ijcs International Journal of Cardiovascular Sciences Int. J. Cardiovasc. Sci. 2359-4802 2359-5647 Sociedade Brasileira de Cardiologia 8nGNrPGskVkNWGJSdTbHWzb S2359-56472018000400422 S2359-56472018005002102 10.5935/2359-4802.20180025 REVIEW ARTICLE Vitamin D Deficiency and Cardiovascular Diseases Jorge Antonio José Lagoeiro Cordeiro Jamerson Reis Rosa Maria Luiza Garcia Bianchi Diego Braga Campos Universidade Federal Fluminense Niterói RJ Brazil Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ - Brazil Universidade Federal Fluminense Mailing Address: Antonio José Lagoeiro Jorge Rua Marques de Paraná, 303 - 6º andar; Postal Code: 24033-900, Centro, Niterói, RJ - Brazil. E-mail: lagoeiro@cardiol.br, lagoeiro@globo.com

Author contributions

Conception and design of the research: Jorge AJL, Cordeiro JR. Acquisition of data: Cordeiro JR. Writing of the manuscript: Jorge AJL, Cordeiro JR, Bianchi DBC. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Jorge AJL, Rosa MLG.Supervision / as the major investigador: Jorge AJL.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 21 05 2018 Jul-Aug 2018 31 4 422 432 27 05 2017 21 08 2017 25 09 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited Abstract

Vitamin D is considered a steroid hormone with a broad spectrum of action in the human body. Its action arises from the binding of its active metabolite (1α,25-dihydroxyvitamin D) to its receptor (VDR), which is present throughout the body, including vascular smooth muscle cells and cardiomyocytes. Initially, vitamin D deficiency was related only to changes in the musculoskeletal system, but in recent years, researchers have demonstrated its relationship with several pathologies related to other systems, such as cardiovascular diseases. The objective of this study is to review vitamin D’s pathophysiology, describe its relationship with cardiovascular diseases based on the most recent publications, and highlight the results of vitamin supplementation in the prevention of such pathologies.

 Keywords: Vitamin D Deficiency/physiopathology Cardiovascular Diseases Solar Radiation Calcium Phosphorus Introduction

Vitamin D, the fourth vitamin to be described, was initially characterized as a factor capable of curing rickets, a disease characterized by bone demineralization and skeletal deformities.1

Currently, vitamin D comprises a group of secosteroid molecules derived from 7-dehydrocholesterol (7-DHC) that includes the active metabolite (1α,25-dihydroxyvitamin D or calcitriol), its precursors (cholecalciferol or vitamin D3, ergocalciferol or vitamin D2 , and 25-hydroxyvitamin D or calcidiol), as well as its degradation products.2 These molecules, along with their carrier proteins and receptors, comprise an important metabolic axis: the endocrine vitamin D system.3

The active vitamin D has a fundamental role in regulating bone and mineral physiology, in particular, calcium and phosphorus metabolism. It is also involved in the homeostasis of several other cellular processes, such as the modulation of autoimmunity and synthesis of inflammatory interleukins,4 blood pressure control,5 and participation in the process of cell multiplication and differentiation.6 The spectrum of action of vitamin D is so broad that microarray studies show that 1α,25-dihydroxyvitamin has more than 900 potential gene targets, corresponding to approximately 3% of the human genome.7

Epidemiological studies have found that a significant portion of the world population, regardless of age, ethnicity, and geographical location, has low serum levels of vitamin D,8 as illustrated in Figure 1. Some countries even present rates of vitamin D deficiency above 50%, as observed in Brazil, Denmark, and Germany.

Global prevalence of vitamin D deficiency in adults.

Adapted from: Palacios C, Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 October; 144PA: 138-145. doi:10.1016/j.jsbmb.2013.11.003.

Recent studies have associated inadequate serum vitamin D levels with several diseases unrelated to the musculoskeletal system, such as cancer (colon, prostate, and breast), autoimmune and inflammatory diseases (multiple sclerosis, Crohn’s disease), depression, and cardiovascular diseases (CVDs) such as hypertension, coronary artery disease (CAD), and heart failure (HF).9

The objective of this study was to review vitamin D’s pathophysiology, describe its relationship with CVD based on the most recent publications, and highlight the results of vitamin supplementation in the prevention of such diseases.

Physiology and mechanism of action

In humans, only 10 to 20% of the vitamin D derives from the diet, and the remaining 80% is synthesized endogenously.10 Few foods have significant amounts of this vitamin, of which the main ones are listed in Table 1.

Some food sources of vitamin D. Adapted from the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism<xref ref-type="bibr" rid="B11">11</xref>
Food Portion Amount of vitamin D per portion
Wild salmon 100 g 600 - 1,000 IU of vitamin D3
Farmed-raised salmon 100 g 100 - 250 IU of vitamin D3
Canned sardines 100 g 300 IU of vitamin D3
Canned mackerel 100 g 250 IU of vitamin D3
Canned tuna 100 g 230 IU of vitamin D3
Cod liver oil 5 mL 400 - 1,000 IU of vitamin D3
Egg yolk 1 unit 20 IU of vitamin D3
Fresh mushrooms 100 g 100 IU of vitamin D2
Sun-dried mushrooms 100 g 1,600 IU of vitamin D2

The molecular structure of vitamins D2 and D3 is very similar. Ergocalciferol differs from cholecalciferol by a double bond between carbons 22 and 23 and a methyl group on carbon 24, as shown in Figure 2. Both vitamins are synthesized from energy derived by photolysis (solar radiation) on their precursors: ergosterol (vitamin D2) and 7-DHC (vitamin D3). Following ingestion by humans, both vitamins follow the same metabolization pathway in the liver and are converted into 25-hydroxyvitamin D.11

Vitamin D2 and D3 molecules, showing the difference in methyl group (CH3), which is present in the former and absent in the later (arrows).

Extracted from: Peixoto PV et al. Hypervitaminosis D in animals [Hipervitaminose D em animais]. Pesq. Vet. Bras. 32(7):573-594, julho 2012.

Synthesis of endogenous vitamin D starts in the deep layers of the epidermis, where the precursor 7-DHC is stored in the double lipid layer of the cell membrane. Ultraviolet B (UVB) radiation promotes 7-DHC photolysis, leading to the formation of a secosteroid molecule: previtamin D3. This molecule is thermally unstable and undergoes an isomerization reaction induced by heat, converting it into vitamin D3. Skin melanin competes for the radiation photon, decreasing the availability of photons for 7-DHC photolysis, hence the observation of lower vitamin D levels in blacks.11

When reaching the liver, vitamins D2 and D3 undergo hydroxylation by cytochrome P450 and originate 25-hydroxyvitamin D, which is the form of the vitamin that predominates in the circulation. In the blood, about 85 to 90% of the 25-hydroxyvitamin D is bound to vitamin D-binding protein (VDBP), 10 to 15% to albumin, and the remaining (less than 1%) circulate in a free form. There are few data in the literature on the bioavailability of vitamin D bound to albumin; therefore, the expression “vitamin D bioavailability” is used for the 25- hydroxyvitamin D form not bound to VDBP.12

When reaching target tissues, 25-hydroxyvitamin D is converted by the enzyme 1α-hydroxylase into 1α,25-dihydroxyvitamin D, which is the metabolically active form of the vitamin.

