ijcs International Journal of Cardiovascular Sciences Int. J. Cardiovasc. Sci. 2359-4802 2359-5647 Sociedade Brasileira de Cardiologia KLKrfqYHKnVxNzyPcrTcBVM S2359-56472018000300290 S2359-56472018005001104 10.5935/2359-4802.20180010 Review Articles Clinical Usefulness of Cystatin C to Assess the Prognosis of Acute Coronary Syndromes: A Systematic Review and Meta-Analysis Martucheli Karine Farnese Costa Domingueti Caroline Pereira Universidade Federal de São João Del-Rei São João Del-Rei MG Brazil Universidade Federal de São João Del-Rei, São João Del-Rei, MG - Brazil Mailing Address: Caroline Pereira Domingueti. Universidade Federal de São João Del-Rei - Campus Centro Oeste Dona Lindu - Rua Sebastião Gonçalves Coelho, 400. Postal Code: 35501-296, Chanadour, Divinópolis, MG - Brazil. E-mail: caroldomingueti@ufsj.edu.br, caroldomingueti@yahoo.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Martucheli KFC, Domingueti CP. Acquisition of data: Martucheli KFC, Domingueti CP. Analysis and interpretation of the data: Martucheli KFC, Domingueti CP. Statistical analysis: Martucheli KFC, Domingueti CP. Writing of the manuscript: Martucheli KFC. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Domingueti CP. Supervision / as the major investigador: Domingueti CP.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 May-Jun 2018 31 3 290 307 06 07 2017 27 09 2017 16 10 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract

Cystatin C is used as a marker of renal function and has been shown to be promising for evaluating the prognosis of acute coronary syndromes (ACSs). To evaluate the prognostic value of cystatin C in patients with ACSs. The articles were searched using PubMed, Web of Science and Scielo databases. Observational cohort studies that evaluated the association between increased cystatin C and the development of cardiovascular events and mortality in patients with ACSs were included. Only studies that evaluated similar outcomes, studies that compared the highest with the lowest quartiles of cystatin C, and studies that performed multivariate analysis that included glomerular filtration rate or serum creatinine, were included in the meta-analysis. Methodological quality of the articles was assessed using the Newcastle-Ottawa Scale questionnaire for cohort studies. After applying the eligibility criteria, 17 studies were included in the systematic review. All included studies reported a significant association between higher levels of cystatin C and outcomes. The meta-analysis demonstrated that elevated levels of cystatin C are associated with increased risk of cardiovascular mortality or non-fatal myocardial infarction in patients with ACSs, and such association is independent of renal function [OR = 1.65 (1.464 - 1.861), p < 0.001]. Among the studies included, 4 have good quality and 13 have excellent methodological quality.The systematic review and meta-analysis demonstrated that there is a significant association between increased cystatin C levels and the development of cardiovascular events and mortality in patients with ACSs.

 Keywords Acute Coronary Syndrome / Physiopathology Cystatin C Prognosis Biomarkers Introduction

Cystatin C is a protein belonging to cystatin superfamily of human cysteine protease inhibitors, which is composed of 12 proteins.1 It is produced at a constant rate by nucleated cells. Due to its low molecular weight (13-kDa) and basic isoelectric point, cystatin C is removed from the bloodstream by glomerular filtration, reabsorbed and catabolized by tubular epithelial cells.2 Serum cystatin C has been used as a marker of renal function, and suggested as a better endogenous marker of glomerular filtration rate (GFR) compared with serum creatinine.2,3 The protein is able to detect small reductions in GFR, enabling the early diagnosis of renal dysfunction.4

Some studies have demonstrated that increased levels of cystatin C in patients with acute coronary syndrome (ACS) are associated with increased risk for cardiovascular events, cardiovascular death and overall mortality, indicating that cystatin C is a promising prognostic marker of ACSs.5-7 However, due to lack of scientific evidence of its prognostic value, cystatin C has not been used in clinical practice.

Few systematic reviews8 or meta-analysis9-11 have been performed on the theme, and none of them has included exclusively ACS patients. Therefore, it is of great importance the development of a systematic review and a meta-analysis on this subject in order to compile and analyze the results of currently available studies. In light of this, this systematic review and meta-analysis aimed to assess the prognostic value of cystatin C in patients with ACS.

 Methods

We followed the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) recommendations.12

Search strategy

An electronic search was conducted in Medline via PubMed, Web of Science and Scielo databases. Descriptors were determined using the Medical Subject Headings (MeSH) for the search in PubMed and Web of Science, and the Health Sciences Descriptors for Scielo database. The search was conducted until 30 May, 2016.

The search strategy in Pubmed and Web of Science included the term "cystatin C" and its variations, combined with all variations of the term "acute coronary syndrome", using the connector word "AND". The search strategy in Scielo included the term "cystatin C" combined with all variations of the term "acute coronary syndrome", using the connector word "AND".

 Eligibility criteria

Articles written in English, Portuguese or Spanish that met these eligibility criteria were included:

Study design: observational cohort studies.

Study population: patients with ACS - unstable angina, ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) and non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) - with increased baseline cystatin C levels.

Exposure: increased cystatin C levels.

Clinical outcome: cardiovascular events or mortality evaluated by odds ratio/relative risk and/or differences between the proportions of patients with higher and lower levels of cystatin C.

The following events were considered cardiovascular events: acute myocardial infarction, need for revascularization, stroke, recurrent angina, unstable angina, heart failure and cardiovascular death.

 Article selection

After exclusion of duplicate articles, articles published until 30 May 2016 that met the eligibility criteria were selected. The articles were selected by two independent investigators in two steps: in the first step, analysis of the title and abstracts was performed; in the second step, the articles selected in the previous step were read in full.

 Data extraction from the articles

The following information was extracted from each article: type of ACS, diagnostic method for ACS, number of patients, patients' age range; time of follow-up, outcome measures, method for cystatin C measurement, patients' kidney function (normal or not), GFR or serum creatinine, patients' classification by cystatin levels, variables included in the multivariate analysis, results (frequency of cardiovascular events, cardiovascular death or all-cause mortality and/or odds ratio).

 Evaluation of the methodological quality of the articles

Methodological quality of the articles included in the systematic review was assessed by two reviewers. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS)13 for cohort studies was used, which also included the following evaluation categories - cohort selection, comparability of cohorts and outcome. A maximum of one star can be attributed to the categories selection of the cohorts and outcome, a maximum of two stars can be attributed to comparability of the cohorts, such that quality of the studies can be awarded up to nine stars. Articles awarded 5 or 6 stars were considered of good methodological quality, and those awarded 7 stars were considered of excellent methodological quality.

 Meta-analysis

In this meta-analysis, we included only studies that analyzed similar outcomes, studies that compared the fourth quartile with the first quartile of cystatin C, and studies that performed multivariate analysis (which included, among other variables, GFR or serum creatinine). Odds ratio and 95% confidence interval adjusted by multivariate analysis and heterogeneity between studies were analyzed by the I2 test. The studies were considered homogeneous when I2 was greater than 50% and p-value was lower than 0.10. Odds ratio was calculated using the fixed or the random effect model in case of homogeneity or heterogeneity, respectively. The Comprehensive Meta-Analysis (CMA) software version 3 was used for statistical analysis.

 Results

In the initial search, 640 articles were identified, and 17 were included in this systematic review (Figure 1).

Flowchart of the articles selected for systematic review and meta-analysis.

The studies that met the eligibility criteria were published between 2004 and 2015; characteristics of these studies are described in Table 1. The studies included patients with ACS, 29.4% (n = 5) of them included STEMI patients only, 17.7% (n = 3) evaluated only patients with NSTEMI, 23.5% (n = 4) analyzed patients with unstable angina, STEMI and NSTEMI, and 17.7% (n = 3) examined patients with unstable angina and NSTEMI, and 11.7% (n = 2) evaluated patients with NSTEMI and STEMI. Among the studies evaluated, 35.3% (n = 6) used the recommended diagnostic criteria,14 whereas 41.2% (n = 7) did not use these criteria; 23.5% (n = 4) did not report the criteria used.

Characteristics of the selected studies
Author/Year Type of acute coronary syndrome Diagnostic method for acute coronary syndrome Number of patients /Age range (years) Time of follow-up / Outcome measure Method of cystatin C measurement Inclusion of patients with normal kidney function only GFR of patients (mL/min/1,73m2) or serum creatinine
Studies included only in the systematic review and meta-analysis
Tonkin et al., 201515 Unstable angina, NSTEMI, STEMI NI 9014/31-75 5 years/Cardiovascular death, non-fatal infarction Immunoturbidimetry Yes GFR = 69 (60-80)
Akerblom et al., 201216 NSTEMI, STEMI NSTEMI: at least two of these criteria: change in ST segment; increase in cardiac marker levels; presence of one of the risk factors.STEMI: at least two of the following criteria: ST segment elevation in ECG; recent left bundle branch block; intention to perform primary PCI. 16401/57 (51-64)(1st quartile) 59 (52-67)(2nd quartile)63 (56-71)(3rd quartile)70 (61-76)(4th quartile) 12 months/Cardiovascular death, non-fatal infarction Immunoturbidimetry No GFR = 82,6
Studies included only in the systematic review
Tang et al., 201517 STEMI Chest pain > 30 min, ST segment elevation in ECG; recent left bundle branch block; increase in cardiac markers 108/58.8 ± 9.8 (cystatin C < 1.36 mg/L)65.9 ± 11.3 (cystatin C ≥ 1.36 mg/L) 6 months/Cardiovascular death, non-fatal infarction, need of revascularization, stroke and CHF Immunoturbidimetry No GFR = 81.6 ± 22.5 (cystatin C ≥ 1.36 mg/L)GFR = 99.5 ± 20.8 (cystatin C < 1.36 mg/L)p = 0.01
Fu et al., 201318 Unstable angina, NSTEMI, STEMI NI 660/81.74 ± 2.54 (group with diabetes)81.99 ± 2.21 (group without diabetes) 28 months/All-cause mortality, myocardial infarction, need of revascularization NI No GFR = 68.67 (55.97-82.14) (with DM)GFR = 72.55 (63.08-81.74) (without DM)p = 0.106
Akgul et al., 201319 STEMI Chest pain > 30 min, ST segment elevation in ECG 475/62.8 ± 13.1(3rd quartile)52.3 ± 10.5(1st and 2nd quartiles) 1 month/Cardiovascular death,non-fatal infarction, need of revascularization Immunoturbidimetry No GFR = 70.6 ± 24.3 (cystatin C > 1.12 mg/L)GFR = 98.1 ± 22.8 (cystatin C ≤ 1.12 mg/L)p < 0.001
Widera et al., 201320 Unstable angina, NSTEMI Unstable angina: increased levels of cardiac troponin.NSTEMI: increased levels or cardiac troponin, signs of ischemia in ECG, CAD, at least one 50% coronary stenosis 1146/74 (68-80) (with cardiac event)69 (59-76) (without cardiac event) 6 months/All-cause mortality, non-fatal infarction Immunoturbidimetry No Serum creatinine (mg/dL) = 1.20(0.90-1.65) (with cardiac event)Serum creatinine (mg/dL) = 0.93 (0.79-1.13) (without cardiac event)p < 0.001
Manzano -Fernández et al., 201221 Unstable angina, NSTEMI Chest pain ≥ 10 min within 72 hours before hospital admission and/or ST segment deviation or increased cardiac markers 226/58 ± 11(1st quartile)64 ± 10(2nd quartile)71 ± 10(3rd quartile)76 ± 7(4th quartile) At least 12 months/All-cause mortality Immunonephelometry No GFR = 92.1 ± 25.7 (1st quartile)GFR = 85.9 ± 19.8 (2nd quartile)GFR = 77.8 ± 14.2 (3rd quartile)GFR = 54.8 ± 16.8 (4th quartile)p ≤ 0.001
Ristiniemi et al., 201222 NSTEMI NI 245/62 (10.9)(1st tertile)69 (9.5)(2nd tertile)76 (8.8)(3rd tertile) 12 months/All-cause mortality non-fatal infarction Immunofluorescence No GFR = 76 (17.4) (1st tertile)GFR = 62 (15.2) (2nd tertile)GFR = 44 (15.5) (3rd tertile)p < 0.0001
Silva et al., 201223 STEMI Chest pain at rest > 30 min, ST segment elevation in ECG or left bundle branch block 151/61 ± 12 12 months/All-cause mortality, non-fatal infarction Immunonephelometry No GFR = 96.9 ± 37.1(no death or infarction)GFR = 80.9 ± 25.3(death or infarction)p > 0.05
Sun et al., 201224 Unstable angina, NSTEMI, STEMI NI 660 patients/62.5 ± 10.5 (with cardiac event)59.9 ± 10.6 (without cardiac event) At least 12 months/All-cause mortality, non-fatal infarction, need of revascularization, CHF, recurrent chest angina, stroke Immunoturbidimetry No GFR = 96.00 (with cardiac event)GFR = 104.08 (without cardiac event)p = 0.057
Kaski et al., 201025 Unstable angina, NSTEMI Chest pain at rest > 5 min, and ≥ 1 of these criteria: signs of myocardial ischemia in ECG, CAD and/or myocardial revascularization with PCI or bypass surgery; increased cardiac troponin 610/67.2 ± 10.9 (with cardiac event)64.5 ± 11.3 (without cardiac event) 12 months/All-cause mortality, non-fatal infarction Immunonephelometry No GFR = 74 (58-87) (with cardiac event)GFR = 78 (64-94) (without cardiac event)p = 0.05
Taglieri et al., 20106 NSTEMI Chest pain and at least one of the following criteria: signs of myocardial ischemia in ECG; increased cardiac markers; history of CAD 525/58 (50-66)(1st quartile)63 (53-70)(2nd quartile)68 (59-74)(3rd quartile)72 (67-67)(4th quartile) 12 months/Cardiovascular death, non-fatal infarction, unstable angina Immunonephelometry No GFR = 92.3 (80.2-107.4)(1st quartile)GFR = 84.0 (74.9-97.3)(2nd quartile)GFR = 75.1(62.6-89.8)(3rd quartile)GFR = 59.1(47.5-72.9)(4th quartile)p < 0.001(4th quartile x 1st, 2nd and 3rd quartile)
Derzhko et al., 200926 STEMI Chest pain > 20 min, ST segment elevation in ECG, increased cardiac troponin 150/56.99 ± 11.3 6 months/CHF, non-fatal infarction, unstable angina, all-cause mortality Immunonephelometry No Serum creatinine (mg/dL) (general) = 1.02 ± 0.17
Ichimoto et al., 20097 STEMI Chest pain > 30 min, ST segment elevation in ECG, CK-MB levels twice greater than upper normal limit 71/61.9 ± 10.4 (cystatin C < 0.96 mg/L)66.5 ± 12.6 (cystatin C ≥ 0.96 mg/L) Approximately 6 months/All-cause mortality, non-fatal infarction, need of revascularization, stroke, CHF Immunoturbidimetry No Serum creatinine (mg/dL) = 0,93 ± 0,22 (cystatin C ≥ 0,96 mg/L)Serum creatinine (mg/dL) = 0,72 ± 0,14 (cystatin C < 0,96 mg/L)p < 0,01
Kilic et al., 200927 Unstable angina, NSTEMI, STEMI Increased cardiac markers and at least one of these criteria: chest pain; development of pathological Q waves in ECG; signs of ischemia in ECG; PCI; pathological findings of AMI 160/59 ± 10 (without cardiovascular events)61 ± 10 (with cardiovascular events) 12 months/Cardiovascular death, non-fatal infarction, recurrent angina Immunoenzymatic assay Yes GFR = 80 ± 31 (with cardiac events)GFR = 92 ± 35 (without cardiac events)p = 0,03
García Acuña et al., 200928 NSTEMI, STEMI At least two of these criteria: chest pain: signs of ischemia in ECG; increased cardiac markers 203/59.21 ± 12.26 (cystatin C ≤ 0.95 mg/L)72.49 ± 10.69 (cystatin C > 0.95 mg/L) Approximately 6 months/Heart failure, no-fatal infarction, cardiovascular death Immunonephelometry No Patients with cystatin C > 0.95 mg/L had a higher frequency of GFR < 60 and a lower frequency of GFR > 90 in comparison with patients with cystatin C levels ≤ 0,95 mg/L p = 0,001
Windhausen et al., 20095 NSTEMI Chest pain with increasing intensity or at rest, increased levels of cardiac troponin, and one of these criteria: signs of ischemia in ECG; CAD 1128/57 ± 10(1st tertile)62 ± 10(2nd tertile)67 ± 9(3rd tertile) 3 years (infarction) and 4 years (death)/All-cause mortality, non-fatal infarction Immunonephelometry No GFR = 102 (87-118) (1st tertile)GFR = 87 (75-103) (2nd tertile)GFR = 68 (56-82) (3rd tertile)p < 0,001

CK-MB: Creatine kinase isoenzyme MB; CAD: Coronary artery disease; ECG: Electrocardiogram; AMI: acute myocardial infarction; CHF: congestive heart failure; NI: not informed; NSTEMI: non-ST segment elevation myocardial infarction, PCI: percutaneous coronary intervention; STEMI: ST segment elevation myocardial infarction; GFR: glomerular filtration rate.

