fraqueza muscular generalizada Fraqueza muscular respiratória e periférica
Não melhora com o repouso ou sono Melhora com período de repouso e sono
Agrava com quimioterapia e/ou radioterapia Piora com uso de corticoidese anti-inflamatórios
Não tem associação direta com a dispneia Associada a dispneia aos esforços
Disfunção do sistema nervoso central e periférico Disfunção sistema nervoso periférico
Desuso das fibras musculares e alteração contrátil Atrofia das fibras musculares Tipo I aeróbicas
Desencadeada por baixos níveis de hemoglobina, cortisol, TSH e T4 livre Desencadeada pelo aumento de mediadores inflamatórios
Associada a piora do estado nutricional Associada à caquexia cardíaca com o avanço da doença
Fonte: Autor, 2017 Riscos da cardiotoxicidade

Os sinais e sintomas da IC podem ser semelhantes aos observados em pacientes oncológicos. A fadiga é uma manifestação clínica comum em ambas as patologias. No câncer, pode se agravar em decorrência do tratamento oncológico, que aumenta o risco de agressão ao miocárdio, podendo então desencadear complicações cardiovasculares.39

O declínio substancial da capacidade cardiopulmonar é decorrente da imobilidade, cronicidade da fadiga, perda de massa muscular, anemia, aumento da atividade inflamatória, alterações na coagulação e eventos adversos da quimioterapia e/ou radioterapia. Todas essas alterações levam consequentemente a uma piora na qualidade de vida do paciente oncológico.39

A cardiotoxicidade induzida pela quimioterapia tem sido a grande preocupação de oncologistas e cardiologistas na busca de uma identificação precoce da disfunção cardíaca e na monitorização da função cardiovascular durante o tratamento. A toxicidade cardíaca é uma das complicações mais importantes da terapêutica oncológica e é responsável por considerável morbimortalidade.40

Diversos medicamentos oncológicos têm sido relacionados à disfunção do ventrículo esquerdo, especialmente medicamentos do grupo das antraciclinas, como a doxorrubicina. A cardiotoxicidade induzida pelas antraciclinas manifesta-se de forma aguda (< 3 meses após o tratamento) ou tardia (3 a 12 meses após o tratamento), mas pode também ocorrer após 1 ano do tratamento. De acordo com Suter & Ewer,41 os medicamentos podem ser classificados pelo dano que provocam ao miocárdio como causadores de lesão reversível (tipo 1) e lesão irreversível (tipo 2). Um dos efeitos da toxicidade cardíaca pelas antraciclinas envolve o estresse oxidativo e peroxidação lipídica nos cardiomiócitos. Swain et al.42 identificaram 149 eventos cardíacos e redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em 50% de 630 pacientes oncológicos tratados com doxorrubicina.43 Uma avaliação hemodinâmica não invasiva dos pacientes com IC mostrou aumento das seguintes variáveis: débito cardíaco, volume sistólico, frequência cardíaca e pressão arterial.43

Entre os eventos lesivos dos agentes/fármacos quimioterápicos no sistema cardiovascular destacam-se a IC, hipertensão arterial, doença tromboembólica e doenças do miocárdio (Tabela 3). Os principais fatores de risco para a cardiotoxicidade com quimioterápicos são a hipertensão, idade acima de 60 anos, disfunção prévia do ventrículo esquerdo e irradiação torácica prévia. A cardiotoxicidade pode aparecer de forma aguda, subaguda e tardia, conforme a sua apresentação clínica.1

"Gatilhos" fisiopatológicos da doença arterial coronariana no tratamento do cãncer
Fármaco quimioterápico Mecanismo fisiopatológico Potencial chance de eventos coronarianos
5-fluorouracil, capecitabina, gencitabina Lesão endotelial e vasoespasmo Acima de 18% de aumento no risco de isquemia miocárdica e de 10% no risco de isquemia silenciosa
Componentes platina - cisplatina Trombose arterial e pró-coagulante 20 anos de risco absoluto acima de 8% após câncer testicular
Inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF): bevacizumabe, sorafenibe, sunitinibe Pró-coagulante, trombose arterialLesão endotelial Risco de trombose arterial: bevacizumabe 3,8%, sorafenibe 1,7% e sunitinibe 1,4%
Radioterapia Lesão endotelial, ruptura de plaqueta e trombose Aumento de 2 a 7 vezes no risco relativo de infarto miocárdio10% de eventos coronarianos em sobreviventes de linfoma de HodgkinO risco é proporcional à dose de radiação
Fonte: Adaptado European Society of Cardiology (ESC)