The effects of 1α,25-dihydroxyvitamin D are mediated by its receptor, VDR, which belongs to the family of nuclear receptors 1. Both the enzyme 1α-hydroxylase and the VDR receptor are found in almost all human cells, including cardiomyocytes13 and vascular smooth muscle cells.14 Experimental models with absence of VDR allow the understanding of the tissue-specific activity of the receptor. As an example, the absence of VDR results in increased ventricular mass, increased brain natriuretic peptide (BNP) levels and deregulation of cardiac metalloproteinases and fibroblasts, promoting a fibrotic extracellular matrix and leading to ventricular dilation and electromechanical uncoupling.15 After the binding of vitamin D to the VDR, the complex promotes gene activation or suppression, with the help of coregulator proteins. On the other hand, the VDR also presents prompt nongenomic responses by inducing voltage-dependent calcium channels, leading to increased cell inflow of calcium and activation of other messengers, such as cyclic AMP, protein kinase A, and phospholipase C.16

Vitamin D deficiency

The American guideline for evaluation, prevention, and treatment of vitamin D deficiency17 establishes that the body pool of the vitamin should be determined by measurement of serum 25-hydroxyvitamin D with the following cutoff points: (i) deficiency, when below or equal to 20 ng/mL, (ii) insufficiency, when between 20 and 30 ng/mL, and (iii) sufficiency when greater than 30 ng/mL.

Some risk factors for vitamin D deficiency have been observed and relate to sun exposure, dietary habits, and intestinal absorption. These include an indoor lifestyle (sun deprivation), use of sunscreens, advanced age, distance from the Equator, black skin, air pollution, smoking, poor food absorption (malabsorption syndromes), drugs (anticonvulsants, glucocorticoids), and kidney and liver disease.10,17

Despite the increased prevalence of vitamin D deficiency in the adult population and the growing evidence of its association with CVD, both American and Brazilian guidelines recommend that serum 25-hydroxyvitamin D levels should not be measured routinely in the general population and should only be measured in patients of populations considered at risk for deficiency of this vitamin.10,17

Association of vitamin d deficiency and cardiovascular diseases

Although numerous studies have confirmed an association between vitamin D and CVD, a cause-effect relationship between both remains unclear.

In this review, we discuss the association of vitamin D deficiency with the main cardiovascular pathologies and, subsequently, we analyze some outcomes with vitamin replacement.

 Hypertension

The association of vitamin D deficiency and hypertension has its basis on the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). Renin is synthesized by renal juxtaglomerular cells and stimulates the production of angiotensin II (from angiotensin I) and aldosterone, which increase blood pressure (BP) directly by vasoconstriction and indirectly by fluid and salt retention.18 Inappropriately increased RAAS activation has been reported in studies with VDR and 1α-hydroxylase knockout mice.19 Vitamin D acts by inhibiting renin gene expression, decreasing the synthesis of renin and, thus, preventing hyperstimulation by this system.20

The Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III),21 a large population study that analyzed a sample of 12,644 North-Americans, has shown that systolic BP and pulse pressure correlate inversely with levels of 25-hydroxyvitamin D. These results have been confirmed by subgroup analyses in which increases in BP associated with age were significantly lower in vitamin D sufficient individuals.22 The prevalence of hypertension was also associated with vitamin D deficiency in other large studies such as the German National Interview and Examination Survey23 and the British Birth Cohort.24 A study carried out in Brazil with 91 hypertensive elderly patients has shown that the serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D is inversely associated with BP and positively associated with the weekly frequency of fish consumption.25

Few prospective studies have evaluated the association between vitamin D and changes in BP or emergence of hypertension. In 2015, van Ballegooijen et al.26 followed up 5,066 individuals without hypertension at the Dutch city of Groningen; the individuals had their serum vitamin D level measured and were followed up for 6.4 years. At the end of follow-up, 1,036 (20.5%) developed hypertension and, as expected, low levels of vitamin D were associated with a greater risk of development of the disease.26

Diabetes mellitus

Type 1 diabetes occurs due to an autoimmune destruction of pancreatic beta cells leading to complete deficiency of insulin production. As for the development of type 2 diabetes, the major mechanisms involved are beta cell dysfunction, peripheral insulin resistance, and systemic inflammation. According to evidence, vitamin D deficiency is associated with all these processes.27

Vitamin D may exert effects on beta cell function through a direct connection to VDR receptors and by local expression of the enzyme 1α-hydroxylase. Vitamin D may also increase insulin sensitivity by stimulating VDR expression in peripheral tissues and activating peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR) receptors, a factor that is involved in regulating the metabolism of fatty acids in skeletal muscles and adipose tissue. On the other hand, vitamin D may also act through indirect pathways in insulin secretion and sensitivity by regulating calcium concentration and flux in beta cell membranes and peripheral tissues.27

Observational studies have shown that the incidence and prevalence of type 1 diabetes are higher in countries with higher latitude and that the disease is most often diagnosed in the winter months.28 Some studies have related vitamin D deficiency in pregnant women with the incidence of type 1 diabetes in children after birth.29 Other studies have evaluated the protective role of vitamin D supplementation in early childhood against the development of type 1 diabetes, showing a lower incidence of the disease in children who received vitamin supplementation.30

With respect to insulin resistance and type 2 diabetes, the results have been conflicting. Some studies have associated low concentrations of 25-hydroxyvitamin D with insulin resistance and dysfunction of pancreatic beta cells in western populations.31 While studying 1,807 healthy Korean individuals, Ock et al.32 have recently reported that vitamin D has an inverse association with insulin resistance.32 While analyzing the relationship between vitamin D deficiency, diabetes, and CAD, Nardin et al.33 evaluated 1,859 patients undergoing elective angiography for evaluation of CAD and concluded that diabetes is not an independent predictor of vitamin D deficiency, but diabetic patients with vitamin D deficiency presented increase CAD prevalence and severity.33 In a recent study, Schafer et al.34 followed up more than 5,000 elderly women for 8.6 ± 4.4 years to investigate a possible relationship between vitamin D levels and the emergence of type 2 diabetes; the authors concluded that the serum levels of vitamin D were not independent predictors of the incidence of type 2 diabetes in this population.34

Obesity

Recent evidence suggests that vitamin D deficiency is associated with obesity and other components of the metabolic syndrome.35

Low levels of 25-hydroxyvitamin D are common in obese individuals, and many studies have demonstrated an inverse relationship between serum vitamin D levels and body mass index (BMI).36 Vitamin D has also been associated with regional fat distribution, and high levels of the vitamin have been associated with a lower amount of visceral and subcutaneous fat.37 Some of the explanations proposed for this association are: differences in dietary intake between obese and nonobese individuals, decreased sun exposure among obese individuals, lower vitamin D bioavailability in obesity, and altered vitamin D metabolism in obese individuals.38

Wortsman et al.39 proposed the hypothesis of sequestration of vitamin D by fat tissue to explain the prevalence of low levels of this vitamin in obese individuals.39 They demonstrated that obese individuals presented a lower increase in serum 25-hydroxyvitamin D when compared with nonobese individuals under the same conditions of exposure to sunlight and vitamin intake. Since vitamin D is liposoluble, they proposed that the vitamin must accumulate in fatty tissue and not be readily available in the circulation, which would lead to low serum levels of this vitamin.