Sample size of these studies varied from 71 to 16,401 patients; it was greater than 1,000 in 23.5% of the studies (n = 4);2 between 200 and 1,000 in 52.9% (n = 8) of the studies, and lower than 200 in 29.4% (n = 5) of the studies. Age of the study groups ranged from 31 to 82 years. Mean follow-up period was 15 months, varying from 1 month to 5 years. Patients were followed for 1-6 months in 35.3% (n = 6) of the studies and for more than 6 months in 64.7% (n = 11).

In 52.9% (n = 9) of the studies, outcome measures were all-cause mortality and non-fatal cardiovascular events; 41.2% (n = 7) of them evaluated cardiovascular death and non-fatal cardiovascular events, and one study (5.9%)3 analyzed all-cause mortality only.

The methods for cystatin C measurement were immunonephelometry (41.2% [n = 7]), immunoturbidimetry (41.2% [n = 7]), immunofluorimetry (5.9% [n = 1]) and immunoenzymatic assay (5.9% [n = 1]), and one study (5.9%) did not report the method used.

In 88.2% (n = 15) of the studies, patients with normal and altered kidney function were included, whereas 11.8% (n = 2) of the studies included patients with normal kidney function only. Kidney function was assessed mostly by GFR (82.4% [n = 14]), followed by serum creatinine (17.6% [n = 3]).

Classification criteria of patients, the variables included in the multivariate analysis and results of each study are described in Table 2. In 14 (82.3%) studies, patients were classified by cystatin levels, in 7 (41.2%) by quartiles, in 3 (17.6%) by tertiles. Two studies (11.8%) adopted the cutoff point to prevent cardiovascular events, one (5.9%) study used the median values of cystatin C levels, another study used the reference value of the cystatin C measurement method (immunonephelometry), whereas 3 (17.6%) studies did not make this classification.

Classification of patients, variables included in the multivariate analysis and results of the selected studies
Author/Year Classification of patients according to cystatin C levels Variables included in the multivariate analysis Results
Studies included in the systematic review and meta-analysis
Tonkin et al., 201515 1st quartile (< 0.72 mg/L)2nd quartile (0.72-0.81 mg/L)3rd quartile (0.81-0.93 mg/L)4th quartile (> 0.93 mg/L) Age; sex; DM; current smoking; total cholesterol; triglycerides; fasting glycemia; acute coronary syndrome; hospitalization for unstable angina; History of coronary revascularization; systolic arterial pressure, history of hypertension; atrial fibrillation; GFR; BMI; level of dyspnea; level of angina; white blood cell count; peripheral arterial disease; use of aspirin; history of stroke. Risk of cardiovascular events or death Univariate analysis:2nd quartile x 1st quartile: OR = 1.30 (1.07-1.59)3rd quartile x 1st quartile: OR = 1.33 (1.08-1.63)4th quartile x 1st quartile: OR = 1.75 (1.41-2.18). p < 0.001Multivariate analysis:2nd quartile x 1st quartile: OR = 1.27 (1.05-1.54)3rd quartile x 1st quartile: OR = 1.31 (1.08-1.58)4th quartile x 1st quartile: OR = 1.64 (1.36-1.99). p < 0.001
Akerblom et al., 201216 1st quartile (< 0.68 mg/L)2nd quartile (0.68-0.83 mg/L)3rd quartile (0.83-1.01 mg/L)4th quartile (≥1.01 mg/L) Age; female sex; weight; smoking; hypertension; DM; MI; CHF; non-hemorrhagic stroke; peripheral artery disease; CKD; acute coronary syndrome without ST segment elevation; acute coronary syndrome with ST segment elevation; use of aspirin; use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors; use of beta-blockers, use of ACE inhibitor, angiotensin receptor blockers, or both; use of statin; use of proton-pump inhibitors; coronary angiography; primary PCI for acute coronary syndrome with ST segment elevation; other PCIs before index event; myocardial revascularization; serum creatinine Risk of cardiovascular events or cardiovascular death:Multivariate analysis of STEMI patients:2nd quartile x 1st quartile: OR = 1.10 (0.86-1.42)3rd quartile x 1st quartile: OR = 1.23 (0.96-1.58)4th quartile x 1st quartile: OR = 1.81 (1.43-2.29)Multivariate analysis of NSTEMI patients:2nd quartile x 1st quartile: OR = 0.94 (0.74-1.18)3rd quartile x 1st quartile: OR = 1.19 (0.96-1.47)4th quartile x 1st quartile: OR = 1.55(1.26-1.90)
Studies included in the systematic review
Tang et al., 201517 Cystatin C < median(< 1.36 mg/L)Cystatin C ≥ median(≥ 1.36 mg/L) Angiography without reflux; ST segment resolution < 30%; IMR > 33.7 U after PCI; serum cystatin C ≥ median; peak CK-MB; baseline LVEF; left ventricular remodeling. Proportion of patients who developed cardiovascular events or cardiovascular death:18.5% (cystatin C ≥ median) x 13.0% (cystatin C < median). p = 0.43Proportion of patients who developed CHF:18.5% (cystatin C ≥ median) x 5.6% (cystatin C < median). p = 0.022Risk for CHF:Univariate analysis:cystatin C ≥ median x cystatin C < median: OR = 4.54 (3.51 - 7.82).p < 0.001Multivariate analysis:cystatin C ≥ median x cystatin C < median: OR = 3.85 (2.82 - 5.96).p = 0.005
Fu et al., 201318 1st quartile (< 1.23 mg/L)2nd quartile (1.23-1.43 mg/L)3rd quartile (1.44-1.82 mg/L)4th quartile (1.83-5.12 mg/L) NA Risk of all-cause mortality:Univariate analysis:2nd quartile x 1st quartile: OR = 1.31 (1.23-1.43)3rd quartile x 1st quartile: OR = 1.59 (1.44-1.82)4th quartile x 1st quartile: OR = 2.23 (1.83-5.12)p = 0.0001
Akgul et al., 201319 1st and 2nd tertile (≤ 1.12 mg/L)3rd tertile (> 1.12 mg/L) Age; female sex; DM; hypertension; current smoking; Killip class > 1; anemia at admission; KF; lesion in three cardiac vessels; unsuccessful PCI; LVEF < 40%; use of tirofiban; serum creatinine > 1.5 mg/dL. Proportion of patients who developed cardiovascular events:21.4% (3rd tertile) x 8.5% (1st and 2nd tertile).p < 0.001Risk of cardiovascular death:Univariate analysis:3rd tertile x 1st and 2nd tertiles: OR = 5.9 (2.6-13.3). p < 0.001Multivariate analysis:3rd tertile x 1st and 2nd tertiles: OR = 4.66 (1.3-16.6). p = 0.017
Widera et al., 201320 Without classification NA Risk of cardiovascular event or all-cause mortality:Univariate analysis:Log (cystatin C): OR = 1.9 (1.6-2.3)
Manzano -Fernández et al., 201221 1st quartile (< 0.79 mg/L)2nd quartile (0.79-0.91 mg/L)3rd quartile (0.92-1.13 mg/L)4th quartile (1.14-2.55 mg/L) BTP; serum cystatin C; serum creatinine; GFR; hemoglobin, anterior acute coronary syndrome without ST-segment elevation; GRACE risk score. Risk of all-cause mortalityUnivariate analysis:2nd quartile x 1st quartile: OR = 1.89 (0.35-10.3)3rd quartile x 1st quartile: OR = 2.41 (0.47-12.4)4th quartile x 1st quartile: OR = 7.87 (1.78-34.9)p = 0.004Multivariate analysis:2nd quartile x 1st quartile: OR = 1.85 (0.34-10.1)3rd quartile x 1st quartile: OR = 1.98 (0.38-10.4)4th quartile x 1st quartile: OR = 6.32 (1.40-28.6)p = 0.014
Ristiniemi et al., 201222 1st tertile (< 0.96 mg/L)2nd tertile (0.96-1.21mg/L)3rd tertile (> 1.21 mg/L) Age > 65 years; BMI (median > 27,1 kg/m2); sex; CHF; hypertension; previous MI; current smoking; DM; family history of CVD All-cause mortality rate:18% (3rd tertile) x 10% (2nd tertile) x 4% (1st tertile). p < 0.012Proportion of cardiovascular events:35% (3rd tertile) x 20% (2nd tertile) x 12% (1st tertile). p < 0.0012 (3rd tertile x 1st tertile)Risk of all-cause mortality:Univariate analysis:3rd tertile x 1st tertile: OR = 2.19 (1.27-3.77). p = 0.0046Multivariate analysis3rd tertile x 1st tertile: OR = 2.19 (1.28-3.78). p = 0.0046Risk of cardiovascular events:Univariate analysis:3rd tertile x 1st tertile: OR= 1.86 (1.31-2.65). p = 0.0005Multivariate analysis3rd tertile x 1st tertile OR = 1.75 (1.22-2.51). p = 0.0024
Silva et al., 201223 1st, 2nd and 3rd quartiles(< 0.84 mg/L)4th quartile (≥ 0.84 mg/L) Serum cystatin C ≥ 0,84 mg/L; creatinine ≥ 1,10 mg/dL; GFR ≤ 71,1 mL/min/1,73 m2; urea ≥ 52,25 mg/dL; uric acid ≥ 6,3 mg/dL; NT-proBNP ≥ 688,5 pg/mL; EF ≤ 40%. Risk of all-cause mortality:Univariate analysis 4th quartile x 1st quartile: OR = 8.5 (1.71-42.15). p= 0.009Risk of all-cause mortality or reinfarction:Univariate analysis:4th quartile x 1st quartile: OR = 3.40 (1.23-9.39). p = 0.018Multivariate analysis4th quartile x 1st quartile: OR = 3.89 (1.23-12.31). p = 0.021
Sun et al., 201224 1st quartile (< 1.02 mg/L)2nd quartile (1.02-1.16 mg/L)3rd quartile (1.17-1.34 mg/L)4th quartile (≥1.35 mg/L) Age; sex; DM; hypertension; serum creatinine; GFR; LVEF;serum troponin; number of arteries affected; implanted stents Proportion of patient who developed cardiovascular events or all-cause mortality:29.68% (4th quartile); 15.29% (3rd quartile); 9.10% (2nd quartile); 4.67% (1st quartile).p < 0.001Risk of cardiovascular events or all-cause mortality:Multivariate analysis: 3rd quartile x 1st quartile: OR = 3.930 (1.306-11.829). p = 0.0154th quartile x 1st quartile: OR = 6.380 (2.171-18.751). p = 0.001
Kaski et al., 201025 Without classification CHF; previous CVD; TIMI risk score Risk of cardiovascular events or all-cause mortality:Multivariate analysis: OR = 2.15 (0.93-4.92)
Taglieri et al., 20106 1st quartile (< 0.81 mg/L)2nd quartile (0.81-0.92 mg/L)3rd quartile (0.93-1.10 mg/L)4th quartile (≥1.11 mg/L) Age; sex; heart rate; BMI; hypertension; hypercholesterolemia; statin therapy; HDL cholesterol; hemoglobin; DM; smoking; myocardial revascularization; previous stroke ; TIMI risk score; troponin levels; CHD during hospitalization; RCP; PCI; administration of clopidogrel; creatinine levels at admission; GFR; serum cystatin C. Proportion of patient who developed cardiovascular events or all-cause mortality 50% (4th quartile); 44% (3rd quartile); 37% (2nd quartile); 26 % (1st quartile). p < 0.044Risk of cardiovascular events:Univariate analysis:3rd quartile x 1st quartile: OR = 1.73 (1.08-2.81). p = 0.0274th quartile x 1st quartile: OR = 1.88 (1.17-3.02). p = 0.009Multivariate analysis:3rd and 4th quartiles x 1st quartile: OR = 1.66 (1.07-2.57). p = 0.025
Derzhko et al., 200926 Without classification Age; sex; BMI; concomitant DM and hypertension; LDL cholesterol; HDL cholesterol; multivessel disease; left anterior descending artery infarction; mitral insufficiency; time of reperfusion; use of ACE inhibitor, use of ß-blocker and statin, baseline levels of the biomarkers CRP, cystatin C, NT-proBNP and troponin Risk of cardiovascular events or all-cause mortality:Multivariate analysis: OR = 2.98 (1.21-7.40). p= 0.008
Ichimoto et al., 20097 Cystatin C ≥ 0.96 mg/L Cystatin C < 0.96 mg/L Killip class ≥ 2; time elapsed from hospital admission to angioplasty; cystatin C ≥ 0,96 mg/L; previous MI; increased creatinine; age. Risk of cardiovascular events or all-cause mortality:Multivariate analysis:Cystatin C ≥ 0.96 mg/L: OR = 2.17 (1.07-6.98). p = 0.04
Kilic et al., 200927 Patients with cystatin C > 1,051 ng/mL who developed fatal or non-fatal cardiovascular eventsPatients with cystatin C > 1,051 ng/mL who did not develop fatal or non-fatal cardiovascular events Female sex; previous hypertension; previous DM; smoking; previous use of ACE inhibitor; previous use of diuretics; EF; creatinine clearance; fasting glycemia; log cystatin C; log BNP Proportion of patients cystatin C > 1051 ng/mL who developed or not fatal and non-fatal cardiovascular events:67% x 30% (developed cardiovascular events X did not develop cardiovascular events). p < 0.001Risk of fatal and non-fatal cardiovascular eventsUnivariate analysis:Log (Cystatin C): RR = 9.25 (3.94-21.6). p = < 0.001Multivariate analysis:Log (Cystatin C): RR = 9.43 (4-21.8). p = < 0.001
García Acuña et al., 200928 Cystatin C > 0.95 mg/LCystatin C ≤ 0.95 mg/L Age; EF; serum cystatin C; hs-CRP; TFG. Risk of cardiovascular events or cardiovascular death:Multivariate analysis: RR = 1,91 (1,03-3,53), p = 0,03
Windhausen et al., 20095 1st tertile (< 0.86 mg/L)2nd tertile (0.86-1.01 mg/L)3rd tertile (> 1.01 mg/L) Age > 65 years; sex; hypertension; DM; smoking; hypercholesterolemia; history of CAD; history of MI; PCI or myocardial revascularization; use of aspirin; use of beta-blockers; use or ACE inhibitors before randomization; NT-proBNP ≥ 1170 ng/L in men and ≥ 2150 ng/L in women; CRP ≥ 10 mg/L; cardiac troponin ≥ 0,3 µg/L; ST segment deviation ≥ 0,1 mV in ECG ad admission. Risk of mortality death:Univariate analysis:2nd tertile x 1st tertile: OR = 1.81 (0.89-3.67)3rd tertile x 1st tertile: OR = 4.07 (2.16-7.66). p < 0.001Multivariate analysis:2nd tertile x 1st tertile: OR = 1.41 (0.68-2.94)3rd tertile x 1st tertile: OR = 2.04 (1.02-4.10). p = 0.004Risk of cardiovascular event:Univariate analysis:2nd tertile x 1st tertile: OR = 1.26 (0.67-2.35)3rd tertile x 1st tertile: OR = 2.06 (1.17-3.63). p = 0.01Multivariate analysis:2nd tertile x 1st tertile: OR = 1.32 (0.70-2.50)3rd tertile x 1st tertiile: OR = 1.95 (1.05-3.63). p = 0.04

