ijcs International Journal of Cardiovascular Sciences Int. J. Cardiovasc. Sci. 2359-4802 2359-5647 Sociedade Brasileira de Cardiologia vBNMmfrwdSDHqM8qKPWfDrd S2359-56472018000300264 10.5935/2359-4802.20180022 Original Articles Use of GATED-SPECT for Ventricular Desynchronization Evaluation in Patients with Heart Failure Submitted to Cardiac Resynchronization Therapy Wiefels Christiane Cigagna 1 Nascimento Erivelton Alessandro do 2 Alves Christiane Rodrigues 1 Ribeiro Fernanda Baptista 1 Fernandes Fernando de Amorim 1 Ribeiro Mario Luiz 1 Mesquita Claudio Tinoco 1 Universidade Federal Fluminense Hospital Universitário Antônio Pedro Niterói RJ Brazil Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ - Brazil Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro Niterói RJ Brazil Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil Mailing Address: Christiane Cigagna Wiefels. Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares - Rua Marques do Paraná 303. Postal Code: 24033-900, Centro, 3º andar, Prédio Anexo, Niterói, RJ - Brazil. E-mail: chriswreis@gmail.com, cwiefels@yahoo.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Wiefels CC, Nascimento EA, Alves CR, Ribeiro FB, Ribeiro ML, Mesquita CT. Acquisition of data: Wiefels CC, Nascimento EA, Alves CR, Ribeiro FB, Fernandes FA, Ribeiro ML, Mesquita CT. Analysis and interpretation of the data: Wiefels CC, Nascimento EA, Alves CR, Ribeiro FB, Fernandes FA, Ribeiro ML, Mesquita CT. Statistical analysis: Wiefels CC, Nascimento EA, Alves CR, Mesquita CT. Obtaining financing: Ribeiro ML, Mesquita CT. Writing of the manuscript: Wiefels CC, Nascimento EA, Alves CR, Ribeiro FB, Fernandes FA, Ribeiro ML, Mesquita CT. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Wiefels CC, Mesquita CT.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 May-Jun 2018 31 3 264 273 24 04 2017 24 08 2017 15 10 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Approximately 20 to 40% of patients with heart failure do not respond to cardiac resynchronization therapy (CRT). To improve patient selection, phase analysis by myocardial perfusion scintigraphy (GSPECT) was developed.

 Objectives:

To evaluate the clinical and scintigraphic response of patients with heart failure (HF) submitted to CRT using GSPECT.

 Method:

This was an interventional study that included consecutive patients assessed by GSPECT four weeks prior to CRT implantation and six months after it for comparison. These patients also answered the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ). The categorical variables were compared using Fisher's exact test and chi-square test, whereas Student's t-test was used for numerical variables. The level of statistical significance was set at 5%. The scintigraphic variables analyzed were left ventricular ejection fraction, end-systolic volume, end-diastolic volume, left ventricular mass, standard deviation and bandwidth, as well as QRS duration and the Minnesota Quality of Life Questionnaire score. The presence of mechanical dyssynchrony was defined as standard deviation > 43º.

 Results:

Nine patients were included in the study. After the cardiac resynchronization therapy, there was a significant improvement (p < 0.05) in the end-systolic volume (206 ± 80 mL vs. 158 ± 108 mL), QRS (180 ± 18 ms vs. 120 ± 9 ms), left ventricular mass (248 ± 65 g vs. 193 ± 52 g) and Minnesota Quality of Life Questionnaire score (63 ± 16 vs. 34 ± 20). All patients with scintigraphic criteria of mechanical dyssynchrony showed clinical improvement. Two patients had only electrical dyssynchrony and did not achieve significant clinical improvement, although they showed QRS duration reduction.