On the other hand, Drincic et al.40 suggested that the difference in serum levels of vitamin D between obese and nonobese individuals is related to the distribution volume of this vitamin, which is greater in obese individuals and would justify its lower serum levels in these individuals.40

Smoking and lifestyle habits

Smoking is a risk factor for CVD and systemic inflammation, and vitamin D has been associated with both these conditions. Lee et al.41 studied 560 Korean individuals aged 60 years or older to investigate the association between vitamin D and inflammatory markers and evaluate whether this association would change with the smoking profile of the patients.41 The authors observed a significant association between vitamin D deficiency and high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) and a modifying effect of smoking on this association, in which smokers show a stronger association between vitamin D deficiency and hsCRP than nonsmokers.41

With the aim of relating lifestyle characteristics with vitamin D deficiency, Skaaby et al.42 conducted a longitudinal study with 4,185 individuals with a follow-up time of 5 years. In this study, multivariate analyses of repeated serum measurements 25-hydroxyvitamin D were used to evaluate the association of this vitamin deficiency with BMI, practice of physical activity, type of diet (more healthy versus less healthy), alcohol consumption, and smoking. As a result, lower serum levels of vitamin D were associated with higher BMI, lower levels of physical activity, consumption of a less healthy diet, increased alcohol consumption, and smoking.42

Coronary artery disease

The occurrence of CAD has been associated with vitamin D deficiency, but the pathophysiological mechanisms of this association have not been well understood yet. The main evidence to suggest such an association is the VDR presence in both the myocardium and vascular cells, and the demonstration by epidemiological studies that the incidence of both CAD and vitamin D deficiency increase in winter months and in countries furthest from the Equator.43

Vitamin D deficiency appears to be common in acute myocardial infarction (AMI), and preliminary studies indicate a possible association of vitamin deficiency with AMI prognosis in the short and long term.43 Moreover, vitamin D deficiency seems to predispose to recurrent adverse cardiac events, due to its association with the number of affected coronary arteries, AMI complications, and cardiac remodeling.44

The Health Professionals Follow-up Study followed up 18,225 men during 10 years and observed an association between low vitamin D levels and increased AMI risk, even after adjustment for other risk factors.45 Prospective studies have also found a high prevalence of vitamin D deficiency in patients hospitalized with AMI. A multicenter study carried out with 239 patients with acute coronary syndrome (ACS) showed that 96% of the individuals had low vitamin D levels at hospital admission.46

Some studies show a potential independent association between severe vitamin D deficiency and intrahospital mortality in patients with ACS. Correia et al.47 studied 206 patients with ACS and found that individuals with serum vitamin D levels lower than 10 ng/mL had a 24% rate of intrahospital cardiovascular mortality, which was significantly higher than that observed in the remaining patients (4.9%).47

Heart failure

HF has been associated with vitamin D deficiency. Shane et al. demonstrated a high prevalence of vitamin D deficiency in patients with HF, as well as an inverse correlation between serum levels of vitamin D with left ventricular function and disease severity.48

Vitamin D deficiency has been associated with severe adverse events, such as hospitalization due to HF and mortality. Liu et al.49 reported in a study with 548 patients that low levels of 25-hydroxyvitamin D were associated with higher BNP levels, as well as a higher rate of hospitalization due to HF and increased mortality rate from all causes.49 In the LURIC study, a prospective cohort study with 3,299 patients undergoing coronary angiography, the levels of N-terminal (NT)-proBNP related inversely to the levels of vitamin D.50

In regards to HF with normal ejection fraction (HFNEF), studies have shown conflicting results in terms of its association with vitamin D deficiency. In 2013, Lagoeiro et al. studied 85 outpatients with suspected HFNEF, of whom 32 had confirmed HFNEF, and observed a negative correlation between vitamin D deficiency and E/E’ ratio.51 On the other hand, Pandit et al.52, in 2014, conducted a retrospective study with 1,011 patients and found no significant association between vitamin D levels and left ventricular diastolic performance.52

Despite evidence demonstrating an association between vitamin D and HF, the exact mechanism by which this vitamin’s deficiency leads to worse clinical outcomes in patients with HF has not been clearly established yet. A potential mechanism could be through the occurrence of cardiorenal syndrome or worsening of renal function.53 It is well known that the cardiovascular and renal systems are interrelated and that a decline in one of them could influence the other. Progression of cardiorenal syndrome involves hyperactivation of RAAS and sympathetic nervous system, as well as systemic inflammation, which may lead to electrolyte disturbances and disorders in fluid regulation, causing endothelial dysfunction, potentially leading to left ventricular remodeling and myocardial fibrosis. These changes generate a vicious cycle in which a decline in a system’s function contributes to its further deterioration.54

Evidence supports vitamin D as an important regulator in the progression of cardiorenal syndrome. Deregulations in vitamin D metabolism due to reduced activity of the enzyme 1α-hydroxylase and depletion of VDBPs due to proteinuria are responsible for vitamin D deficiency in chronic renal patients; given the high prevalence of chronic renal insufficiency in patients with HF, such changes can be prevalent in these patients.55

Other evidence supporting the role of vitamin D deficiency in the pathogenesis of cardiorenal syndrome relates to the involvement of RAAS and inflammatory cytokines. Vitamin D deficiency leads to RAAS hyperactivation, contributing to left ventricular remodeling and emergence or worsening of HF.56 Vitamin D deficiency can lead to increased production and release of inflammatory cytokines, which may have a direct or indirect negative effect in the myocardium, contributing to cell apoptosis, hypertrophy, fibrosis, ventricular remodeling, and negative inotropic effects, in addition to increased renal fibrosis and renal insufficiency.57

Vitamin D deficiency and myalgia induced by statins

Statins are very effective agents in primary and secondary cardiovascular prevention in high-risk patients.58 However, the side effects most frequently observed in the musculoskeletal system, such as myalgia, have been commonly observed in patients treated with statins, and these effects directly affect the adherence to treatment using these medications.

Observational studies show that myalgia may occur in approximately 15 to 20% of the individuals treated with statins.59 However, evidence from daily clinical practice shows that this prevalence is even greater. VDRs are present in muscle cells, and low vitamin D levels are associated with hypotonia, proximal muscle weakness, and nonspecific musculoskeletal pain.60 Recent studies have reported that vitamin D deficiency is associated with a higher prevalence of myalgia induced by statins.61

In 2014, Shantha et al.62 performed a retrospective study with 5,526 patients followed by a prospective analysis in which the patients were followed up for 7 years. The patients with measured serum vitamin D levels who started treatment with statins were considered as the exposure group. The aim was to analyze the association between statin-induced myalgia and vitamin D levels, as well as to establish a cutoff level for vitamin D that would demonstrate a high accuracy for the emergence of myalgia. The authors concluded that low levels of vitamin D were associated with myalgia and that a cutoff level of 15 ng/mL for vitamin D showed a high accuracy in predicting the emergence of myalgia induced by statins.62

In 2015, Morioka et al.63 performed a study with 5,907 patients to analyze if the level of vitamin D would modify the association between the use of statin and the emergence of musculoskeletal pain. The authors concluded that the group with vitamin D level below 15 ng/mL and using statins presented an approximately two-fold greater chance of developing musculoskeletal pain than patients who also had vitamin D levels below 15 ng/mL but were not treated with statins.63

Prospective and randomized studies are needed to confirm the actual association between vitamin D deficiency and the emergence of myalgia induced by statins. In addition, the pathophysiological mechanism that could explain this association still needs to be elucidated.