BNP: B-type natriuretic peptide; CK-MB: Creatine kinase isoenzyme MB; CAD: Coronary artery disease; CVD: cardiovascular disease; DM: Diabetes mellitus; CKD: Chronic kidney disease; ECG: Electrocardiography; EF: ejection fraction; LVEF: left ventricular ejection fraction; HDL: high-density lipoprotein; CHF: congestive heart failure; PCI: percutaneous coronary intervention; ACE: angiotensin-converting-enzyme; MI: myocardial infarction; BMI: body mass index; IMR: Index of microcirculatory resistance; KF: kidney failure; LDL: low density lipoprotein; NA: not applicable; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; BTP: beta-trace protein; CRP: C reactive protein; GFR: glomerular filtration rate; hs-CRP: high-sensitivity C reactive protein. CKD: chronic kidney disease.

Most studies (88.2%, n = 15) performed multivariate analysis; 58.8% (n = 10) of them included, among other variables, GFR or serum creatinine in this analysis. On the other hand, five studies (29.4%) included other variables than GFR or serum creatinine.

All studies included in this systematic review assessed the association between increased cystatin C and outcome measures using odds ratio or relative risk and found a significant association between them. A significant association was found of increased cystatin C with cardiovascular events or all-cause mortality in 47.1% (n = 8) of the studies, with cardiovascular events or cardiovascular mortality in 17.6% (n = 3), with cardiovascular events in 17.6% (n = 3) and with cardiovascular death or all-cause mortality in 17.6% (n = 3).

In addition, 35.3% (n = 6) of the studies compared the proportion of patients with increased cystatin C levels who had outcomes with those who did not. This proportion was significantly greater for cardiovascular events in 2 (11.8%) studies, for cardiovascular events or all-cause mortality in two (11.8%), and for cardiovascular events or cardiovascular death in one study (5.9%). Only one (5.9%) study did not report a statistically significant difference between the proportions of patients with increased cystatin C levels who developed cardiovascular events or cardiovascular death in comparison with those with lower cystatin C levels who developed these outcomes.

Analysis of the methodological quality of the studies is described in Table 3, with the criteria for assignment of the stars described in detail in the legend. Four (23.5%) studies showed good methodological quality and 13 (76.5%) showed excellent methodological quality.

Assessment of the studies' quality according to the Newcastle-Ottawa Scale
Author/Year Selection Comparability Outcomes Total points
1 2 3 4 5 6 7 8
Tonkin et al., 201515 * * * - ** * * * 8
Akerblom et al., 201216 * * * - ** * * * 8
Tang et al., 201517 * * * - * * * * 7
Fu et al., 201318 * * - - - * * * 5
Akgul et al., 201319 * * * - ** * - * 7
Widera et al.,201320 * - * - - * * * 5
Manzano-Fernández et al., 201221 * * * - ** * * * 8
Ristiniemi et al., 201222 * * * - * * * * 7
Silva et al., 201223 * * * - ** * * * 8
Sun et al., 201224 * * * - ** * * * 8
Kaski et al., 201025 * - * - * * * * 6
Taglieri et al., 20106 * * * - ** * * * 8
Derzhko et al., 200926 * - * - * * * * 6
Ichimoto et al., 20097 * * * - ** * * * 8
Kilic et al., 200927 * * * - ** * * * 8
García Acuña et al., 200928 * * * - ** * * * 8
Windhausen et al., 20095 * * * - * * * * 7

1- Representativeness of the exposed cohort: all studies were awarded one star, since the exposed cohort was somewhat representative of the average; 2 - Selection of the non-exposed cohort: in the studies that were awarded one star, the non-exposed cohort was drawn from the same community as the exposed cohort; in the studies that did not receive any star, no comparison was performed between patients exposed to high cystatin C levels and those who were not exposed; 3 - Ascertainment of exposure: studies that performed the measurement of cystatin C levels and informed which method was used were awarded one star, whereas no star was assigned if the study performed the measurements but did not inform the method used. 4- Demonstration that outcome of interest was not present at start of study: no study received a star, since patients had one of the outcome measures (acute coronary syndrome) in the beginning of the study; 5 - Comparability of cohorts on the basis of the design or analysis: studies that performed multivariate analysis, which included GFR or serum creatinine, among other variables, were awarded two stars; studies that performed multivariate analysis, which included variables other than GFR or serum creatinine, were awarded one star, whereas no star was awarded to studies that did not perform a multivariate analysis. 6 - Assessment of outcome; all studies were awarded one star, since assessment of outcome was performed independently, by the physicians. 7-Period of follow-up (long enough for outcomes to occur): studies in which patients were followed for at least 6 months were awarded one star, and studies in which patients were followed for less than 6 months received no star. 8 - Adequacy of follow up of cohorts: studies in which at least 90 of patients were followed until the end of the study or those with no description of significant losses were awarded one star.

Only 5 studies compared the fourth and the first quartile of cystatin C and performed multivariate analysis, including GFR and serum creatinine in this analysis. Of these, only 2 evaluated similar outcomes (cardiovascular death, non-fatal myocardial death), and thereby were included in the meta-analysis (Figure 2). Since the studies were heterogeneous (I2 < 0,001 e p = 0,621), the odds ratio was calculated using the random effect model. Results of the meta-analysis (OR = 1.65 [1.464 - 1.861], p < 0.001) indicate a significant association between increased levels of cystatin C and the risk of cardiovascular death or non-fatal myocardial infarction in ACS patients.

Meta-analysis of the studies investigating the association between increased cystatin C levels and the development of cardiovascular death or non-fatal infarction by the comparison of the fourth and the first quartiles of cystatin C.

Discussion

The current study aimed to assess the association between increased levels of cystatin C and the development of cardiovascular events and mortality in patients with ACS by a systematic review and meta-analysis. All studies included in the systematic review found a significant association between increased cystatin C levels and the outcome measures by odds ratio or relative risk, which was confirmed in the meta-analysis. Some studies also compared the proportion of patients with increased cystatin C levels who developed or not outcomes, and only one study showed no statistically significant difference. Therefore, results of the studies included in this systematic review and meta-analysis indicate a significant association between increased cystatin C levels and the development of cardiovascular events and mortality in ACS patients.

The mechanism responsible for this association has not been fully elucidated. However, a possible mechanism is based on the fact that cystatin C is a more sensitive marker for kidney dysfunction, capable to detect small reductions in GFR,4 and a pre-clinical status of kidney dysfunction, which cannot be detected by serum creatinine or creatinine-based GFR.29 Some studies have shown that the presence of mild-to-moderate kidney failure is an important risk factor for the development of cardiovascular events and mortality.30-32 Thus, patients with increased cystatin C levels could have a mild kidney dysfunction, which could contribute to increased risk of cardiovascular events and worse prognosis.

Another possible mechanism is related to inflammation associated with the atherogenic process, since some studies have suggested that increased cystatin C levels are associated with inflammation and atherosclerosis.32 Inflammatory cytokines and atherosclerosis stimulate the production of lysosomal cathepsins,32 such as cathepsin S that seems to contribute to disruption of atherosclerotic plaque.33 Since cystatin C is a cathepsin inhibitor,32 increased cystatin C levels may be associated with inhibition of these cathepsins involved in atherosclerotic plaque disruption, contributing to the development of cardiovascular events.

Although all studies included in this review had good or excellent methodological quality, evaluated by the NOS,13 they also showed some limitations. Only two studies (11.8%) included exclusively patients with normal kidney function. Nevertheless, most studies (88.2%, n = 15) performed a multivariate analysis, and more than half (58.8%, n = 10) included GFR or serum creatinine, which gives greater credibility to results. After adjustment for these and other risk factors, a significant association was found between increased cystatin C levels and the development of cardiovascular events and mortality, suggesting that such association is independent of patients' kidney function. However, 7 studies did not include GFR or serum creatinine in the multivariate analysis or did not perform this analysis. Iin this case, a poor patient prognosis may result from kidney dysfunction rather from increased cystatin C levels, since several studies have demonstrated that kidney dysfunction is associated with cardiovascular events and mortality.

Only studies that performed multivariate analysis including GFR or serum creatinine were included in this meta-analysis. We found that the association between increased cystatin C levels and the risk for cardiovascular death or non-fatal myocardial infarction is independent of patient's kidney function.

Analysis of the studies that classified patients according to cystatin C tertiles or quartiles showed that patients with higher cystatin C levels were also older, which results from a progressive, physiological decrease in GFR associated with aging.34 However, 58.8% (n = 10) of the studies included age in the multivariate analysis, including the two studies included in the meta-analysis, indicating that the association between increased cystatin C levels and worse cardiovascular prognosis is independent of age.

All studies assessed patients' kidney function, and most of them (82.4%, n = 14) (including the two studies included in the meta-analysis) used GFR, which is a better marker of kidney function than serum creatinine.35 Serum creatinine levels may be affected by several factors like muscle mass, age, sex, and hence, it is not specific for assessment of kidney function.32 Besides, increases in serum creatinine occur only when there is a decrease greater than 50% in glomerular ultrafiltration, and thereby is not considered a sensitive marker for assessment of kidney function.36 Determination of GFR by calculation of creatinine clearance or equations based in serum creatinine levels may mitigate or eliminate these limitations.36 The most common equations used to estimate GFR are the Cockcroft & Gault, MDRD and CKD-EPI equations, which include clinical and demographic variables in place of physiological factors known to affect creatinine serum concentrations.37

Classification of patients according to cystatin C levels was heterogeneous in the studies. A considerable number of these studies (58.8%) classified patients in quartiles or tertiles, which may have influenced the results. It is easier to obtain a correlation of increased cystatin C levels with poor prognosis when patients in the fourth quartile or third tertile (who have higher levels of cystatin C) are compared with patients in the first quartile or first tertile (whose cystatin C levels are decreased) than in comparison between patients with cystatin C levels above and below reference/median values. Nevertheless, classification of cystatin C levels in quartiles and tertiles is of greater clinical value, since it may be used in the determination of cutoff points above which the risk of cardiovascular events and mortality is significantly greater. Therefore, only studies in which patients were classified by cystatin C quartiles, and higher quartiles were compared with lower quartiles were included in the meta-analysis.

Immunonephelometry and immunoturbidimetry are the most used methods of cystatin C determination,38 which has been confirmed in this systematic review, since 84.2% (n = 14) of the studies used these methods for cystatin C measurement, and only 3 studies used other methods or did not mention the method used. Immunonephelometry and immunoturbidimetry are the methods of choice for determination of cystatin C levels in body fluids due to their high accuracy, convenience, automation, in addition to being simple and fast for daily routine.38 Besides, immunonephelometry has been suggested as a better method than immunoturbidimetry for its high sensitivity in detecting smaller immune aggregates, and monitoring an increase in light intensity against a low background signal, which gives the method a theoretical edge.38 Although a lack of standardization of the methods may affect the results reported in different studies, the fact that most studies used immunonephelometry and immunoturbidimetry may indicate high reliability of the results. In addition, all studies included in the meta-analysis used these methods for cystatin C measurement.

The predominant type of ACS was NSTEMI followed by STEMI and unstable angina. STEMI involves a total coronary obstruction and hence a more critical cardiovascular event than NSTEMI and unstable angina.39 A well-established diagnosis of AMI should take into consideration all recommended criteria, that consist in increased levels of myocardial necrosis markers (preferably troponin or CK-MB mass) combined with at least one of the following parameters: symptoms suggestive of ischemia (chest pain), pathological Q-wave in ECG, significant changes in ST segment or T-wave inversion, new left bundle branch block, loss of viable myocardium, changes in segmental ventricular contractility in imaging tests, and intracoronary thrombus in angiography. Unstable angina is diagnosed by the same criteria, except for myocardial necrosis markers, which are not increased.14 Some studies (23.5%) did not report the criteria used (i.e., it was not possible to determine whether these criteria were used or not), and 7 studies (41.2%) did not use these criteria, which may yield an incorrect diagnosis of ACS, and variations in the groups of patients included in these studies.

A study performed in 2009 demonstrated that STEMI is associated with increased short-term mortality risk, whereas NSTEMI is associated with increased long-term mortality risk.40 All studies evaluated mortality, either alone or in combination with cardiovascular events, requiring a longer period of follow-up. Among the studies included in this systematic review, only one (5.9%) had a follow-up period shorter than six months; however, despite that, a significant association between increased levels of cystatin C and cardiovascular events or mortality was reported. Both studies included in the meta-analysis had a follow-up period longer than 12 months.

Four studies (23.5%) had a sample size greater than 1,000, which may increase their statistical power. Although 5 studies (29.4%) had a sample size smaller than 200, these studies also reported a significant association of cystatin C and the outcomes. The only study that did not find any significant difference between the frequencies of patients who developed cardiovascular events or cardiovascular death and of those who did not develop these outcomes, found a significant association between the proportion of patients with and without congestive heart failure. Sample size of this study was smaller than 200; patients were followed for 6 months and classified by median cystatin C, which may have contributed for the results of cardiovascular events and cardiovascular mortality.

Although this systematic review and meta-analysis has demonstrated a significant association between increased cystatin C levels and a worse prognosis of ACS, some limitations should be considered. First, the search was restricted to Medline via PubMed, Web of Science and Scielo databases; second, only articles published in English, Portuguese and Spanish were included in this study; finally the small number of articles included in the meta-analysis due to high variability of analyses between the studies.