 Conclusion:

GSPECT was able to differentiate patients with isolated electrical dyssynchrony from those with associated mechanical dyssynchrony, through the intraventricular dyssynchrony parameters. The cardiac resynchronization therapy is associated with the improvement of both mechanical and electrical dyssynchrony. Pre-implantation GSPECT showed that patients with associated electrical and mechanical dyssynchrony had a better response to cardiac resynchronization therapy than those with isolated electrical dyssynchrony.

 Keywords: Heart Failure Cardiac Resynchronization Therapy Myocardial Perfusion Imaging / scintigraphy Stroke Volume Artery Coronary Disease / physiopathology Myocardial Infarction Introduction

In the United States, approximately 550,000 new cases of Heart Failure (HF) are diagnosed each year, totaling 5 million Americans with the disease. Therefore, decompensated HF is responsible for more than 1 million hospitalizations per year.1 The estimated direct and indirect costs for HF in 2011, in the United States, were US$ 215 billion, and this figure is expected to reach US$ 804 billion in 2020.2 The Brazilian Registry of Heart Failure (BREATHE) has shown that 60% of the cases admitted to hospitals with HF are due to a reduction in the left ventricular systolic function.3

The cardiac resynchronization therapy (CRT) comprises an implantable device capable of synchronic stimulation of the left ventricle (LV) walls, improving cardiac performance and ejection fraction (EF). It has shown to be effective in restoring the synchronic contraction of the interventricular septum with the LV posterolateral wall, contributing to a reduction in neurohumoral activation and consequent reverse remodeling.4 CRT is a well-established treatment for morbidity and mortality reduction in HF.5

The current criteria for CRT implantation, recommended by the European Society of Cardiology6 with Class I and Level of Evidence A for CRT implantation, are: New York Heart Association (NYHA) functional class II and III with sinus rhythm, LVEF < 35%, QRS width > 150 ms or 120 to 150 ms with Ventricular Electrical Dyssynchrony (ED) by Left Bundle Branch Block (LBBB).

Despite the benefit observed with the use of CRT, there is still a high rate of nonresponders (between 20 and 40%).7-11 Patients with coronary artery disease and patients with acute myocardial infarction (AMI) are less likely to show a good response to the resynchronizer implantation and a lower chance of undergoing reverse remodeling.12 Therefore, it becomes necessary to improve patient selection for CRT, considering not only the ED criteria, which would be QRS enlargement (> 150 ms) and LBBB, but also the presence of mechanical desynchronization (MD), according to scintigraphic criteria.

The aim of our study was to assess the clinical and scintigraphic responses of patients with HF submitted to CRT using the phase analysis based on the gated-Single Photon Emission Computed Tomography (GSPECT).

 Methods

We performed a prospective intervention study that included consecutive patients (age > 18 years) according to the following inclusion criteria: NYHA functional class II to IV, despite receiving optimal medical treatment according to the guidelines,6 in sinus rhythm, LVEF < 35%, QRS width > 150 ms or 120 to 150 ms with ventricular dyssynchrony (presence of LBBB). Patients with CRT indication, who signed the Free and Informed Consent Form, were invited to participate in the study.

The patients were referred from the Cardiology Outpatient Clinic of Hospital Universitário Antônio Pedro and the Electrophysiology Outpatient Clinic of Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro. All patients were submitted to GSPECT within 4 weeks prior to CRT implantation and 6 ± 1 month after implantation for comparison. These patients also answered the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) and underwent a speckle-tracking echocardiography before and 6 months after implantation, to obtain the EF and end-systolic volume (ESV) variables, with all these evaluations being carried out in a single day, at Hospital Universitário Antônio Pedro.

This study is part of a multinational research project, funded by the International Atomic Energy Agency, which evaluates the use of GSPECT in finding the best left ventricular segment for resynchronizer electrode implantation. This study is being carried out in several countries, aiming at following patients with CRT indication.12

Exclusion criteria were: death before completing the follow-up period; severe illness with risk of death in the following 6 months; acute coronary syndromes; CABG surgery or percutaneous coronary intervention in the 3 months before enrollment and within 6 months after CRT implantation.