 Genetic factors of vitamin D and its implications in cardiovascular disease

The increased worldwide prevalence of vitamin D deficiency, or at least of its measurable circulating form, 25-hydroxyvitamin D, can be explained in part by genetic determinants. In 2010, an important multicenter study carried out by Wang et al. pointed out that serum vitamin D levels may be influenced by genetic variations involving its synthesis (7-DHC), hydroxylation (CYP2R1, CYP24A1), and transport protein (VDBP).64

Most studies analyzing the association between vitamin D deficiency and CVD are epidemiological, which prevents discrimination between association and causality. In this context, Mendelian randomization (MR) is an alternative approach to estimate the causal relationship between modifiable biological exposures and clinical outcomes of interest using genetic variants (single nucleotide polymorphisms, SNPs) as instrumental variables. Thus, MR using summarized data allows the combination of results already published in previous studies, becoming a relevant alternative to investigating causality.65

Some studies have used MR to investigate a possible causal relationship between vitamin D deficiency and CVD. With respect to hypertension, Vimaleswaran et al.66 found that increased vitamin D levels could reduce the risk of development of CVD, showing a causal relationship.66 On the other hand, the results of MR studies have not demonstrated a causal relationship for diabetes mellitus67 and CAD,68 in which vitamin D deficiency appears to be a confounding factor.

 Vitamin D replacement

Based on growing evidence of an association between vitamin D deficiency and CVD, many authors have investigated the role of vitamin D supplementation in the prevention and treatment of these pathologies.

A randomized study conducted by Hsia et al.69 with 36,282 postmenopausal women evaluated the supplementation of vitamin D 200 IU plus calcium carbonate twice a day or placebo during a follow-up of 7 years and found that supplementation of vitamin D was unable to reduce cardiovascular risk.69 This was one of the few randomized studies that evaluated the impact of vitamin D in reducing hard outcomes, namely, incidence of AMI, stroke, and CAD-related death.

With regard to hypertension, studies with vitamin D replacement have shown conflicting results. An important systematic review and meta-analysis published by Wu et al.70 comprising 36,806 patients showed no significant effect of calcium plus vitamin D supplementation in variations in systolic and diastolic BP when compared with lack of supplementation of both.70

In diabetes mellitus, studies involving vitamin D supplementation have proved disappointing. A study involving 70 children with type 1 diabetes of recent onset, supplementation with calcitriol had a modest effect on the residual function of pancreatic beta cells, but the reduction of glycated hemoglobin after 1 year of treatment was not statistically significant.71 With respect to type 2 diabetes, study results are conflicting, perhaps due to lack of standardization of the supplemented vitamin D dose or the use of small samples in these studies. A meta-analysis involving 35 controlled studies evaluated the impact of vitamin D supplementation in healthy patients and individuals with vitamin D deficiency, obesity, prediabetes, and diabetes. Compared with placebo, vitamin D had no effect on insulin resistance, insulin secretion, or glycated hemoglobin.72

In regards to obesity, several studies have evaluated the effect of vitamin D supplementation with and without the addition of calcium on weight and body composition. Most of these studies showed no significant effect of vitamin D on BMI or body composition.73

Additionally, CAD does not seem to be significantly influenced by vitamin D supplementation. An important study named RECORD74 involving 5,292 individuals compared the effects of vitamin D, calcium, vitamin D plus calcium, or placebo on cardiovascular events. The results showed that although vitamin D can exert a protective role on HF, it does not seem to protect against AMI and stroke. A meta-analysis of 51 controlled studies found that supplementation of vitamin D has no significant impact on AMI.75

Vitamin D supplementation seems to have some benefits on HF, although the mechanisms of action have not been well established. Recent studies have reported that in individuals with established HF and vitamin D deficiency, vitamin supplementation is associated with improved survival.76

Conclusions

CVDs remain the main cause of mortality in several countries worldwide. An understanding of the pathophysiological mechanisms involved, as well as their risk factors, is essential for planning of prevention and treatment strategies.

In recent years, many studies have shown a relationship between vitamin D deficiency and CVDs, with a direct influence on prognosis. Based on the understanding of this association, the focus of researchers has been in the correction of vitamin deficiency with the aim of preventing diseases and improving the prognosis of established diseases. However, there are still no consistent data to recommend vitamin D replacement in the context of cardiac diseases.

One point that deserves attention is the broad worldwide variation in the prevalence of vitamin D deficiency. Since endogenous vitamin D synthesis is dependent on solar exposure, which in turn varies according to latitude, perhaps the reference level for serum vitamin D also differs among countries depending on sunlight exposure.

It is unclear whether the disappointment of the results of studies with vitamin D supplementation is due to an inability of the vitamin in exerting effects on established disease, or use of inappropriate supplementation doses. It is important to understand the doses required to maintain the serum levels of vitamin D above the desired level, as well as serial measurements of 25-hydroxyvitamin D with the aim of maintaining adequate levels of this vitamin during the entire follow-up duration.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Jamerson Reis Cordeiro, from Universidade Federal Fluminense.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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Doi:10.1093/eurjhf/hfr175 Gotsman I Shauer A Zwas DR Hellman Y Keren A Lotan C Vitamin D deficiency is a predictor of reduced survival in patients with heart failure; vitamin D supplementation improves outcome Eur J Heart Fail 2012 14 4 357 66 10.1093/eurjhf/hfr175 ARTIGO DE REVISÃO Deficiência da Vitamina D e Doenças Cardiovasculares Jorge Antonio José Lagoeiro Cordeiro Jamerson Reis Rosa Maria Luiza Garcia Bianchi Diego Braga Campos Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ - Brasil Correspondência: Antonio José Lagoeiro Jorge Rua Marques de Paraná, 303 - 6º andar; CEP: 24033-900, Centro, Niterói, RJ - Brasil. E-mail: lagoeiro@cardiol.br, lagoeiro@globo.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Jorge AJL, Cordeiro JR. Obtenção de dados: Cordeiro JR. Redação do manuscrito: Jorge AJL, Cordeiro JR, Bianchi DBC. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Jorge AJL, Rosa MLG. Supervisão / como investigador principal: Jorge AJL.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo

A vitamina D é considerada um hormônio esteroide com amplo espectro de atuação no organismo humano. Sua ação ocorre a partir da ligação do seu metabólito ativo (1α,25-di-hidroxivitamina D) com seu receptor (VDR) que se encontra presente em todo o organismo, inclusive nas células musculares lisas vasculares e nos cardiomiócitos. Inicialmente, a deficiência de vitamina D havia sido relacionada apenas com alterações no sistema musculoesquelético. Porém, nos últimos anos, pesquisadores têm demonstrado sua relação com diversas patologias pertencentes a outros sistemas, tais como as doenças cardiovasculares. O objetivo deste trabalho foi revisar a fisiopatologia da vitamina D, descrever sua relação com as doenças cardiovasculares com base nas publicações mais recentes e destacar os resultados da suplementação vitamínica na prevenção de tais patologias.

 Palavras-chave: Deficiência de Vitamina D/fisiopatologia Doenças Cardiovasculares Radiação Solar Cálcio Fósforo Introdução

A vitamina D, quarta vitamina a ser descrita, foi inicialmente caracterizada como um fator capaz de curar o raquitismo, doença caracterizada por desmineralização óssea e deformidades esqueléticas.1

Atualmente, a vitamina D engloba um grupo de moléculas secosteroides derivadas do 7-deidrocolesterol (7-DHC), onde há o metabólito ativo (1α,25-di-hidroxivitamina D ou calcitriol), seus precursores (colecalciferol ou vitamina D3, ergocalciferol ou vitamina D2 e a 25-hidroxivitamina D ou calcidiol), bem como seus produtos de degradação.2 Essas moléculas, em conjunto com suas proteínas carreadoras e receptores, formam um importante eixo metabólico: o sistema endocrinológico da vitamina D.3

A vitamina D ativa apresenta um papel fundamental na regulação da fisiologia osteomineral, em especial no metabolismo do cálcio e do fósforo. Ela está também envolvida na homeostase de vários outros processos celulares, tais como a modulação da autoimunidade e síntese de interleucinas inflamatórias,4 controle da pressão arterial5 e participação nos processos de multiplicação e diferenciação celular.6 O espectro de ação da vitamina D é tão amplo que estudos com microarranjos mostram que a 1α,25-di-hidroxivitamina D tem mais do que 900 genes-alvos potenciais, correspondendo a cerca de 3% do genoma humano.7

Estudos epidemiológicos têm constatado que uma parcela significativa da população mundial, independente de idade, etnia e localização geográfica, apresenta baixos níveis séricos de vitamina D,8 como ilustra a Figura 1. Alguns países chegam a apresentar taxas de deficiência de vitamina D superiores a 50%, como observado no Brasil, Dinamarca e Alemanha.