 Conclusion

Despite the limitations of the studies included in this systematic review, they demonstrated, using a prospective design, a significant association between increased cystatin C and the development of cardiovascular events and mortality in patients with ACSs. Such association was confirmed by the meta-analysis, and shown to be independent of renal function evaluated by serum creatinine or GFR. Therefore, cystatin C is a useful marker in the prognosis assessment of ACSs and can be used in combination with currently available markers.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

 References 1 Filler G, Bökenkamp A, Hofmann W, Le Bricon T, Martínez-Brú C, Grubb Al. Cystatin C as a marker of GFR - history, indications, and future research. Clin Biochem. 2005 Jan;38(1):1-8. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2004.09.025. Filler G Bökenkamp A Hofmann W Le Bricon T Martínez-Brú C Grubb Al Cystatin C as a marker of GFR - history, indications, and future research Clin Biochem 01 2005 38 1 1 8 10.1016/j.clinbiochem.2004.09.025 2 Laterza OF, Price CP, Scott MG. Cystatin C: an improved estimator of glomerular filtration rate? Clin Chem. 2002;48(5):699-707. PMID: 11978596. Laterza OF Price CP Scott MG Cystatin C: an improved estimator of glomerular filtration rate? Clin Chem 2002 48 5 699 707 11978596 3 Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens G. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2002;40(2):221-6. doi: 10.1053/ajkd.2002.34487. Dharnidharka VR Kwon C Stevens G Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis Am J Kidney Dis 2002 40 2 221 226 10.1053/ajkd.2002.34487 4 Coll E, Botey A, Alvarez L, Poch E, Quinto L, Saurina A, et al. Serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for early renal impairment. Am J Kidney Dis. 2000;36(1):29-34. doi: 10.1053/ajkd.2000.8237. Coll E Botey A Alvarez L Poch E Quinto L Saurina A Serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for early renal impairment Am J Kidney Dis 2000 36 1 29 34 10.1053/ajkd.2000.8237 5 Windhausen F, Hirsch A, Fischer J, van der Zee PM, Sanders GT, van Straalen JP, et al; Invasive versus Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndromes (ICTUS) Investigators. Cystatin C for enhancement of risk stratification in non-ST elevation acute coronary syndrome patients with an increased troponin T. Clin Chem. 2009;55(6):1118-25. doi: 10.1373/clinchem.2008.119669. Windhausen F Hirsch A Fischer J van der Zee PM Sanders GT van Straalen JP Invasive versus Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndromes Investigators Cystatin C for enhancement of risk stratification in non-ST elevation acute coronary syndrome patients with an increased troponin T Clin Chem 2009 55 6 1118 1125 10.1373/clinchem.2008.119669 6 Taglieri N, Fernandez-Berges DJ, Koenig W, Consuegra-Sanchez L, Fernandez JM, Robles NR, et al; SIESTA Investigators. Plasma cystatin C for prediction of 1-year cardiac events in Mediterranean patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. Atherosclerosis. 2010;209(1):300-5. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.09.022. Taglieri N Fernandez-Berges DJ Koenig W Consuegra-Sanchez L Fernandez JM Robles NR SIESTA Investigators Plasma cystatin C for prediction of 1-year cardiac events in Mediterranean patients with non-ST elevation acute coronary syndrome Atherosclerosis 2010 209 1 300 305 10.1016/j.atherosclerosis.2009.09.022 7 Ichimoto E, Jo K, Kobayashi Y, Inoue T, Nakamura Y, Kuroda N, et al. Prognostic significance of cystatin C in patients with ST-Elevation myocardial infarction. Circ J. 2009;73(9):1669-73. doi: https://doi.org/10.1253/circj.CJ-08-0943 Ichimoto E Jo K Kobayashi Y Inoue T Nakamura Y Kuroda N Prognostic significance of cystatin C in patients with ST-Elevation myocardial infarction Circ J 2009 73 9 1669 1673 https://doi.org/10.1253/circj.CJ-08-0943 8 Ferraro S, Marano G, Biganzoli EM, Boracchi P, Bongo AS. Prognostic value of cystatin C in acute coronary syndromes: enhancer of atherosclerosis and promising therapeutic target. Clin Chem Lab Med. 2011;49(9):1397-404. doi: 10.1515/CCLM.2011.607. Ferraro S Marano G Biganzoli EM Boracchi P Bongo AS Prognostic value of cystatin C in acute coronary syndromes: enhancer of atherosclerosis and promising therapeutic target Clin Chem Lab Med 2011 49 9 1397 1404 10.1515/CCLM.2011.607 9 Bi M, Huang Z, Li P, Cheng C, Huang Y, Chen W. The association between elevated cystatin C levels with myocardial infarction: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(11):20540-7. PMID: 26884971. Bi M Huang Z Li P Cheng C Huang Y Chen W The association between elevated cystatin C levels with myocardial infarction: a meta-analysis Int J Clin Exp Med 2015 8 11 20540 20547 26884971 10 Lee M, Saver JL, Huang WH, Chow J, Chang KH, Ovbiagele B. Impact of elevated cystatin C level on cardiovascular disease risk in predominantly high cardiovascular risk populations: a meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3(6):675-83. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.110.957696. Lee M Saver JL Huang WH Chow J Chang KH Ovbiagele B Impact of elevated cystatin C level on cardiovascular disease risk in predominantly high cardiovascular risk populations: a meta-analysis Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010 3 6 675 683 10.1161/CIRCOUTCOMES.110.957696 11 Li R, Hao P, Chen Y, Zhang Y. Association of cystatin C level and cardiovascular prognosis for patients with preexisting coronary heart disease: a meta-analysis. Chin Sci Bull. 2014;59(5-6):539-45. Li R Hao P Chen Y Zhang Y Association of cystatin C level and cardiovascular prognosis for patients with preexisting coronary heart disease: a meta-analysis Chin Sci Bull 2014 59 5-6 539 545 12 Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group preferred reporting items for systematic reviews and meta- analyses: the PRISMA statement. PLoS Med. 2009;6(7):e1000097. doi: 10.1371/journal.pmed.1000097. Moher D Liberati A Tetzlaff J Altman DG PRISMA Group preferred reporting items for systematic reviews and meta- analyses: the PRISMA statement PLoS Med 2009 6 7 e1000097 10.1371/journal.pmed.1000097 13 Wells GA, Shea B, O'Connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomized studies in meta-analysis [Internet]. Ottawa Hospital Research Institute. Canada: University of Ottawa, Department of Epidemiology and Commuunity Medicine. 2017 [Access in 2017 21 Feb]. Available from: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp. Wells GA Shea B O'Connell D Peterson J Welch V Losos M The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomized studies in meta-analysis [Internet] Ottawa Hospital Research Institute. Canada University of Ottawa, Department of Epidemiology and Commuunity Medicine 2017 2017 21 Feb Available from: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp 14 Nicolau JC, Timerman A, Marin-Neto JA, Piegas LS, Barbosa CJ, Franci A, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. [Guidelines of Sociedade Brasileira de Cardiologia for unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction (II edition, 2007) 2013-2014 update]. Arq Bras Cardiol. 2014;102(3 Suppl 1):1-61. doi: http://dx.doi.org/10.5935/abc.2014S001. Nicolau JC Timerman A Marin-Neto JA Piegas LS Barbosa CJ Franci A Sociedade Brasileira de Cardiologia Guidelines of Sociedade Brasileira de Cardiologia for unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction 2013-2014 update Arq Bras Cardiol 2014 102 3 Suppl 1 1 61 http://dx.doi.org/10.5935/abc.2014S001 15 Tonkin AM, Blankenberg S, Kirby A, Zeller T, Colquhoun DM, Funke-Kaiser A, et al; LIPID study investigators. Biomarkers in stable coronary heart disease, their modulation and cardiovascular risk: The LIPID biomarker study. Int J Cardiol. 2015 Dec 15;201:499-507. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.07.080. Tonkin AM Blankenberg S Kirby A Zeller T Colquhoun DM Funke-Kaiser A LIPID study investigators Biomarkers in stable coronary heart disease, their modulation and cardiovascular risk: The LIPID biomarker study Int J Cardiol 15 12 2015 201 499 507 10.1016/j.ijcard.2015.07.080 16 Akerblom Å, Wallentin L, Siegbahn A, Becker RC, Budaj A, Buck K, et al. Cystatin C and estimated glomerular filtration rate as predictors for adverse outcome in patients with ST-elevation and non-ST-elevation acute coronary syndromes: results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes study. Clin Chem. 2012;58(1):190-9. doi: 10.1373/clinchem.2011.171520. Akerblom Å Wallentin L Siegbahn A Becker RC Budaj A Buck K Cystatin C and estimated glomerular filtration rate as predictors for adverse outcome in patients with ST-elevation and non-ST-elevation acute coronary syndromes: results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes study Clin Chem 2012 58 1 190 199 10.1373/clinchem.2011.171520 17 Tang L, Fang ZF, Zhou SH, Tai S, Ahmed S, Huang F, et al. Association of serum Cystatin C levels with myocardial perfusion and cardiac functional recovery in patients with anterior wall ST elevation myocardial infarction treated with primary coronary intervention. Heart Vessels. 2015.31(9):1456-66. doi: 10.1007/s00380-015-0764-z. Tang L Fang ZF Zhou SH Tai S Ahmed S Huang F Association of serum Cystatin C levels with myocardial perfusion and cardiac functional recovery in patients with anterior wall ST elevation myocardial infarction treated with primary coronary intervention Heart Vessels 2015 31 9 1456 1466 10.1007/s00380-015-0764-z 18 Fu Z, Xue H, Guo J, Chen L, Dong W, Gai L, et al. Long-term prognostic impact of Cystatin C on acute coronary syndrome octogenarians with diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2013 Nov 1;12:157. doi: 10.1186/1475-2840-12-157. Fu Z Xue H Guo J Chen L Dong W Gai L Long-term prognostic impact of Cystatin C on acute coronary syndrome octogenarians with diabetes mellitus Cardiovasc Diabetol 01 11 2013 12 157 157 10.1186/1475-2840-12-157 19 Akgul O, Uyarel H, Ergelen M, Pusuroglu H, Gul M, Turen S, et al. Predictive value of elevated cystatin C in patients undergoing primary angioplasty for ST-elevation myocardial infarction. J Crit Care. 2013;28(5):882.e13-20. doi: 10.1016/j.jcrc.2013.03.004. Akgul O Uyarel H Ergelen M Pusuroglu H Gul M Turen S Predictive value of elevated cystatin C in patients undergoing primary angioplasty for ST-elevation myocardial infarction J Crit Care 2013 28 5 882 882 10.1016/j.jcrc.2013.03.004 20 Widera C, Pencina MJ, Bobadilla M, Reimann I, Guba-Quint A, Marquardt I, et al. Incremental prognostic value of biomarkers beyond the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) score and high-sensitivity cardiac troponin T in non-ST-elevation acute coronary syndrome. Clin Chem. 2013;59(10):1497-505. doi: 10.1373/clinchem.2013.206185. Widera C Pencina MJ Bobadilla M Reimann I Guba-Quint A Marquardt I Incremental prognostic value of biomarkers beyond the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) score and high-sensitivity cardiac troponin T in non-ST-elevation acute coronary syndrome Clin Chem 2013 59 10 1497 1505 10.1373/clinchem.2013.206185 21 Manzano-Fernández S, López-Cuenca Á, Januzzi JL, Parra-Pallares S, Mateo-Martínez A, Sánchez-Martínez M, et al. Usefulness of ß-trace protein and cystatin c for the prediction of mortality in non ST-segment elevation acute coronary syndromes. Am J Cardiol. 2012;110(9):1240-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.06.027. Manzano-Fernández S López-Cuenca Á Januzzi JL Parra-Pallares S Mateo-Martínez A Sánchez-Martínez M Usefulness of ß-trace protein and cystatin c for the prediction of mortality in non ST-segment elevation acute coronary syndromes Am J Cardiol 2012 110 9 1240 1248 10.1016/j.amjcard.2012.06.027 22 Ristiniemi N, Lund J, Tertti R, Christensson A, Ilva T, Porela P, et al. Cystatin C as a predictor of all-cause mortality and myocardial infarction in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome. Clin Biochem. 2012;45(7-8):535-40. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.02.012. Ristiniemi N Lund J Tertti R Christensson A Ilva T Porela P Cystatin C as a predictor of all-cause mortality and myocardial infarction in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome Clin Biochem 2012 45 7-8 535 540 10.1016/j.clinbiochem.2012.02.012 23 Silva D, Cortez-Dias N, Jorge C, Marques JS, Carrilho-Ferreira P, Magalhães A, et al. Cystatin C as prognostic biomarker in ST-segment elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2012;109(10):1431-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.01.356. Silva D Cortez-Dias N Jorge C Marques JS Carrilho-Ferreira P Magalhães A Cystatin C as prognostic biomarker in ST-segment elevation acute myocardial infarction Am J Cardiol 2012 109 10 1431 1438 10.1016/j.amjcard.2012.01.356 24 Sun TW, Xu QY, Yao HM, Zhang XJ, Wu Q, Zhang JY, et al. The predictive value of plasma Cystatin C for acute coronary syndrome treated with percutaneous coronary intervention. Heart Lung. 2012;41(5):456-62. doi: 10.1016/j.hrtlng.2012.04.007. Sun TW Xu QY Yao HM Zhang XJ Wu Q Zhang JY The predictive value of plasma Cystatin C for acute coronary syndrome treated with percutaneous coronary intervention Heart Lung 2012 41 5 456 462 10.1016/j.hrtlng.2012.04.007 25 Kaski JC, Fernández-Bergés DJ, Consuegra-Sánchez L, Fernández JM, García-Moll X, Mostaza JM, et al. A comparative study of biomarkers for risk prediction in acute coronary syndrome-results of the SIESTA (Systemic Inflammation Evaluation in non-ST-elevation Acute coronary syndrome) study. Atherosclerosis. 2010;212(2):636-43. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.06.026. Kaski JC Fernández-Bergés DJ Consuegra-Sánchez L Fernández JM García-Moll X Mostaza JM A comparative study of biomarkers for risk prediction in acute coronary syndrome-results of the SIESTA (Systemic Inflammation Evaluation in non-ST-elevation Acute coronary syndrome) study Atherosclerosis 2010 212 2 636 643 10.1016/j.atherosclerosis.2010.06.026 26 Derzhko R, Plaksej R, Przewlocka-Kosmala M, Kosmala W. Prediction of left ventricular dysfunction progression in patients with a first ST-elevation myocardial infarction--contribution of cystatin C assessment. Coron Artery Dis. 2009;20(7):453-61. Derzhko R Plaksej R Przewlocka-Kosmala M Kosmala W Prediction of left ventricular dysfunction progression in patients with a first ST-elevation myocardial infarction--contribution of cystatin C assessment Coron Artery Dis 2009 20 7 453 461 27 Kilic T, Oner G, Ural E, Yumuk Z, Sahin T, Bildirici U, et al. Comparison of the long-term prognostic value of cystatin C to other indicators of renal function, markers of inflammation and systolic dysfunction among patients with acute coronary syndrome. Atherosclerosis. 2009;207(2):552-8. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.05.015. Kilic T Oner G Ural E Yumuk Z Sahin T Bildirici U Comparison of the long-term prognostic value of cystatin C to other indicators of renal function, markers of inflammation and systolic dysfunction among patients with acute coronary syndrome Atherosclerosis 2009 207 2 552 558 10.1016/j.atherosclerosis.2009.05.015 28 García Acuña JM, González-Babarro E, Grigorian Shamagian L, Peña-Gil C, Vidal Pérez R, López-Lago AM, et al. Cystatin C provides more information than other renal function parameters for stratifying risk in patients with acute coronary syndrome. Rev Esp Cardiol. 2009;62(5):510-9. doi: 10.1016/S1885-5857(09)71833-X. García Acuña JM González-Babarro E Grigorian Shamagian L Peña-Gil C Vidal Pérez R López-Lago AM Cystatin C provides more information than other renal function parameters for stratifying risk in patients with acute coronary syndrome Rev Esp Cardiol 2009 62 5 510 519 10.1016/S1885-5857(09)71833-X 29 Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ, Fried LF, Newman AB, Stehman-Breen C, et al. Cystatin C and prognosis for cardiovascular and kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney disease. Ann Intern Med. 2006;145(4):237-46. doi: 10.7326/0003-4819-145-4-200608150-00003. Shlipak MG Katz R Sarnak MJ Fried LF Newman AB Stehman-Breen C Cystatin C and prognosis for cardiovascular and kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney disease Ann Intern Med 2006 145 4 237 246 10.7326/0003-4819-145-4-200608150-00003 30 Mann JF, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-36. doi: 10.7326/0003-4819-134-8-200104170-00007. Mann JF Gerstein HC Pogue J Bosch J Yusuf S Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial Ann Intern Med 2001 134 8 629 636 10.7326/0003-4819-134-8-200104170-00007 31 Muntner P, He J, Hamm L, Loria C, Whelton PK. Renal insufficiency and subsequent death resulting from cardiovascular disease in the United States. J Am Soc Nephrol. 2002;13(3):745-53. PMID: 11856780. Muntner P He J Hamm L Loria C Whelton PK Renal insufficiency and subsequent death resulting from cardiovascular disease in the United States J Am Soc Nephrol 2002 13 3 745 753 11856780 32 Taglieri N, Koenig W, Kaski JC. Cystatin C and cardiovascular risk. Clin Chem. 2009;55(11):1932-43. doi: 10.1373/clinchem.2009.128397. Taglieri N Koenig W Kaski JC Cystatin C and cardiovascular risk Clin Chem 2009 55 11 1932 1943 10.1373/clinchem.2009.128397 33 Sukhova GK, Shi GP, Simon DI, Chapman HA, Libby P. Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells. J Clin Invest. 1998;102(3):576-83. doi: 10.1172/JCI181. Sukhova GK Shi GP Simon DI Chapman HA Libby P Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells J Clin Invest 1998 102 3 576 583 10.1172/JCI181 34 Finney H, Bates CJ, Price CP. Plasma cystatin C determinations in a healthy elderly population. Arch Gerontol Geriatr. 1999;29(1):75-94. doi: https://doi.org/10.1016/S0167-4943(99)00025-4. Finney H Bates CJ Price CP Plasma cystatin C determinations in a healthy elderly population Arch Gerontol Geriatr 1999 29 1 75 94 https://doi.org/10.1016/S0167-4943(99)00025-4 35 Nunes GL. Avaliação da função renal em pacientes hipertensos. Rev Bras Hipertens. 2007;14(3):162-6. Nunes GL Avaliação da função renal em pacientes hipertensos Rev Bras Hipertens 2007 14 3 162 166 36 Kirsztajn GM. Avaliação do ritmo de filtração glomerular. J Bras Patol Med Lab. 2007;43(4):257-64. doi://http://dx.doi.org/10.1590?S1676-24442007000400007. Kirsztajn GM Avaliação do ritmo de filtração glomerular J Bras Patol Med Lab 2007 43 4 257 264 http://dx.doi.org/10.1590?S1676-24442007000400007 37 Bastos MG, Kirsztajn GM. Chronic kidney disease: importance of early diagnosis, immediate referral and structured interdisciplinary approach to improve outcomes in patients not yet on dialysis. J Bras Nefrol. 2011;33(1):93-108. doi: http://dx.doi.org/10.1590/S0101-28002011000100013. Bastos MG Kirsztajn GM Chronic kidney disease: importance of early diagnosis, immediate referral and structured interdisciplinary approach to improve outcomes in patients not yet on dialysis J Bras Nefrol 2011 33 1 93 108 http://dx.doi.org/10.1590/S0101-28002011000100013 38 Mussap M, Plebani M. Biochemistry and clinical role of human cystatin C. Crit Rev Clin Lab Sci. 2004;41(5-6):467-550. doi: 10.1080/10408360490504934. Mussap M Plebani M Biochemistry and clinical role of human cystatin C Crit Rev Clin Lab Sci 2004 41 5-6 467 550 10.1080/10408360490504934 39 Libby P. Mechanisms of acute coronary syndromes and their implications for therapy. N Engl J Med. 2013;368(21):2004-13. doi: 10.1056/NEJMra1216063. Libby P Mechanisms of acute coronary syndromes and their implications for therapy N Engl J Med 2013 368 21 2004 2013 10.1056/NEJMra1216063 40 Chan MY, Sun JL, Newby LK, Shaw LK, Lin M, Peterson ED, et al. Long-term mortality of patients undergoing cardiac catheterization for ST-elevation and non-ST-elevation myocardial infarction. Circulation. 2009;119(24):3110-7. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.799981. Chan MY Sun JL Newby LK Shaw LK Lin M Peterson ED Long-term mortality of patients undergoing cardiac catheterization for ST-elevation and non-ST-elevation myocardial infarction Circulation 2009 119 24 3110 3117 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.799981 Artigos de Revisão Utilidade Clínica da Cistatina C para Avaliação do Prognóstico das Síndromes Coronarianas Agudas: Uma Revisão Sistemática e Metanálise Martucheli Karine Farnese Costa Domingueti Caroline Pereira Universidade Federal de São João Del-Rei, São João Del-Rei, MG - Brasil Correspondência: Caroline Pereira Domingueti. Universidade Federal de São João Del-Rei - Campus Centro Oeste Dona Lindu - Rua Sebastião Gonçalves Coelho, 400. Cep: 35501-296, Chanadour, Divinópolis, MG - Brasil. E-mail: caroldomingueti@ufsj.edu.br, caroldomingueti@yahoo.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Martucheli KFC, Domingueti CP. Obtenção de dados: Martucheli KFC, Domingueti CP. Análise e interpretação dos dados: Martucheli KFC, Domingueti CP. Análise estatística: Martucheli KFC, Domingueti CP. Redação do manuscrito: Martucheli KFC. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Domingueti CP. Supervisão / como investigador principal: Domingueti CP.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo

A cistatina C é utilizada como marcador de função renal e tem se mostrado promissora para avaliação do prognóstico das síndromes coronarianas agudas (SCAs). Avaliar o valor prognóstico da cistatina C em pacientes com SCAs. A busca dos artigos foi realizada empregando as bases de dados PubMed, Web of Science e Scielo. Foram incluídos na revisão sistemática estudos observacionais de coorte que avaliaram a associação entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares e mortalidade nos pacientes com SCAs. Somente os estudos que avaliaram desfechos semelhantes, que compararam o maior com o menor quartil de cistatina C e que realizaram análise multivariada, na qual foram incluídas a taxa de filtração glomerular ou a creatinina sérica, foram incluídos na metanálise. A qualidade metodológica dos artigos foi avaliada através do questionário Newcastle-Ottawa Scale para estudos de coorte. Após aplicação dos critérios de elegibilidade, 17 artigos foram incluídos na revisão sistemática. Todos os estudos incluídos encontraram uma associação significativa entre níveis maiores de cistatina C e os desfechos. A meta-análise demonstrou que níveis elevados de cistatina C estão associados com um maior risco de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio não fatal nos pacientes com SCAs, e que esta associação é independente da função renal [OR = 1,65 (1,464 - 1,861), p < 0,001]. Dentre os estudos a revisão sistemática e meta-análise demonstrou que há uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares e mortalidade nos pacientes com SCAs.

 Palavras-chave Síndrome Coronariana Aguda / Fisiopatologia Cistatina C Prognóstico Biomarcadores Introdução

A cistatina C é uma proteína pertencente à superfamília das cistatinas de inibidores da cisteína protease humana que é composta por 12 proteínas.1 É produzida em uma taxa constante em todas as células nucleadas. Seu baixo peso molecular (13-kDa) e ponto isolétrico básico favorecem sua filtração pelo glomérulo e, assim, é reabsorvida e catabolizada pelas células epiteliais tubulares, sem retornar à corrente sanguínea.2 A cistatina C sérica tem sido utilizada como marcador da função renal, sendo apontada como um marcador endógeno da taxa de filtração glomerular (TFG) superior à creatinina sérica.2,3 Isto é decorrente da capacidade da cistatina C de detectar pequenas reduções na TGF, possibilitando o diagnóstico precoce da disfunção renal.4

Alguns estudos têm demostrado que níveis elevados de cistatina C em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) estão relacionados a um maior risco de desenvolvimento de eventos cardiovasculares, morte cardiovascular e mortalidade em geral, indicando que a cistatina C consiste em um marcador promissor para avaliação do prognóstico das SCAs.5-7 No entanto, a cistatina C ainda não é utilizada na prática clínica por falta de evidências científicas do seu valor prognóstico.

Poucos estudos de revisão sistemática8 e meta-análises9-11 foram realizados sobre o tema, e nenhum deles abordou apenas pacientes com SCA. Portanto, é de grande importância a realização de uma revisão sistemática e meta-análise sobre este assunto com o intuito de agrupar e avaliar os resultados obtidos pelos estudos já realizados até o momento. Tendo em vista o exposto, esta revisão sistemática e meta-análise teve como objetivo avaliar o valor prognóstico da cistatina C em pacientes com SCA.

 Metodologia

Esta revisão sistemática seguiu as recomendações Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) statement.12

Estratégia de busca

Foi realizada uma busca nas bases de dados eletrônicos Medline via PubMed, Web of Science e Scielo. Os descritores utilizados na busca foram determinados utilizando-se o Medical Subject Headings (MeSH) para as bases de dados Medline via PubMed e Web of Science e o Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) para a base de dados Scielo. A busca por artigos foi realizada até dia 30 de maio de 2016.

Nas bases de dados Medline via PubMed e Web of Science, a seleção dos artigos foi feita utilizando todas as variações do descritor "cystatin C", em combinação com todas variações dos descritores "acute coronary syndrome", "myocardial infarction" e "angina, unstable", utilizando-se o conector "AND" entre os termos. A seleção de artigos no Scielo foi feita utilizando o descritor "cystatin C" em combinação com todas as variações dos descritores "acute coronary syndrome", "myocardial infarction" e "angina, unstable", utilizando-se o conector "AND" entre os termos.

 Critérios de elegibilidade

Foram incluídos artigos redigidos em inglês, português ou espanhol que cumpriram os seguintes critérios de elegibilidade:

Desenho do estudo: observacional de coorte.

População do estudo: pacientes com SCA - angina instável (AI), infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCST), infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST (IAMSST) - que possuíssem níveis basais aumentados de cistatina C.

Exposição: níveis elevados de cistatina C.

Desfecho clínico: eventos cardiovasculares ou mortalidade avaliada por meio do cálculo do odds ratio/risco relativo e/ou da diferença entre as proporções dos grupos de pacientes com níveis maiores e menores de cistatina C.

Foram considerados eventos cardiovasculares: infarto agudo do miocárdio, necessidade de revascularização, acidente vascular encefálico, angina recorrente, angina instável, insuficiência cardíaca e morte cardiovascular.

 Seleção dos artigos

Após exclusão dos artigos duplicados, os artigos publicados até dia 30 de maio de 2016 que atendiam aos critérios de elegibilidade foram selecionados. A seleção dos artigos foi realizada por dois revisores de modo independente em duas etapas: na primeira, o título e o resumo dos artigos foram analisados; na segunda, os artigos previamente selecionados foram lidos na íntegra.

 Extração de dados dos artigos

Os artigos selecionados foram submetidos a uma leitura analítica integral e de cada um deles foram extraídas as seguintes informações: tipo de SCA; método utilizado para diagnóstico da SCA; número de pacientes; faixa etária do pacientes; tempo de acompanhamento dos pacientes; desfecho avaliado; método utilizado para dosagem da cistatina C; se os pacientes apresentavam função renal normal ou não; TFG ou creatinina sérica; classificação dos pacientes de acordo com os níveis de cistatina C; variáveis incluídas na análise multivariada; resultado obtido (proporção de pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares, morte cardiovascular ou morte por qualquer causa e/ou odds ratio).

 Avaliação da qualidade metodológica dos artigos

A qualidade metodológica dos estudos incluídos na revisão sistemática foi avaliada por dois revisores. Foi utilizado o questionário Newcastle-Ottawa Scale (NOS)13 para estudos de coorte, o qual contém as seguintes categorias de avaliação: seleção da coorte; comparabilidade da coorte e desfecho. A qualidade do estudo é indicada com o máximo de nove estrelas, sendo que no máximo uma estrela pode ser atribuída nas categorias seleção e desfecho, e duas estrelas na categoria comparabilidade. Os artigos que atingiram uma pontuação de 5 a 6 estrelas foram considerados como artigos de boa qualidade metodológica e aqueles com 7 ou mais estrelas foram considerados artigos de excelente qualidade metodológica.

 Meta-análise

Foram incluídos na metanálise apenas os estudos que analisaram desfechos semelhantes, estudos que compararam o quarto quartil de cistatina C com o primeiro quartil e estudos que realizaram análise multivariada, na qual foram incluídas, dentre outras variáveis, a TFG ou a creatinina sérica. O valor de odds ratio e o intervalo de confiança de 95% ajustados pela análise multivariada foram utilizados na meta-análise e a heterogeneidade entre os estudos foi avaliada por meio do teste I2. Os estudos foram considerados homogêneos quando I2 > 50% e valor p < 0,10. O odds ratio foi calculado utilizando o modelo de efeito fixo ou o modelo de efeito randômico na presença de homogeneidade ou heterogeneidade, respectivamente. O programa estatístico Comprehensive Meta-Analysis (CMA) versão 3 foi empregado na realização da análise estatística.

 Resultados

Identificamos 640 artigos na busca inicial, dos quais 17 foram selecionados para compor esta revisão sistemática (Figura 1).

Fluxograma dos artigos selecionados para a revisão sistemática e para a meta-análise.

Os estudos que estavam em conformidade com os critérios de elegibilidade foram publicados entre o ano de 2004 e 2015, e suas características são apresentadas na Tabela 1. Os estudos analisados tinham como participantes pacientes com SCA, sendo que 29,4% (n = 5) destes avaliaram pacientes apenas com IAMCST, 17,7% (n = 3) avaliaram apenas pacientes com IAMSST, 23,5% (n = 4) avaliaram pacientes com AI, IAMCST e IAMSST, 17,7% (n = 3) avaliaram pacientes com AI e IAMSST e 11,7% (n = 2) avaliaram pacientes com IAMSST e IAMCST. Dentre os estudos avaliados, 35,3 % (n = 6), utilizaram os critérios recomendados para diagnóstico,14 enquanto que 41,2% (n = 7) não utilizaram estes critérios; 23,5% (n = 4) não informaram quais critérios foram utilizados.