O diagnóstico da cardiotoxicidade é estabelecido através de biomarcadores (entre eles o peptídeo natriurético cerebral [BNP] e as troponinas) e recursos ecocardiográficos. Cerca de um terço dos pacientes apresentam elevação nos níveis de troponinas, que são um marcador sensível e específico de lesão miocárdica com capacidade de sinalizar o desenvolvimento de disfunção ventricular em pacientes que receberam doses elevadas de quimioterápicos.44

A European Society of Cardiology propõe atualmente uma discussão sobre a relevância dos biomarcadores e das avaliações seriadas de FEVE na prática clínica e na pesquisa. O emprego concomitante de amostras de sangue na dosagem dos níveis de biomarcadores e caracterização de fatores genéticos e epigenéticos podem ser úteis na identificação de pacientes com câncer suscetíveis ou resistentes à cardiotoxicidade. Desta forma, é possível uma comparação de resultados clinicamente relevantes antes e durante o tratamento do câncer, permitindo o planejamento de estratégias baseadas em evidências pela cardio-oncologia.45

Avaliação da fadiga oncológica

Questionários padronizados têm sido incorporados na avaliação da fadiga. Há diversos instrumentos de avaliação de fadiga, dos quais sete foram validados no Brasil para avaliação do impacto da fadiga na qualidade de vida do paciente oncológico.52

O Pictograma de Fadiga, elaborado para avaliação da intensidade e impacto da fadiga em pacientes com câncer, é um instrumento útil na prática clínica e na pesquisa (Figura 2). É descrito como sendo um método rápido, simples, válido, confiável e aplicável em pacientes com câncer e com baixa escolaridade, apesar de necessitar ajustes para aplicação em pessoas saudáveis. Este instrumento foi validado no Brasil em 2007 em 584 pacientes com diferentes tipos e estágios de câncer em tratamento ou não com radioterapia atendidos em quatro ambulatórios de oncologia do município de São Paulo.53

Pictograma de Fadiga (Mota, Pimenta, Fitch. 2009)<xref ref-type="bibr" rid="B53">53</xref>

Outra forma de avaliação é a Escala de Fadiga de Piper. Revisada e validada no Brasil em 2009, essa escala abrange todas as dimensões da fadiga e pode ser aplicada a pacientes oncológicos em todos os estágios da doença. Essa escala estabelece um ponto de corte a partir do qual o indivíduo deve ser considerado como fadigado.54 Outro questionário bastante utilizado é o Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue (FACT-F), que foi validado e aplicado em um estudo desenvolvido no Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) em 2008 e demonstrou um impacto negativo da fadiga na qualidade de vida de pacientes com câncer de mama submetidas a quimioterapia.55

Conclusão

Embora a fadiga seja um sintoma comum em pacientes com câncer, é pouco valorizada na clínica diária. Nas últimas décadas, a fadiga tem tido um reconhecimento cada vez maior pelo seu impacto na qualidade de vida e sobrevida do paciente. A fadiga também é um dos sintomas cardinais da IC. A cardiovigilância e a cardio-oncologia são conceitos que vêm sendo incorporados pelas equipes multidisciplinares que atuam junto ao paciente com câncer. Dessa forma, a identificação da fadiga e de seus mecanismos fisiopatológicos, a sua correta estratificação e a sua abordagem terapêutica são etapas fundamentais a serem cumpridas pelos profissionais de saúde envolvidos no cuidado do paciente com câncer.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Jacqueline Aparecida Borges pela Universidade Federal Fluminense e INCA - RJ.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.