Prevalência mundial da deficiência de vitamina D em adultos.

Adaptado de: Palacios C, Gonzalez L. Isvitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 October; 144PA: 138-145. doi:10.1016/j.jsbmb.2013.11.003.

Pesquisas recentes têm associado níveis séricos inadequados de vitamina D com diversas doenças não relacionadas com o sistema musculoesquelético, tais como câncer (cólon, próstata e mama), doenças autoimunes e inflamatórias (esclerose múltipla, doença de Crohn), depressão e doenças cardiovasculares (DCVs), como hipertensão arterial (HAS), doença arterial coronariana (DAC) e insuficiência cardíaca (IC).9

O objetivo deste trabalho foi revisar a fisiopatologia da vitamina D, descrever sua relação com as DCVs com base nas publicações mais recentes e destacar os resultados da suplementação vitamínica na prevenção de tais patologias.

Fisiologia e mecanismo de ação

Nos seres humanos, apenas 10% a 20% da vitamina D provém da dieta, sendo os 80% restantes sintetizados endogenamente.10 Poucos são os alimentos que apresentam quantidades significativas dessa vitamina, dos quais os principais estão listados na Tabela 1.

Algumas fontes alimentares de vitamina D. Adaptado da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia<xref ref-type="bibr" rid="B11">11</xref>
Alimento Porção Quantidade de vitamina D por porção
Salmão selvagem 100 g 600 - 1.000 UI de vitamina D3
Salmão de criação 100 g 100 - 250 UI de vitamina D3
Sardinha em conserva 100 g 300 UI de vitamina D3
Cavala em conserva 100 g 250 UI de vitamina D3
Atum em conserva 100 g 230 UI de vitamina D3
Óleo de fígado de bacalhau 5 mL 400 - 1.000 UI de vitamina D3
Gema de ovo 1 unidade 20 UI de vitamina D3
Cogumelos frescos 100 g 100 UI de vitamina D2
Cogumelos secos ao sol 100 g 1.600 UI de vitamina D2

A estrutura molecular das vitaminas D2 e D3 é muito semelhante. O ergocalciferol difere do colecalciferol por possuir uma dupla ligação entre os carbonos 22 e 23 e um grupo metil no carbono 24, como mostra a Figura 2. Ambos são sintetizados por intermédio da energia proveniente da fotólise (radiação solar) sobre os seus precursores: ergosterol (vitamina D2) e 7-DHC (vitamina D3). Após a ingestão pelo homem, ambas seguem a mesma via de metabolização no fígado para dar origem à 25-hidroxivitamina D.11

Moléculas de vitamina D2 e D3, com a diferença do grupo metil (CH3) presente na primeira e ausente na segunda (setas).

Extraído de: Peixoto PV et al. Hipervitaminose D em animais. Pesq. Vet. Bras. 32(7):573-594, julho 2012.

A síntese endógena da vitamina D inicia-se nas camadas profundas da epiderme, onde o precursor 7-DHC está armazenado na camada bilipídica das membranas celulares. A radiação ultravioleta B (UVB) promove a fotólise do 7-DHC levando à formação de uma molécula secosteroide, a pré-vitamina D3. Esta é termoinstável e sofre reação de isomerização induzida pelo calor, convertendo-se na vitamina D3. A melanina da pele compete pelo fóton de radiação, diminuindo a disponibilidade de fótons para fotólise do 7-DHC, daí a observação de níveis mais baixos de vitamina D em negros.11

Ao atingir o fígado, as vitaminas D2 e D3 sofrem hidroxilação pelo citocromo P450 e dão origem à 25-hidroxivitamina D, que é a forma predominante na circulação. No sangue, cerca de 85 a 90% da 25-hidroxivitamina D se encontra ligada à proteína ligadora de vitamina D (VDBP), 10 a 15% se encontra ligada à albumina e o restante, menos de 1%, circula na forma livre. Na literatura, há poucos dados sobre a biodisponibilidade da vitamina D ligada à albumina, portanto, a expressão “biodisponibilidade da vitamina D” é utilizada para a forma da 25-hidroxivitamina D que não está ligada à VDBP.12

Ao atingir os tecidos-alvos, a 25-hidroxivitamina D é convertida pela enzima 1α-hidroxilase em 1α,25-di-hidroxivitamina D, que é a forma metabolicamente ativa da vitamina.

Os efeitos da 1α,25-di-hidroxivitamina D são mediados pelo seu receptor VDR, que pertence à família de receptores nucleares 1. Tanto a enzima 1α-hidroxilase quanto o receptor VDR são encontrados em quase todas as células humanas, inclusive nos cardiomiócitos13 e nas células musculares lisas vasculares.14 Modelos experimentais com ausência de VDR possibilitam o entendimento da atividade tissular específica do receptor. Como exemplo, a ausência de VDR resulta em aumento da massa ventricular, aumento dos níveis de peptídeo natriurético tipo B (brain natriuretic peptide, BNP) e desregulação das metaloproteinases cardíacas e dos fibroblastos, promovendo uma matriz extracelular fibrótica e levando à dilatação ventricular e desacoplamento eletromecânico.15 Após ligação da vitamina D ao VDR, o complexo formado promove a ativação ou a supressão gênica, com o auxílio de proteínas corregulatórias. Por outro lado, o VDR também apresenta respostas rápidas não genômicas pela indução de canais de cálcio voltagem-dependentes, levando a um aumento do influxo celular de cálcio e ativação de outros mensageiros, como o AMP cíclico, a proteína quinase A e a fosfolipase C.16

Deficiência de vitamina D

A diretriz americana para avaliação, prevenção e tratamento da deficiência de vitamina D17 estabelece que o estoque corporal dessa vitamina seja mensurado através da dosagem sérica da 25-hidroxivitamina D com os seguintes pontos de corte: (i) deficiência, quando menor ou igual a 20 ng/mL, (ii) insuficiência, quando entre 20 e 30 ng/mL e (iii) suficiência, quando maior que 30 ng/mL.

Alguns fatores de risco para a hipovitaminose D vêm sendo observados e estão relacionados com a exposição solar, hábitos alimentares e absorção intestinal. Assim, destacam-se: estilo de vida indoor (privação de sol), uso de protetores solares, idade avançada, distância do Equador, pele negra, poluição do ar, tabagismo, má-absorção alimentar (síndromes disabsortivas), medicamentos (anticonvulsivantes, glicocorticoides) e doença renal e hepática.10,17

Apesar da elevada prevalência da deficiência de vitamina D na população adulta e das crescentes evidências de sua associação com as DCVs, as diretrizes americana e brasileira recomendam que não seja realizada mensuração rotineira dos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D na população geral, apenas nos pacientes pertencentes a populações consideradas de risco para esta hipovitaminose.10,17

Associação da deficiência de vitamina D com doenças cardiovasculares

Embora inúmeros trabalhos tenham confirmado uma associação entre vitamina D e DCV, uma relação de causa-efeito entre ambas permanece sem esclarecimento.