Características dos estudos selecionados
Autor/Ano Tipo de síndrome coronariana aguda Método utilizado para diagnóstico da síndrome coronariana aguda Número de pacientes/Faixa etária (anos) Tempo de acompanhamento dos pacientes/ Desfecho avaliado Método utilizado para dosagem da cistatina C Inclusão apenas de pacientes com função renal normal TFG dos pacientes(mL/min/1,73m2) ou creatinina sérica
Estudos incluídos apenas na revisão sistemática e na meta-análise
Tonkin et al., 201515 AI, NSTEMI, STEMI NI 9014/31-75 5 anos/Morte cardiovascular, infarto não fatal Imunoturbidimetria Sim TFG = 69 (60-80)
Akerblom et al., 201216 NSTEMI, STEMI NSTEMI: pelo menos dois destes critérios: alteração do segmento ST; aumento de marcadores cardíacos; presença de um dos fatores de risco.STEMI: pelo menos dois destes critérios: elevação do segmento ST no ECG; bloqueio recente de ramo esquerdo; intenção de realizar ICP primária. 16401/57 (51-64)(1º quartil) 59 (52-67)(2º quartil)63 (56-71)(3º quartil)70 (61-76)(4º quartil) 12 meses/Morte cardiovascular, infarto não fatal Imunoturbidimetria Não TFG = 82,6
Estudos incluídos apenas na revisão sistemática
Tang et al., 201517 STEMI Dor no peito com duração > 30 min, elevação do segmento ST no ECG ou bloqueio recente de ramo esquerdo, e aumento de marcadores cardíacos. 108/58,8 ± 9,8 (cistatina C < 1,36 mg/L)65,9 ± 11,3 (cistatina C ≥ 1,36 mg/L) 6 meses/Morte cardiovascular, infarto não fatal, necessidade de revascularização, AVE e ICC Imunoturbidimetria Não TFG = 81,6 ± 22,5 (cistatina C ≥ 1,36 mg/L)TFG = 99,5 ± 20,8 (cistatina C < 1,36 mg/L)p = 0,01
Fu et al., 201318 AI, NSTEMI, STEMI NI 660/81,74 ± 2,54 (grupo com diabetes)81,99 ± 2,21 (grupo sem diabetes) 28 meses/Morte por qualquer causa, infarto do miocárdio, necessidade de revascularização NI Não TFG = 68,67 (55,97-82,14) (com DM)TFG = 72,55 (63,08-81,74)(sem DM)p = 0,106
Akgul et al., 201319 STEMI Dor no peito com duração > 30 min e elevação do segmento ST no ECG 475/62,8 ± 13,1(3º quartil)52,3 ± 10,5(1º e 2º quartis) 1 mês/Morte cardiovascular,infarto não fatal, necessidade de revascularização Imunoturbidimetria Não TFG = 70,6 ± 24,3 (cistatina C > 1,12 mg/L)TFG = 98,1 ± 22,8 (cistatina C ≤ 1,12 mg/L)p < 0,001
Widera et al., 201320 AI, NSTEMI Angina instável: níveis elevados de troponina cardíaca.NSTEMI: níveis elevados de troponina cardíaca, sinais de isquemia no ECG, DAC documentada, pelo menos 1 estenose de 50% em uma artéria coronária. 1146/74 (68-80) (com evento cardíaco)69 (59-76) (sem evento cardíaco) 6 meses/Morte por qualquer causa, infarto não fatal Imunoturbidimetria Não Creatinina sérica (mg/dL) = 1,20(0,90-1,65) (com evento cardíaco)Creatinina sérica (mg/dL) = 0,93(0,79-1,13) (sem evento cardíaco)p < 0,001
Manzano -Fernández et al., 201221 AI, NSTEMI Dor no peito com duração ≥ 10 min com ocorrência até 72 horas antes da admissão hospitalar e/ou desvio do segmento ST ou aumento de marcadores cardíacos 226/58 ± 11(1º quartil)64 ± 10(2º quartil)71 ± 10(3º quartil)76 ± 7(4º quartil) Pelo menos 12 meses/Morte por qualquer causa Imunonefelometria Não TFG = 92,1 ± 25,7 (1º quartil)TFG = 85,9 ± 19,8 (2º quartil)TFG = 77,8 ± 14,2 (3º quartil)TFG = 54,8 ± 16,8 (4º quartil)p ≤ 0,001
Ristiniemi et al., 201222 NSTEMI NI 245/62 (10,9)(1º tercil)69 (9,5)(2º tercil)76 (8,8) 3º tercil 12 meses/Morte por qualquer causa, infarto não fatal Imunofluorimetria Não TFG = 76 (17,4) (1º tercil)TFG = 62 (15,2) (2º tercil)TFG = 44 (15,5) (3º tercil)p < 0,0001
Silva et al., 201223 STEMI Dor no peito em repouso com duração > 30 min, elevação do segmento ST no ECG ou bloqueio recente do ramo esquerdo 151/61 ± 12 12 meses/Morte por qualquer causa, infarto não fatal Imunonefelometria Não TFG = 96,9 ± 37,1 (não apresentou morte ou infarto)TFG = 80,9 ± 25,3 (apresentou morte ou infarto)p > 0,05
Sun et al., 201224 AI, NSTEMI, STEMI NI 660 pacientes/62,5 ± 10,5 (com evento cardíaco)59,9 ± 10,6 (sem evento cardíaco) Pelo menos 12 meses/Morte por qualquer causa, infarto não fatal, necessidade de revascularização, ICC, angina de peito recorrente, AVE Imunoturbidimetria Não TFG = 96,00(com evento cardíaco)TFG = 104,08 (sem evento cardíaco)p = 0,057
Kaski et al., 201025 AI, NSTEMI Dor no peito em repouso com duração > 5 min, e pelo menos um destes critérios: sinais de isquemia miocárdica no ECG; DAC documentada e/ou revascularização do miocárdio com ICP ou ponte de safena; níveis elevados de troponina cardíaca 610/67,2 ± 10,9 (com evento cardíaco)64,5 ± 11,3 (sem evento cardíaco) 12 meses/Morte por qualquer causa, infarto não fatal Imunonefelometria Não TFG = 74 (58-87) (com evento cardíaco)TFG = 78 (64-94) (sem evento cardíaco)p = 0,05
Taglieri et al., 20106 NSTEMI Dor no peito e pelo menos um destes critérios: sinais de isquemia miocárdica no ECG; aumento de marcadores cardíacos; história prévia de DAC 525/58 (50-66)(1º quartil)63 (53-70)(2º quartil)68 (59-74)(3º quartil)72 (67-67)(4º quartil) 12 meses/Morte cardiovascular, infarto não-fatal, angina instável Imunonefelometria Não TFG = 92,3(80,2-107,4)(1º quartil)TFG = 84,0(74,9-97,3)(2º quartil)TFG = 75,1(62,6-89,8)(3º quartil)TFG = 59,1(47,5-72,9)(4º quartil)p < 0,001(4º quartil x 1º, 2º e 3º quartis)
Derzhko et al., 200926 STEMI Dor no peito com duração > 20 min, elevação do segmento ST no ECG, níveis elevados de troponina cardíaca 150/56,99 ± 11,3 6 meses/ICC, infarto não fatal, AI, morte por qualquer causa Imunonefelometria Não Creatinina sérica (mg/dL) (geral) = 1,02 ± 0,17
Ichimoto et al., 20097 STEMI Dor no peito com duração > 30 min, elevação do segmento ST no ECG, níveis de CK-MB duas vezes acima do limite superior da normalidade 71/61,9 ± 10,4 (cistatina C < 0,96 mg/L)66,5 ± 12,6 (cistatina C ≥ 0,96 mg/L) Aproximadamente 6 meses/Morte por qualquer causa, infarto não fatal, necessidade de revascularização, AVE, ICC Imunoturbidimetria Não Creatinina sérica (mg/dL) = 0,93 ± 0,22 (cistatina C ≥ 0,96 mg/L)Creatinina sérica (mg/dL) = 0,72 ± 0,14 (cistatina C < 0,96 mg/L)p < 0,01
Kilic et al., 200927 AI, NSTEMI, STEMI Aumento de marcadores cardíacos com pelo menos um destes critérios: dor no peito; desenvolvimento de ondas Q patológicas no ECG; sinais de isquemia no ECG; ICP; achados patológicos de IAM 160/59 ± 10 (não desenvolveram eventos cardiovasculares)61 ± 10 (desenvolveram eventos cardiovasculares) 12 meses/Morte cardiovascular, infarto não fatal, angina recorrente Ensaio imunoenzimático Sim TFG = 80 ± 31 (com eventos cardíacos)TFG = 92 ± 35 (sem eventos cardíacos)p = 0,03
García Acuña et al., 200928 NSTEMI, STEMI Pelo menos dois destes critérios: dor no peito; sinas de isquemia no ECG; aumento de marcadores cardíacos 203/59,21 ± 12,26 (cistatina C ≤ 0,95 mg/L)72,49 ± 10,69 (cistatina C > 0,95 mg/L) Aproximadamente 6 meses/Falência cardíaca, infarto não fatal, morte cardiovascular Imunonefelometria Não Pacientes com níveis de cistatina C > 0,95 mg/L apresentaram uma maior frequência de TFG < 60 e uma menor frequência de TFG > 90 em comparação com pacientes com níveis de cistatina C ≤ 0,95 mg/L p = 0,001
Windhausen et al., 20095 NSTEMI Dor no peito com intensidade crescente ou em repouso, níveis elevados de troponina cardíaca e um destes critérios: sinas de isquemia no ECG; DAC documentada 1128/57 ± 10 (1º tercil)62 ± 10 (2º tercil)67 ± 9 (3º tercil) 3 anos (infarto) e 4 anos (morte)/Morte por qualquer causa, infarto não fatal Imunonefelometria Não TFG = 102 (87-118) (1º tercil)TFG = 87 (75-103) (2º tercil)TFG = 68 (56-82) (3º tercil)p < 0,001

AI: Angina instável; AVE: Acidente vascular encefálico; CK-MB: Isoenzima MB da creatino quinase; DAC: Doença arterial coronariana; ECG: Eletrocardiograma; IAM: Infarto Agudo do Miocárdio; ICC: Insuficiência cardíaca congestiva; NI: Não informado; NSTEMI: Infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST; ICP: Intervenção coronária percutânea; STEMI: Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST; TFG: Taxa de filtração glomerular.

O tamanho amostral nos estudos selecionados variou de 71 a 16.401 pacientes. O número amostral de 23,5% dos estudos (n = 4)2 era acima de 1.000, de 52,9% (n = 8) estava compreendido entre 200 e 1.000, e de 29,4% (n = 5) era menor que 200. A faixa etária da população dos estudos variou de 31 a 82 anos. O tempo de acompanhamento médio foi de 15 meses, variando de 1 mês a 5 anos. Os pacientes foram acompanhados por um período entre 1 e 6 meses em 35,3% (n = 6) dos estudos e por mais de 6 meses em 64,7% (n = 11) destes.

Em 52,9% (n = 9) dos estudos, foram avaliados como desfechos morte por qualquer causa e eventos cardiovasculares não fatais; 41,2% (n = 7) avaliaram morte cardiovascular e eventos cardiovasculares não fatais, e um estudo (5,9%)3 analisou apenas morte por qualquer causa.

Os métodos empregados para dosagem de cistatina C foram imunonefelometria [41,2% (n = 7)], imunoturbidimetria [41,2% (n = 7)], imunofluorimetria [5,9% (n = 1)] e ensaio imunoenzimático [5,9% (n = 1)], e um estudo (5,9%) não informou o método utilizado.

Em 88,2% (n = 15) dos estudos, foram incluídos pacientes com função renal normal e alterada, e em 11,8% (n = 2) foram incluídos apenas pacientes com função renal normal. A avaliação da função renal foi feita na maioria dos estudos [82,4% (n = 14)] por determinação da TFG, e os demais estudos [17,6% (n = 3)] avaliaram a função renal por meio da dosagem da creatinina sérica.

O modo como foi realizada a classificação dos pacientes em cada um dos estudos selecionados, as variáveis incluídas na análise multivariada e os resultados dos mesmos estão apresentados na Tabela 2. Dentre os estudos incluídos nesta revisão sistemática, 82,3% (n = 14) classificaram os pacientes de acordo com os níveis de cistatina C, sendo que 41,2% (n = 7) classificaram os pacientes em quartis, 17,6% (n = 3) em tercis. Dois estudos (11,8%) utilizaram o ponto de corte para prever eventos cardiovasculares como meio de classificação. Um estudo (5,9%) fez a classificação de acordo com a mediana dos níveis de cistatina C, um estudo (5,9%) de acordo com o valor de referência do método utilizado para dosagem da cistatina C sérica (imunonefelometria). Três estudos (17,6%) não fizeram esta classificação.