Nesta revisão, abordaremos a associação da deficiência da vitamina D com as principais patologias cardiovasculares e, posteriormente, analisaremos alguns resultados com a reposição vitamínica.

 Hipertensão arterial

A associação da deficiência de vitamina D com a HAS tem sua base no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). A renina é sintetizada pelas células justaglomerulares renais e estimula a produção de angiotensina II (a partir da angiotensina I) e aldosterona, que aumentam a pressão arterial (PA) diretamente por vasoconstrição e indiretamente por retenção hidrossalina.18 Uma ativação aumentada inapropriada do SRAA tem sido reportada em estudos com camundongos knockout em VDR e 1α-hidroxilase.19 A vitamina D atua inibindo a expressão gênica da renina, diminuindo sua síntese e, com isso, impedindo a hiperestimulação desse sistema.20

O Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-III),21 um amplo estudo populacional que analisou uma amostra de 12.644 americanos, mostrou que a PA sistólica e a pressão de pulso correlacionam inversamente com níveis de 25-hidroxivitamina D. Esses resultados foram confirmados por análises de subgrupos, nos quais aumentos na PA associados à idade foram significativamente menores em indivíduos suficientes em vitamina D.22 A prevalência de HAS também foi associada com deficiência de vitamina D em outros estudos amplos como o German National Interview and Examination Survey23 e o British Birth Cohort.24 Um estudo realizado no Brasil com 91 idosos hipertensos mostrou que a concentração sérica de 25-hidroxivitamina D esteve inversamente associada com a PA e positivamente associada com a frequência semanal de consumo de peixes.25

Poucos estudos prospectivos têm avaliado a associação entre vitamina D e mudanças na PA ou surgimento de HAS. Em 2015, van Ballegooijen et al.26 acompanhou 5.066 pessoas sem HAS da cidade holandesa de Groningen que tiveram nível sérico de vitamina D mensurado e que foram seguidas por 6,4 anos. Ao final do seguimento, 1.036 (20,5%) desenvolveram HAS e, como esperado, baixos níveis de vitamina D foram associados com maior risco de desenvolvimento da doença.26

Diabetes mellitus

O diabetes tipo 1 decorre da destruição autoimune das células beta pancreáticas levando à deficiência completa da produção de insulina. Já para o desenvolvimento de diabetes tipo 2, os principais mecanismos envolvidos são disfunção das células beta, resistência periférica à insulina e inflamação sistêmica. Há evidências de que a deficiência de vitamina D esteja relacionada com todos estes processos.27

A vitamina D pode atuar na função das células beta por ligação direta aos receptores VDR e pela expressão local da enzima 1α-hidroxilase. A vitamina D pode aumentar a sensibilidade à insulina por estimulação da expressão de VDR nos tecidos periféricos e ativação dos receptores PPAR (receptores ativados por proliferadores de peroxissomos), fator este implicado na regulação do metabolismo de ácidos graxos nos músculos esqueléticos e no tecido adiposo. Por outro lado, a vitamina D também pode atuar por vias indiretas na secreção e na sensibilidade da insulina através da regulação da concentração e do fluxo de cálcio nas membranas das células beta e nos tecidos periféricos.27

Estudos observacionais evidenciaram que a incidência e a prevalência de diabetes tipo 1 são mais elevadas nos países de maior latitude e que a doença é mais frequentemente diagnosticada nos meses de inverno.28 Alguns estudos têm relacionado o déficit de vitamina D em gestantes com a incidência de diabetes tipo 1 nas crianças após o nascimento.29 Outros estudos avaliaram o papel protetor da suplementação de vitamina D na infância precoce contra o desenvolvimento de diabetes tipo 1, evidenciando menor incidência da doença naquelas crianças que fizeram suplementação da vitamina.30

Com relação à resistência insulínica e ao diabetes tipo 2, os resultados têm sido conflitantes. Alguns estudos têm associado baixas concentrações de 25-hidroxivitamina D com resistência insulínica e disfunção de células beta pancreáticas em populações ocidentais.31 Ao estudarem 1.807 indivíduos coreanos saudáveis, Ock et al.,32 relataram recentemente que a vitamina D apresenta uma associação inversa com resistência insulínica.32 Avaliando a relação entre hipovitaminose D, diabetes e DAC, Nardin et al.,33 avaliaram 1.859 pacientes submetidos a angiografia eletiva para pesquisa de coronariopatia e concluíram que o diabetes não é um preditor independente de hipovitaminose D, porém pacientes diabéticos com deficiência de vitamina D apresentaram maior prevalência e severidade de DAC.33 Em estudo recente, Schafer et al.,34 seguiram mais de 5.000 mulheres idosas por 8,6 ± 4,4 anos com o objetivo de investigar uma possível relação entre os níveis de vitamina D e surgimento de diabetes tipo 2; os autores concluíram que os níveis séricos de vitamina D não foram preditores independentes de incidência de diabetes tipo 2 nesta população.34

Obesidade

Evidências recentes apontam que a deficiência de vitamina D está associada com a obesidade e com outros componentes da síndrome metabólica.35

Baixos níveis de 25-hidroxivitamina D são comuns em indivíduos obesos, e muitos estudos têm evidenciado uma relação inversa entre os níveis séricos de vitamina D e o índice de massa corporal (IMC).36 A vitamina D também tem sido associada com a distribuição de gordura regional, e níveis elevados da vitamina têm sido associados com menor quantidade de gordura visceral e subcutânea.37 Algumas explicações propostas para essa associação são: diferenças na ingestão dietética entre indivíduos obesos e não obesos, menor exposição solar entre indivíduos obesos, menor biodisponibilidade da vitamina D na obesidade e metabolismo da vitamina D alterado em indivíduos obesos.38

Wortsman et al.,39 propuseram a hipótese do sequestro de vitamina D no tecido gorduroso para explicar a prevalência de baixos níveis dessa vitamina em indivíduos obesos.39 Eles demonstraram que indivíduos obesos apresentavam menores incrementos séricos de 25-hidroxivitamina D quando comparados a indivíduos não obesos sob as mesmas condições de exposição solar e ingestão vitamínica. Como a vitamina D é lipossolúvel, os autores propuseram que a vitamina deveria se acumular no tecido adiposo e não estar prontamente disponível na circulação, o que levaria a níveis séricos reduzidos da vitamina.

Por outro lado, Drincic et al.,40 sugeriram que a diferença nos níveis séricos de vitamina D entre obesos e não obesos estaria relacionada ao volume de distribuição da vitamina, o qual é maior nos indivíduos obesos e que justificaria os níveis séricos mais baixos nestes indivíduos.40

Tabagismo e estilo de vida

O tabagismo é um fator de risco para DCV e inflamação sistêmica, e a vitamina D tem sido associada com ambas estas condições. Lee et al.,41 estudaram 560 indivíduos coreanos com 60 anos ou mais, com o objetivo de investigar a associação entre vitamina D e marcadores inflamatórios e avaliar se essa associação muda de acordo com o perfil tabágico desses pacientes.41 Os autores observaram que há uma associação significativa entre deficiência de vitamina D e proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-US) e que o tabagismo exerce um efeito modificador nessa associação, onde indivíduos fumantes têm uma associação mais forte entre deficiência de vitamina D e PCR-US que indivíduos não fumantes.41

Com o objetivo de relacionar características de estilo de vida com a deficiência de vitamina D, Skaaby et al.,42 realizaram um estudo longitudinal com 4.185 indivíduos com um tempo de seguimento de 5 anos. Neste estudo, análises multivariadas de mensurações séricas repetidas de 25-hidroxivitamina D foram utilizadas para avaliar a associação da deficiência vitamínica com IMC, prática de atividade física, tipo de dieta (mais saudável versus menos saudável), consumo de álcool e tabagismo. Como resultados, níveis séricos mais baixos de vitamina D foram associados com maior IMC, menor nível de atividade física, consumo de dieta menos saudável, maior consumo de álcool e tabagismo.42

Doença arterial coronariana

A DAC tem sido associada à deficiência de vitamina D, porém os mecanismos fisiopatológicos dessa associação ainda não estão bem compreendidos. As principais evidências que sugerem tal associação são o fato do VDR estar presente tanto no miocárdio quanto nas células vasculares e a demonstração por estudos epidemiológicos de que a incidência tanto da DAC quanto da hipovitaminose D aumenta nos meses de inverno e nos países mais distantes do Equador.43

A deficiência de vitamina D parece ser comum no infarto agudo do miocárdio (IAM) e estudos preliminares indicam uma possível associação entre essa deficiência vitamínica com prognóstico do IAM a curto e longo prazo.43 Além disso, a hipovitaminose D parece predispor a eventos cardíacos adversos recorrentes, devido à sua associação com o número de artérias coronárias acometidas, com as complicações do IAM e com o remodelamento cardíaco.44

O Health Professionals Follow-up Study acompanhou 18.225 homens durante 10 anos e observou uma associação entre baixos níveis de vitamina D e maior risco de IAM, mesmo após controle de outros fatores de risco.45 Estudos prospectivos também têm encontrado uma alta prevalência de deficiência de vitamina D em pacientes hospitalizados com IAM. Um estudo multicêntrico realizado com 239 pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) mostrou que 96% dos indivíduos apresentavam baixos níveis de vitamina D à admissão hospitalar.46

Alguns estudos evidenciam uma potencial associação independente entre deficiência severa de vitamina D e mortalidade intra-hospitalar em pacientes com SCA. Correia et al.,47 estudaram 206 pacientes com SCA e encontraram que os indivíduos que apresentavam níveis séricos de vitamina D mais baixos que 10 ng/mL apresentaram uma taxa de mortalidade cardiovascular intra-hospitalar de 24%, significativamente maior que a observada nos demais pacientes (4,9%).47

Insuficiência cardíaca

A IC tem sido associada com deficiência de vitamina D. Shane et al. demonstraram uma alta prevalência de deficiência de vitamina D em pacientes com IC, assim como uma correlação inversa entre níveis séricos de vitamina D com função ventricular esquerda e severidade da doença.48

A deficiência de vitamina D tem sido associada com eventos adversos graves, tais como hospitalização por IC e mortalidade. Liu et al.,49 reportaram em um estudo com 548 pacientes que baixos níveis de 25-hidroxivitamina D estavam associados com níveis mais elevados de BNP, assim como maior taxa de hospitalização por IC e maior taxa de mortalidade por todas as causas.49 No estudo LURIC, um estudo de coorte prospectivo com 3.299 pacientes submetidos a coronariografia, os níveis de N-terminal (NT)-proBNP estiveram relacionados de maneira inversa com os níveis de vitamina D.50

Já em relação à IC com fração de ejeção normal (ICFEN), estudos têm evidenciado resultados divergentes em relação à sua associação com a deficiência de vitamina D. Em 2013, Lagoeiro et al. estudaram 85 pacientes ambulatoriais com suspeita de ICFEN, dos quais 32 apresentavam ICFEN confirmada, e observaram uma correlação negativa entre a deficiência de vitamina D e a relação E/E’.51 Por outro lado, Pandit et al.52 realizaram em 2014 um estudo retrospectivo com 1.011 pacientes e não constataram uma associação significativa entre os níveis de vitamina D e a performance diastólica do ventrículo esquerdo.52

Apesar de evidências demonstrando uma associação entre a vitamina D e a IC, o mecanismo exato pelo qual a deficiência desta vitamina leva a piores desfechos clínicos em pacientes com IC ainda não está claramente estabelecido. Um mecanismo potencial poderia ser através da síndrome cardiorrenal ou piora da função renal.53 Sabe-se que os sistemas cardiovascular e renal são inter-relacionados e que a piora de um pode influenciar o outro. A progressão da síndrome cardiorrenal envolve a hiperativação do SRAA e do sistema nervoso simpático, assim como a inflamação sistêmica, que podem levar a distúrbios eletrolíticos e distúrbios na regulação de fluidos, causando disfunção endotelial, podendo levar ao remodelamento ventricular esquerdo e fibrose miocárdica. Essas mudanças geram um ciclo vicioso no qual a piora na função destes sistemas contribui para mais deterioração dos mesmos.54

Há evidências que suportam que a vitamina D seja um importante regulador da progressão da síndrome cardiorrenal. A desregulação no metabolismo da vitamina D devido a uma atividade reduzida da enzima 1α-hidroxilase e à depleção de VDBPs devido à proteinúria são responsáveis pela deficiência de vitamina D nos pacientes renais crônicos e, dada a elevada prevalência de insuficiência renal crônica nos pacientes com IC, essas mudanças podem ser prevalentes nesses pacientes.55

Outras evidências que suportam o papel da deficiência de vitamina D na patogênese da síndrome cardiorrenal relacionam-se com o envolvimento do SRAA e de citocinas inflamatórias. A deficiência de vitamina D leva à hiperativação do SRAA, contribuindo para o remodelamento ventricular esquerdo e surgimento e ou agravamento da IC.56 A deficiência de vitamina D pode levar a um aumento na produção e liberação de citocinas inflamatórias que podem ter efeito negativo direto ou indireto no miocárdio, contribuindo para apoptose celular, hipertrofia, fibrose, remodelamento ventricular e efeitos inotrópicos negativos, além de aumento na fibrose renal e insuficiência renal.57

Deficiência de vitamina D e mialgia induzida por estatinas

As estatinas são agentes muito efetivos na prevenção cardiovascular primária e secundária em pacientes de alto risco.58 Entretanto, os efeitos colaterais mais frequentemente observados no sistema musculoesquelético, como a mialgia, têm sido comumente observados em pacientes tratados com estatinas e estes efeitos afetam diretamente a aderência ao tratamento com estes medicamentos.