Classificação dos pacientes, variáveis incluídas na análise multivariada e resultados dos estudos selecionados
Autor/Ano Classificação dos pacientes de acordo com os níveis de cistatina C Variáveis incluídas na análise multivariada Resultado
Estudos incluídos na revisão sistemática e na meta-análise
Tonkin et al., 201515 1º quartil (< 0,72 mg/L)2º quartil (0,72-0,81 mg/L)3º quartil (0,81-0,93 mg/L)4º quartil (> 0,93 mg/L) Idade; sexo; DM; tabagismo atual; colesterol total; colesterol HDL; triglicerídeos; glicemia de jejum; tipo de síndrome coronariana aguda; hospitalização por angina instável; história de revascularização coronária; pressão arterial sistólica, história de hipertensão; fibrilação atrial; TFG; IMC; grau de dispneia; grau de angina; contagem de leucócitos; doença arterial periférica; uso de aspirina; AVE anterior. Risco de eventos cardiovasculares ou morte cardiovascular:Análise univariada:2º quartil x 1º quartil: OR = 1,30 (1,07-1,59)3º quartil x 1º quartil: OR = 1,33 (1,08-1,63)4º quartil x 1º quartil: OR = 1,75 (1,41-2,18), p < 0,001Análise multivariada:2º quartil x 1º quartil: OR = 1,27 (1,05-1,54)3º quartil x 1º quartil: OR = 1,31 (1,08-1,58)4º quartil x 1º quartil: OR = 1,64 (1,36-1,99), p < 0,001
Akerblom et al., 201216 1º quartil (< 0,68 mg/L)2º quartil (0,68-0,83 mg/L)3º quartil (0,83-1,01 mg/L)4º quartil (≥1,01 mg/L) Idade; sexo feminino; peso; tabagismo; hipertensão; DM; IM; ICC; AVE não hemorrágico; doença arterial periférica;DRC; síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST; síndrome coronariana aguda com elevação do segmento ST; uso de aspirina; uso de inibidores da glicoproteína IIb/IIIa; uso de β-bloqueadores; uso de IECA, bloqueador do receptor da angiotensina, ou ambos; uso de estatina; uso de inibidor da bomba de prótons; angiografia coronária ; ICP primária para síndrome coronariana aguda com elevação do segmento ST; outros ICP antes da alta para evento índice; revascularização do miocárdio; creatinina sérica Risco de eventos cardiovasculares ou morte cardiovascular:Análise multivariada de pacientes com STEMI:2º quartil x 1º quartil: OR = 1,10 (0,86-1,42)3º quartil x 1º quartil: OR = 1,23 (0,96-1,58)4º quartil x 1º quartil: OR = 1,81 (1,43-2,29)Análise multivariada de pacientes com NSTEMI:2º quartil x 1º quartil: OR = 0,94 (0,74-1,18)3º quartil x 1º quartil: OR = 1,19 (0,96-1,47)4º quartil x 1º quartil: OR = 1,55(1,26-1,90)
Estudos incluídos apenas na revisão sistemática
Tang et al., 201517 Cistatina C < mediana(< 1,36 mg/L)Cistatina C ≥ mediana(≥ 1,36 mg/L) Angiografia sem refluxo; resolução do segmento ST < 30%; IMR > 33,7 U pós-PCI; cistatina C sérica ≥ mediana; pico CK-MB; FEVE de linha de base; remodelação ventricular esquerda. Proporção de pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares ou morte cardiovascular:18,5% (cistatina C ≥ mediana) x 13,0% (cistatina C < mediana), p = 0,43Proporção de pacientes que desenvolveram ICC:18,5% (cistatina C ≥ mediana) x 5,6% (cistatina C < mediana), p = 0,022Risco de desenvolvimento de ICC:Análise univariada:cistatina C ≥ mediana x cistatina C < mediana: OR = 4,54 (3,51 - 7,82),p < 0,001Análise multivariada:cistatina C ≥ mediana x cistatina C < mediana: OR = 3,85 (2,82 - 5,96), p = 0,005
Fu et al., 201318 1º quartil (< 1,23 mg/L)2º quartil (1,23-1,43 mg/L)3º quartil (1,44-1,82 mg/L)4º quartil (1,83-5,12 mg/L) NA Risco de morte por qualquer causa:Análise univariada:2º quartil x 1º quartil: OR = 1,31 (1,23-1,43)3º quartil x 1º quartil: OR = 1,59 (1,44-1,82)4º quartil x 1º quartil: OR = 2,23 (1,83-5,12)p = 0,0001
Akgul et al., 201319 1º e 2º tercil (≤ 1,12 mg/L)3º tercil (> 1,12 mg/L) Idade; sexo feminino; DM; hipertensão; tabagismo atual; classificação de Killip > 1; anemia na admissão; IR; lesão em três vasos cardíacos; ICP sem êxito; FEVE < 40%; uso de tirofibana; creatinina sérica > 1,5 mg/dL Proporção de pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares:21,4% (3º tercil) x 8,5% (1º e 2º tercil),p < 0,001Risco de morte cardiovascular:Análise univariada:3º tercil x 1º e 2º tercis: OR = 5,9 (2,6-13,3), p < 0,001Análise multivariada:3º tercil x 1º e 2º tercis: OR = 4,66 (1,3-16,6), p = 0,017
Widera et al., 201320 Não foi realizada classificação NA Risco de evento cardiovascular ou morte por qualquer causa:Análise univariada:Log (cistatina C): OR = 1,9 (1,6-2,3)
Manzano -Fernández et al., 201221 1º quartil (< 0,79 mg/L)2º quartil (0,79-0,91 mg/L)3º quartil (0,92-1,13 mg/L)4º quartil (1,14-2,55 mg/L) PBT; cistatina C sérica; creatinina sérica; TFG; hemoglobina, síndrome coronariana aguda anterior sem elevação do segmento ST; escore de risco GRACE Risco de morte por qualquer causa:Análise univariada:2º quartil x 1º quartil: OR = 1,89 (0,35-10,3)3º quartil x 1º quartil: OR = 2,41 (0,47-12,4)4º quartil x 1º quartil: OR = 7,87 (1,78-34,9)p = 0,004Análise multivariada:2º quartil x 1º quartil: OR = 1,85 (0,34-10,1)3º quartil x 1º quartil: OR = 1,98 (0,38-10,4)4º quartil x 1º quartil: OR = 6,32 (1,40-28,6)p = 0,014
Ristiniemi et al., 201222 1º tercil (< 0,96 mg/L)2º tercil (0,96-1,21mg/L)3º tercil (> 1,21 mg/L) Idade > 65 anos; IMC (mediana > 27,1 kg/m2); sexo; ICC; hipertensão; IM prévio; tabagismo atual; DM; história familiar de DCV Proporção de morte por qualquer causa:18% (3º tercil) x 10% (2º tercil) x 4% (1º tercil), p < 0,012Proporção de eventos cardiovasculares:35% (3º tercil) x 20% (2º tercil) x 12% (1º tercil), p < 0,0012 (3º tercil x 1º tercil)Risco de morte por qualquer causa:Análise univariada:3º tercil x 1º tercil: OR = 2,19 (1,27-3,77), p = 0,0046Análise multivariada:3º tercil x 1º tercil: OR = 2,19 (1,28-3,78), p = 0,0046Risco de eventos cardiovasculares:Análise univariada:3º tercil x 1º tercil: OR= 1,86 (1,31-2,65), p = 0,0005Análise multivariada:3º tercil x 1º tercil: OR= 1,75 (1,22-2,51), p = 0,0024
Silva et al., 201223 1º, 2º e 3º quartis (< 0,84 mg/L)4º quartil (≥ 0,84 mg/L) Cistatina C sérica ≥ 0,84 mg/L; creatinina ≥ 1,10 mg/dL; TFG ≤ 71,1 mL/min/1,73 m2; ureia ≥ 52,25 mg/dL; ácido úrico ≥ 6,3 mg/dL; NT-proBNP ≥ 688,5 pg/mL; FE ≤ 40%. Risco de morte por qualquer causa:Análise univariada:4º quartil x 1º quartil: OR = 8,5 (1,71-42,15), p = 0,009Risco de morte por qualquer causa ou reinfarto:Análise univariada:4º quartil x 1º quartil: OR = 3,40 (1,23-9,39), p = 0,018Análise multivariada:4º quartil x 1º quartil: OR = 3,89 (1,23-12,31), p = 0,021
Sun et al., 201224 1º quartil (< 1,02 mg/L)2º quartil (1,02-1,16 mg/L)3º quartil (1,17-1,34 mg/L)4º quartil (≥ 1,35 mg/L) Idade; sexo; DM; hipertensão; creatinina sérica; TFG; FEVE;troponina sérica; número de artérias envolvidas; stents implantados. Proporção de pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares ou morte por qualquer causa:29,68% (4º quartil); 15,29% (3º quartil); 9,10% (2º quartil); 4,67% (1º quartil),p < 0,001Risco de eventos cardiovasculares ou morte por qualquer causa:Análise multivariada: 3º quartil x 1º quartil: OR = 3,930 (1,306-11,829), p = 0,0154º quartil x 1º quartil: OR = 6,380 (2,171-18,751), p = 0,001
Kaski et al., 201025 Não foi realizada classificação ICC; DCV prévia; escore de risco TIMI Risco de eventos cardiovasculares ou morte por qualquer causa:Análise multivariada: OR = 2,15 (0,93-4,92)
Taglieri et al., 20106 1º quartil (< 0,81 mg/L)2º quartil (0,81-0,92 mg/L)3º quartil (0,93-1,10 mg/L)4º quartil (≥ 1,11 mg/L) Idade; sexo; frequência cardíaca; IMC; hipertensão arterial; hipercolesterolemia; tratamento com estatina; colesterol HDL; hemoglobina; DM; tabagismo; revascularização do miocárdio; AVE anterior; escore de risco TIMI; níveis de troponina; ICC intra-hospitalar; PCR; ICP; administração de clopidogrel; níveis de creatinina na admissão; TFG; cistatina C sérica. Proporção pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares ou morte cardiovascular:50% (4º quartil); 44% (3º quartil); 37% (2º quartil); 26 % (1º quartil), p < 0,044Risco de eventos cardiovasculares:Análise univariada:3º quartil x 1º quartil: OR = 1,73 (1,08-2,81), p = 0,0274º quartil x 1º quartil: OR = 1,88 (1,17-3,02), p = 0,009Análise multivariada:3º e 4º quartis x 1º quartil: OR = 1,66 (1,07-2,57), p = 0,025
Derzhko et al., 200926 Não foi realizada classificação Idade; sexo; IMC; coexistência de DM e hipertensão; colesterol LDL; colesterol HDL; presença de doença multivaso; artéria descendente anterior esquerda infartada; insuficiência mitral; tempo de reperfusão; uso de IECA, uso de ß-bloqueador e estatina, níveis de base dos biomarcadores PCR, cistatina C, NT-proBNP e troponina Risco de eventos cardiovasculares ou morte por qualquer causa:Análise multivariada: OR = 2,98 (1,21-7,40), p= 0,008
Ichimoto et al., 20097 Cistatina C ≥ 0,96 mg/L Cistatina C < 0,96 mg/L Classe Killip ≥ 2; tempo desde a apresentação ao hospital até angioplastia; cistatina C ≥ 0,96 mg/L; IM prévio; elevação de creatinina; idade Risco de eventos cardiovasculares ou morte por qualquer causa:Análise multivariada:Cistatina C ≥ 0,96 mg/L: OR = 2,17 (1,07-6,98), p = 0,04
Kilic et al., 200927 Pacientes com níveis de cistatina C > 1051 ng/mL que desenvolveram eventos cardiovasculares fatais ou nãoPacientes com níveis de cistatina C > 1051 ng/mL que não desenvolveram eventos cardiovasculares fatais ou não Sexo feminino; hipertensão anterior; DM anterior; tabagismo; uso anterior de IECA; uso anterior de diurético; FE; clearence da creatinina; glicemia de jejum; log de cistatina C; log de BNP Proporção de pacientes com níveis de cistatina C > 1051 ng/mL que desenvolveram ou não eventos cardiovasculares fatais e não fatais:67% x 30% (desenvolveram eventos cardiovasculares X não desenvolveram eventos cardiovasculares), p < 0,001Risco de eventos cardiovasculares fatais e não fataisAnálise univariada:Log (Cistatina C): RR = 9,25 (3,94-21,6), p = < 0,001Análise multivariada:Log (Cistatina C): RR = 9,43 (4-21,8), p = <0,001
García Acuña et al., 200928 Cistatina C > 0,95 mg/LCistatina C ≤ 0,95 mg/L Idade; FE; cistatina C sérica; usPCR; TFG Risco de eventos cardiovasculares ou morte cardiovascular:Análise multivariada: RR = 1,91 (1,03-3,53), p = 0,03
Windhausen et al., 20095 1º tercil (< 0,86 mg/L)2º tercil (0,86-1,01 mg/L)3º tercil (> 1,01 mg/L) Idade > 65 anos; sexo; hipertensão; DM; tabagismo; hipercolesterolemia; história familiar de DAC; história de IM; ICP ou revascularização do miocárdio; uso de aspirina; uso de ß-bloqueador; uso de IECA antes da randomização; NT-proBNP ≥ 1170 ng/L em homens e ≥ 2150 ng/L em mulheres; PCR ≥ 10 mg/L; troponina cardíaca ≥ 0,3 µg/L; desvio no segmento ST ≥ 0,1 mV no ECG de admissão. Risco de morte por qualquer causa:Análise univariada:2º tercil x 1º tercil: OR = 1,81 (0,89-3,67)3º tercil x 1º tercil: OR = 4,07 (2,16-7,66), p < 0,001Análise multivariada:2º tercil x 1º tercil: OR = 1,41 (0,68-2,94)3º tercil x 1º tercil: OR = 2,04 (1,02-4,10), p = 0,004Risco de evento cardiovascular:Análise univariada:2º tercil x 1º tercil: OR = 1,26 (0,67-2,35)3º tercil x 1º tercil: OR = 2,06 (1,17-3,63), p = 0,01Análise multivariada:2º tercil x 1º tercil: OR = 1,32 (0,70-2,50)3º tercil x 1º tercil: OR = 1,95 (1,05-3,63), p = 0,04

AVE: Acidente vascular encefálico; BNP: Peptídeo natriurético tipo B; CK-MB: Isoenzima MB da creatino quinase; DAC: Doença arterial coronariana; DCV: Doença cardiovascular; DM: Diabetes mellitus; DRC: Doença renal crônica; ECG: Eletrocardiograma; FE: Fração de ejeção; FEVE: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HDL: Lipoproteínas de alta densidade; ICC: Insuficiência cardíaca congestiva; ICP: Intervenção coronária percutânea; IECA: Inibidor da enzima conversora de angiotensina; IM - Infarto do Miocárdio; IMC: Índice de massa corporal; IMR: Índice de resistência microcirculatória; IR: Insuficiência renal; LDL: Lipoproteínas de baixa densidade; NA: Não se aplica; NT-proBNP: N-terminal pro-peptídeo natriurético tipo B; BTP: beta-trace protein; PCR: Proteína C reativa; TFG: Taxa de filtração glomerular; usPCR: Proteína C reativa ultra-sensível.

A maioria dos estudos, 88,2% (n = 15), realizou análise multivariada, sendo que 58,8% (n = 10) desses incluíram a TFG ou a creatinina sérica além de outras variáveis nesta análise, enquanto que 29,4% (n = 5) incluíram apenas outras variáveis que não a TFG ou a creatinina sérica.

Todos os estudos incluídos nesta revisão sistemática avaliaram a associação entre níveis maiores de cistatina C e os desfechos empregando o odds ratio ou risco relativo, tendo sido encontrada uma associação significativa por todos eles. Uma associação significativa foi observada em 47,1% (n = 8) dos estudos para os desfechos eventos cardiovasculares ou morte por qualquer causa, em 17,6% (n = 3) para eventos cardiovasculares ou morte cardiovascular, em 17,6% (n = 3) para eventos cardiovasculares, e em 17,6% (n = 3) para morte cardiovascular ou morte por qualquer causa.

Dentre os estudos avaliados, 35,3% (n = 6) ainda compararam a proporção de pacientes que possuem níveis elevados de cistatina C que desenvolveram ou não os desfechos, sendo que esta proporção foi significativamente maior para o desenvolvimento de eventos cardiovasculares em 11,8% (n = 2), para o desenvolvimento de eventos cardiovasculares ou morte por qualquer causa em 11,8% (n = 2) dos estudos e para o surgimento de eventos cardiovasculares ou morte cardiovascular em um estudo (5,9%). Apenas um estudo (5,9%) não encontrou uma diferença estatisticamente significativa entre a proporção de pacientes com níveis maiores de cistatina C que desenvolveram eventos cardiovasculares ou morte cardiovascular em comparação com a proporção de pacientes com níveis menores de cistatina C que desenvolveram estes desfechos.

O resultado da avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos nesta revisão é mostrado na Tabela 3, sendo que a descrição detalhada dos critérios utilizados para a distribuição das estrelas é apresentada na legenda. Quatro estudos (23,5%) apresentam boa qualidade metodológica e 13 estudos (76,5%) possuem excelente qualidade metodológica.