Estudos observacionais mostram que a mialgia pode ocorrer em cerca de 15 a 20% dos indivíduos tratados com estatinas.59 Porém, na prática clínica diária, há evidências de que essa prevalência seja ainda maior. Os VDR estão presentes nas células musculares e baixos níveis de vitamina D estão associados com hipotonia, fraqueza muscular proximal e dor musculoesquelética inespecífica.60 Recentemente, estudos têm reportado que a deficiência de vitamina D está associada a uma maior prevalência de mialgia induzida por estatinas.61

Em 2014, Shantha et al.,62 realizaram um estudo retrospectivo com 5.526 pacientes com posterior análise prospectiva na qual os pacientes foram acompanhados por 7 anos. Os pacientes que tiveram nível sérico mensurado de vitamina D e iniciaram tratamento com estatina foram considerados como grupo de exposição. O objetivo era analisar a associação entre mialgia induzida por estatina e o nível de vitamina D, bem como estabelecer um ponto de corte no nível de vitamina D que demonstrasse elevada acurácia para o surgimento de mialgia. Os autores concluíram que níveis baixos de vitamina D estavam associados com mialgia e que um ponto de corte de 15 ng/mL para a vitamina D apresentava uma elevada acurácia para predizer o surgimento de mialgia induzida por estatina.62

Em 2015, Morioka et al.,63 realizaram estudo com 5.907 pacientes com o objetivo de analisar se o nível de vitamina D modificaria a associação entre o uso de estatina e o surgimento de dor musculoesquelética. Os autores concluíram que o grupo com nível de vitamina D abaixo de 15 ng/mL e em uso de estatina apresentou uma chance aproximadamente duas vezes maior de desenvolver dor musculoesquelética do que os pacientes também com nível de vitamina D abaixo de 15 ng/mL mas sem tratamento com estatina.63

Trabalhos prospectivos e randomizados são necessários para comprovar a real associação entre a deficiência de vitamina D e o surgimento de mialgia induzida por estatinas. Além disso, o mecanismo fisiopatológico que poderia explicar essa associação ainda precisa ser elucidado.

 Fatores genéticos da vitamina D e suas implicações nas doenças cardiovasculares

A elevada prevalência mundial de deficiência de vitamina D, ou pelo menos da sua forma mensurável no sangue, a 25-hidroxivitamina D, em parte pode ser explicada por determinantes genéticos. Em 2010, um importante estudo multicêntrico realizado por Wang et al. destacou que os níveis séricos de vitamina D podem ser influenciados por variações genéticas envolvendo sua síntese (7-DHC), hidroxilação (CYP2R1, CYP24A1) e a sua proteína de transporte (VDBP).64

A maior parte dos estudos que analisam a associação entre deficiência de vitamina D e DCV são epidemiológicos, o que torna difícil a distinção entre associação e causalidade. Neste contexto, a randomização mendeliana (RM) é uma abordagem alternativa para estimar a relação causal entre exposições biológicas modificáveis e um desfecho clínico de interesse, utilizando-se de variantes genéticas (single nucleotide polymorphisms - SNPs) como variáveis instrumentais. Assim, a RM utilizando dados sumarizados permite combinar resultados já publicados em estudos anteriores, tornando-se uma alternativa relevante para investigação de causalidade.65

Alguns estudos utilizaram a RM para investigar uma possível relação de causalidade entre deficiência de vitamina D e DCV. Com relação à HAS, Vimaleswaran et al.,66 encontraram que níveis aumentados de vitamina D poderiam reduzir o risco de desenvolvimento de DCV, evidenciando uma relação de causalidade.66 Por outro lado, para diabetes mellitus67 e DAC,68 os resultados de estudos com RM não têm apontado uma relação de causalidade, onde a deficiência de vitamina D parece ser um fator confundidor.

 Reposição de vitamina D

A partir das crescentes evidências de associação entre deficiência de vitamina D e DCV, muitos autores têm pesquisado o papel da suplementação de vitamina D na prevenção e no tratamento dessas patologias.

Um estudo randomizado realizado por Hsia et al.,69 com 36.282 mulheres na pós-menopausa avaliou a suplementação de vitamina D 200 UI mais carbonato de cálcio duas vezes ao dia ou placebo, durante um tempo de seguimento de 7 anos, e encontrou que a suplementação de vitamina D não reduziu o risco cardiovascular.69 Este foi um dos poucos estudos randomizados que avaliou o impacto da vitamina D na redução de desfechos duros, considerados como incidência de IAM, acidente vascular encefálico (AVE) e morte relacionada à DAC.

Com relação à HAS, os trabalhos com reposição de vitamina D apontam resultados divergentes. Uma importante revisão sistemática e metanálise publicada por Wu et al.70 compreendendo 36.806 pacientes não observou um efeito significativo da suplementação de cálcio com vitamina D nas variações de PA sistólica e diastólica em comparação à não suplementação dos mesmos.70

No diabetes mellitus, os trabalhos envolvendo suplementação de vitamina D têm se mostrado desapontadores. Um estudo envolvendo 70 crianças com diabetes tipo 1 de início recente, a suplementação com calcitriol teve um efeito modesto na função pancreática residual das células beta, porém a redução da hemoglobina glicosilada após 1 ano de tratamento não foi estatisticamente significativa.71 Com relação ao diabetes tipo 2, os resultados dos estudos são muito divergentes, talvez pela não padronização da dose de suplementação de vitamina D ou da utilização de pequenas amostras nestes estudos. Uma metanálise envolvendo 35 estudos controlados avaliou o impacto da suplementação de vitamina D em pacientes saudáveis e indivíduos com deficiência de vitamina D, obesidade, pré-diabetes e diabetes. Em comparação com placebo, a vitamina D não exerceu efeito sobre a resistência à insulina, secreção de insulina e hemoglobina glicosilada.72

Em relação à obesidade, muitos estudos têm avaliado o efeito da suplementação de vitamina D com e sem adição de cálcio no peso e composição corporal. Na maioria destes estudos, não houve efeito significativo da vitamina D sobre o IMC ou sobre a composição corporal. 73

A DAC também parece não sofrer influência significativa com suplementação de vitamina D. Um importante estudo denominado RECORD74 envolvendo 5.292 indivíduos comparou os efeitos da administração de vitamina D, cálcio, vitamina D com cálcio ou placebo nos eventos cardiovasculares. Foi observado que embora a vitamina D possa exercer um papel protetor na IC, não parece proteger contra IAM e AVE. Uma metanálise de 51 estudos controlados encontrou que a suplementação de vitamina D não tem impacto significativo no IAM.75

Na IC, parece haver algum benefício com a suplementação de vitamina D, apesar dos mecanismos de atuação ainda não serem bem estabelecidos. Estudos recentes reportaram que em indivíduos com IC já estabelecida e com deficiência de vitamina D, a suplementação vitamínica está associada com melhora na sobrevida.76

Conclusões

As DCV permanecem como a principal causa de mortalidade em diversos países do mundo. Entender os mecanismos fisiopatológicos envolvidos, bem como seus fatores de risco, é fundamental para o planejamento de estratégias de prevenção e tratamento.

Nos últimos anos, muitos trabalhos têm relacionado a deficiência de vitamina D às DCVs, com uma influência direta sobre o prognóstico. A partir do entendimento dessa associação, o foco dos pesquisadores tem sido na correção da deficiência vitamínica com o intuito de prevenir doenças e melhorar o prognóstico de doenças já estabelecidas. Porém, até o momento, faltam dados consistentes para indicar a reposição da vitamina D no contexto de doenças cardíacas.

Um ponto que merece destaque é a ampla variação na prevalência da deficiência de vitamina D no cenário mundial. Como a síntese endógena da vitamina D é dependente da exposição solar e esta varia de acordo com a latitude, talvez o nível sérico de referência para a vitamina D seja também diferente entre os países de acordo com a exposição solar.

Não se sabe ao certo se os resultados dos estudos com suplementação de vitamina D têm sido desapontadores devido à incapacidade de atuação da vitamina na doença já estabelecida ou se os estudos têm utilizado dosagens inadequadas na suplementação. Torna-se importante entender quais seriam as doses necessárias para manter os níveis séricos de vitamina D acima do desejado, bem como a realização de dosagens seriadas da 25-hidroxivitamina D com o intuito de manter os níveis dessa vitamina adequados durante todo o tempo de seguimento.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Jamerson Reis Cordeiro pela Universidade Federal Fluminense.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.