Avaliação da qualidade dos estudos, segundo Newcastle-Ottawa Scale
Autor/Ano Seleção Comparabilidade Desfechos Total de pontos
1 2 3 4 5 6 7 8
Tonkin et al., 201515 * * * - ** * * * 8
Akerblom et al., 201216 * * * - ** * * * 8
Tang et al., 201517 * * * - * * * * 7
Fu et al., 201318 * * - - - * * * 5
Akgul et al., 201319 * * * - ** * - * 7
Widera et al.,201320 * - * - - * * * 5
Manzano-Fernández et al., 201221 * * * - ** * * * 8
Ristiniemi et al., 201222 * * * - * * * * 7
Silva et al., 201223 * * * - ** * * * 8
Sun et al., 201224 * * * - ** * * * 8
Kaski et al., 201025 * - * - * * * * 6
Taglieri et al., 20106 * * * - ** * * * 8
Derzhko et al., 200926 * - * - * * * * 6
Ichimoto et al., 20097 * * * - ** * * * 8
Kilic et al., 200927 * * * - ** * * * 8
García Acuña et al., 200928 * * * - ** * * * 8
Windhausen et al., 20095 * * * - * * * * 7

1-Representatividade da coorte exposta: todos estudos receberam uma estrela, pois a coorte exposta foi um pouco representativa da média na comunidade; 2- Seleção da coorte não exposta: nos estudos que receberam uma estrela, a coorte não exposta foi obtida na mesma comunidade da coorte exposta e nos estudos que não receberam estrela, não foi realizada uma comparação entre pacientes expostos a níveis elevados de cistatina C e aqueles não expostos; 3- Determinação da exposição: os estudos que dosaram e informaram o método utilizado para dosagem de cistatina C receberam uma estrela e aqueles que dosaram mas não informaram o método utilizado não receberam estrela; 4- Demonstração de que o desfecho de interesse não estava presente no início do estudo: nenhum estudo recebeu estrela, pois os pacientes apresentavam um dos desfechos avaliados (síndrome coronariana aguda) no início do estudo; 5- Comparabilidade da coorte baseada no desenho e análise: os estudos que realizaram análise multivariada, a qual incluiu a TFG ou creatinina sérica, dentre outras variáveis, receberam duas estrelas, aqueles estudos que realizaram análise multivariada, a qual incluiu outras variáveis que não a TFG ou creatinina sérica, receberam uma estrela e os estudos que não realizaram análise multivariada não receberam estrela; 6- Determinação do desfecho: todos os estudos receberam uma estrela, pois a avaliação do desfecho foi realizada pelos médicos de modo independente; 7- Período de acompanhamento suficiente para ocorrência do(s) desfecho(s): os estudos em que os pacientes foram acompanhados por pelo menos seis meses receberam uma estrela e os estudos em que os pacientes foram acompanhados por menos de seis meses não receberam estrela; 8- Adequação do período de acompanhamento da coorte: os estudos em que pelo menos 90% dos pacientes foram acompanhados até o final ou que não comentaram se houve perda significativa de pacientes durante o acompanhamento receberam uma estrela.

Apenas 5 estudos compararam o quarto quartil de cistatina C com o primeiro quartil e realizaram análise multivariada, na qual foram incluídas, dentre outras variáveis, a TFG ou a creatinina sérica. Dentre estes, apenas 2 avaliaram desfechos semelhantes (morte cardiovascular e infarto do miocárdio não fatal) e, portanto, foram incluídos na metanálise, cujo resultado é apresentado na Figura 2. A análise de heterogeneidade dos estudos indicou que os mesmos são heterogêneos (I2 < 0,001 e p = 0,621) e, portanto, o odds ratio foi calculado utilizando o modelo de efeito randômico. O resultado da metanálise [OR = 1,65 (1,464 - 1,861), p < 0,001] indica uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o risco de desenvolvimento de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio não fatal nos pacientes com SCAs.

Metanálise dos estudos que avaliaram a associação entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de morte cardiovascular ou infarto não fatal por meio da comparação entre o quarto e o primeiro quartis de cistatina C.

Discussão

O presente estudo teve como objetivo avaliar a associação entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares e mortalidade em pacientes com SCA por meio de uma revisão sistemática e metanálise. Todos os estudos incluídos na revisão sistemática encontraram uma associação significativa entre maiores níveis de cistatina C e os desfechos avaliados quando foi empregado o odds ratio ou risco relativo na análise estatística e o resultado da metanálise confirmou esta associação. Alguns estudos ainda compararam a proporção de pacientes com níveis maiores de cistatina C que desenvolveram ou não os desfechos, sendo que apenas um estudo não encontrou diferença estatisticamente significativa. Portanto, os resultados apresentados pelos estudos incluídos na revisão sistemática e na meta-análise indicam que há uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares e mortalidade em pacientes com SCA.

O mecanismo responsável por esta associação ainda não foi completamente elucidado. Contudo, um possível mecanismo baseia-se no fato de que a cistatina C consiste em um marcador mais sensível da disfunção renal capaz de detectar pequenas reduções na TFG,4 possibilitando identificar um estado pré-clínico de disfunção renal, o qual não pode ser detectado pela creatinina sérica ou pela TFG baseada na creatinina.29 Alguns estudos têm demostrado que a presença de insuficiência renal leve ou moderada consiste em um fator de risco importante para o desenvolvimento de eventos cardiovasculares e mortalidade.30-32 Sendo assim, sugere-se que pacientes com níveis elevados de cistatina C poderiam apresentar uma disfunção renal leve, a qual poderia contribuir para um maior risco de eventos cardiovasculares e pior prognóstico.

Outro possível mecanismo está relacionado à inflamação associada ao processo aterogênico, já que alguns estudos têm sugerido que níveis elevados de cistatina C estão associados com a inflamação e a aterosclerose.32 As citocinas inflamatórias juntamente com a aterosclerose estimulam a produção de catepsinas lisossomais,32 tais como a catepsina S, que parecem contribuir para a degradação da placa aterosclerótica.33 A cistatina C é um inibidor de catepsinas,32 sendo assim, o aumento de suas concentrações pode estar associado à inibição destas catepsinas envolvidas na ruptura da placa aterosclerótica, contribuindo para o desenvolvimento de eventos cardiovasculares.

Apesar de todos os estudos incluídos na revisão sistemática apresentarem boa ou excelente qualidade metodológica, a qual foi avaliada utilizando o questionario NOS13 para estudos de coorte, os mesmos apresentam algumas limitações. Apenas 2 estudos (11,8%) incluíram apenas pacientes com função renal normal em suas pesquisas. Entretanto, a maior parte dos estudos [88,2% (n = 15)], realizou análise multivariada, sendo que mais da metade [58,8% (n = 10)] incluíram a TFG ou a creatinina sérica nesta análise, o que fornece uma maior credibilidade ao resultado encontrado. Após o ajuste para estes e outros fatores de risco, foi encontrada uma associação significativa entre os níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares e mortalidade, demonstrando que esta associação é independente da função renal do paciente. Contudo, 7 estudos não incluíram a TFG ou creatinina sérica na análise multivariada ou não fizeram esta análise, o que pode influenciar no resultado encontrado, pois nesses casos, o pior prognóstico do paciente pode ser decorrente da disfunção renal e não da elevação da cistatina C, já que vários estudos demonstraram que a disfunção renal está associada a eventos cardiovasculares e mortalidade.

Na metanálise, foram incluídos apenas estudos que realizaram análise multivariada, e que incluíram a TFG ou a creatinina sérica nesta análise. Observou-se que a associação entre níveis elevados de cistatina C e o risco de desenvolvimento de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio não fatal é independente da função renal do paciente.

Ao se analisar os estudos que classificaram os pacientes de acordo com os tercis ou quartis de cistatina C, é possível observar que os pacientes que apresentavam maiores níveis de cistatina C também tinham uma faixa etária mais avançada, o que é decorrente de um declínio gradual e fisiológico na TFG que ocorre com o avançar da idade.34 Entretanto, 58,8% (n = 10) dos estudos incluíram a idade na análise multivariada, inclusive os dois estudos incluídos na metanálise, indicando que a associação entre níveis elevados de cistatina C e o pior prognóstico cardiovascular é independente da idade.

Todos os estudos avaliaram a função renal dos pacientes, sendo que a maioria [82,4% (n = 14)] (inclusive os dois estudos incluídos na meta-análise), utilizou a TFG, a qual consiste em um melhor marcador para avaliação da função renal do que a dosagem da creatinina sérica.35 A creatinina sérica não é específica para avaliação da função renal, pois fatores tais como massa muscular, idade, sexo, dentre outros, podem interferir nos seus níveis.32 Além disso, o aumento da creatinina sérica só ocorre quando há uma diminuição acima de 50% na ultrafiltração glomerular, de modo que ela não é considerada um marcador sensível para avaliação da função renal.36 A determinação da TFG por meio do cálculo da depuração da creatinina ou por equações baseadas na creatinina sérica podem reduzir ou eliminar essas limitações.36 As equações mais empregadas para estimar a TFG são as de Cockcroft e Gault, MDRD e CKD-EPI, que utilizam variáveis clínicas e demográficas conhecidas que substituem fatores fisiológicos que afetam a concentração sérica da creatinina.37

Nos estudos que classificaram os pacientes de acordo com os níveis de cistatina C, houve uma heterogeneidade na forma de classificação. Uma boa parte dos estudos (58,8%) classificou os pacientes em quartis ou tercis, o que pode influenciar nos resultados encontrados. É mais fácil obter uma relação entre níveis elevados de cistatina C com o pior prognóstico quando se compara pacientes do quarto quartil ou do terceiro tercil (que possuem níveis mais elevados de cistatina C) com os pacientes do primeiro quartil ou tercil (cujos níveis de cistatina C são reduzidos), do que quando se compara pacientes com níveis de cistatina C acima e abaixo do valor de referência ou da mediana. No entanto, a classificação dos níveis de cistatina C em quartis ou tercis apresenta maior valor clínico, já que auxilia na determinação de pontos de corte acima dos quais o risco de eventos cardiovasculares e mortalidade é significativamente maior. Portanto, apenas estudos que classificaram os pacientes de acordo com os quartis de cistatina C e que compararam o maior quartil com o menor foram incluídos na metanálise.

Dentre os métodos de dosagem laboratorial da cistatina C, a imunonefelometria e a imunoturbidimetria são os mais utilizados,38 o que foi observado nesta revisão sistemática, já que 84,2% (n = 14) dos estudos incluídos utilizaram estes métodos de dosagem da cistatina C e apenas 3 estudos utilizaram outros métodos ou não informaram o método utilizado. A imunonefelometria e a imunoturbidimetria consistem nos métodos de escolha para dosagem da cistatina C nos fluidos biológicos, pois apresentam uma maior precisão, conveniência, automação, além de serem métodos simples e rápidos para a rotina diária.38 Tem sido sugerido ainda que a imunonefelometria consiste no método de melhor escolha para dosagem da cistatina C por apresentar uma maior sensibilidade em relação ao método turbidimétrico, já que é capaz de detectar imunoagregados menores, e também por monitorar um aumento na intensidade da luz contra um sinal de fundo baixo, o que fornece a este metódo uma vantagem teórica.38 A falta de padronização nos métodos de dosagem utilizados pode interferir nos resultados encontrados por diferentes estudos, porém como a maioria dos estudos utilizaram a imunonefelometria e a imunoturbidimetria, pode-se sugerir uma alta confiabilidade nos resultados obtidos. Além disso, todos os estudos incluídos na metanálise empregaram estes métodos para a dosagem da cistatina C.

O tipo de SCA que predominou nos estudos foi IAMSST seguido por IAMCST e AI. O IAMCST é um evento cardiovascular mais crítico que o IAMSST e a angina instável, pois neste primeiro ocorre obstrução coronariana total.39 Um diagnóstico bem feito do IAM deve levar em consideração todos os critérios recomendados, os quais consistem em elevação de marcadores de necrose miocárdica, de preferência a troponina ou CK-MB massa, associada a no mínimo um dos seguintes parâmetros: sintomas sugestivos de isquemia (dor no peito); surgimento de ondas Q patológicas no ECG; alterações significativas no segmento ST ou inversão da onda T, novo bloqueio de ramo esquerdo; perda de miocárdio viável ou alteração segmentar de contratilidade ventricular evidenciadas em exame de imagem; e identificação de trombo intracoronariano por angiografia. A AI é diagnosticada por meio dos mesmos critérios, com exceção dos marcadores de necrose miocárdica, os quais não se encontram elevados.14 Alguns estudos (23,5%) não informaram os critérios utilizados, não sendo possível saber se estes seguiram os critérios padronizados, e 7 estudos (41,2%) não utilizaram estes critérios, o que pode resultar em um diagnóstico incorreto da SCA, e variação nos grupos de pacientes incluídos nestes estudos.

Um estudo realizado em 2009 demostrou que IAMCST está associado a um maior risco de mortalidade em curto prazo, enquanto que IAMSST está associado a um maior risco de mortalidade a longo prazo.40 Todos os estudos avaliaram o desfecho mortalidade, seja separadamente ou em conjunto com o desfecho eventos cardiovasculares, sendo necessário um maior tempo de acompanhamento dos pacientes para avaliação do primeiro desfecho. Dentre os estudos incluídos nesta revisão sistemática, apenas um (5,9%) acompanhou os pacientes por menos de seis meses, contudo, mesmo com o curto período de acompanhamento, houve uma associação significativa entre níveis maiores de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular. Ambos os estudos incluídos na metanálise acompanharam os pacientes por um período maior do que 12 meses.

Um total de 4 estudos (23,5%) apresentaram um tamanho amostral acima de 1.000, o que aumenta o poder estatístico, e apesar de 5 estudos (29,4%) apresentarem um tamanho amostral menor do que 200, estes também encontraram uma associação significativa entre a cistatina C e os desfechos avaliados. O único estudo que não encontrou diferença significativa entre a proporção de pacientes que desenvolveram eventos cardiovasculares ou morte cardiovascular e aqueles que não desenvolveram estes desfechos, encontrou associação significativa entre a proporção de pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva e aqueles que não desenvolveram. O tamanho amostral deste estudo foi menor que 200, os pacientes foram acompanhados por 6 meses e foram classificados de acordo com a mediana da cistatina C, o que pode ter contribuído para o resultado obtido para os eventos cardiovasculares e a mortalidade cardiovascular.

Apesar desta revisão sistemática e metanálise ter demonstrado que há uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e um pior prognóstico da SCA, algumas limitações devem ser consideradas, tais como a restrição à busca de artigos nos bancos de dados Medline via PubMed, Web of Science e Scielo; a inclusão apenas de artigos redigidos em inglês, português e espanhol; e a inclusão de um pequeno número de artigos na meta-análise, em decorrência da grande variabilidade nas análises realizadas em cada um dos estudos.

 Conclusão

Apesar das limitações de cada estudo incluído nesta revisão sistemática, estes demonstram, por meio de uma avaliação prospectiva, que há uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares e mortalidade nos pacientes com SCAs. A metanálise confirmou esta associação e ainda indicou que a mesma independe da função renal avaliada por meio da creatinina sérica ou da TFG. Portanto, a cistatina C consiste em um marcador útil para avaliação do prognóstico das SCAs, podendo ser utilizado em conjunto com os marcadores atualmente disponíveis.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação Ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.