Patients were submitted to GSPECT at rest in the supine position after intravenous administration of the 99mTc-sestamibi radiotracer (RPH, Brazil). The administered activity was 10 to 20 mCi (adjusted by weight 0.2 mCi/kg). The waiting time between the injection and image acquisition was 40 to 60 minutes. Patients received fatty foods after the injection to minimize liver uptake.

The Millenium MPR gamma-camera (GE, Milwaukee, USA) was used, and the images were processed through the Xeleris 3.0 workstation. Ventricular function analysis was performed using the Emory Cardial Toolbox™, version 3.0 2012 (Syntermed, USA), which generated values of LVEF, ventricular volume and LV mass. Quantitative analyses and image processing were performed using the SyncTool™ software, which was developed for the evaluation of LV MD by GSPECT.13 The phase analysis technique can transform the four-dimension images (three spatial planes and time) into two-dimensional paired images. The computer program generates an analysis of the cardiac contraction sequence (phase). Each pixel of the cardiac images has its own cycle of contraction and relaxation, having a characteristic temporal association (phase) in relation to the R wave. Based on the phase histogram, the software calculates five quantitative indices: PP (Peak Phase), SD (Standard Deviation), HBW (Histogram Bandwidth), S (Skewness) and K (Kurtosis). Potential benefits of the phase analysis technique include its wide availability, automation and reproducibility.14

All patients in the study were considered as having ED according to the inclusion criteria (QRS width > 150 ms or 120 to 150 ms with ventricular dyssynchrony). MD was defined by the GSPECT phase analysis using the cut-off value SD > 43º and HBW > 135º.

Patients who responded to the therapy were defined as having three of the following four criteria: improvement of one functional class; increase of at least 5% of LVEF; reduction of at least 15% of the ESV; and a 5-point increase in the MLHFQ score.

This project was submitted to the Research Ethics Committee of Hospital Universitário Antônio Pedro through the Brazil platform, being approved under number 884,844, on November 25, 2014.

Statistical analysis

Statistical analysis was performed using the Excel program (2010, Microsoft Corporation) and the software Statistical Package for Social Sciences (SPSS), version 21.0 (2012, IBM Corporation), with data shown as means and standard deviations. The One-Sample Kolmogorov-Smirnov test was performed to confirm data normality. The categorical variables were compared using Fisher's exact test and chi-square test and, as for the numerical variables, the Student's t-test was used. The linear correlation between the continuous variables was used for the calculation of Pearson's linear correlation coefficient. The phase analysis histogram was generated by the Syntool ECT software and correlated with the QRS duration, using Pearson's linear correlation coefficient calculation. The level of statistical significance was set at 5%.

 Results

Fifteen patients were recruited from July 2014 to October 2016. Of these, nine were included in the study, as they were able to complete the exams 6 months after the resynchronizer implantation. The reasons for non-inclusion were: death (two patients died in the fifth month after implantation, one due to heart disease decompensation and another due to severe pneumonia); technical problems (one patient was unable to undergo CRT because of an intraventricular thrombus and another showed no adherence to treatment); loss of follow-up (one patient lost contact with the team); and protocol withdrawal (one patient refused to repeat the scintigraphy 6 months after the implantation).

The patients were followed for up a mean time of 193 ± 16 days. All patients underwent anamnesis, MLHFQ, 6-minute Walk Test (6MWT), speckle-tracking echocardiography, and myocardial perfusion scintigraphy before and after implantation, according to the protocol.

The basal general characteristics of the patients included in the study are shown in table 1.

Basal general characteristics
Characteristics n = 9
Age, years 62.4 ± 8
Body mass index, kg/m2 27.3 ± 5.5
Female gender 6
Diabetes Mellitus 5
Hypertension 7
Dyslipidemia 6
Smoking 0
Previous coronary disease 6
Previous infarction 5
CABG surgery 2
Percutaneous Coronary Intervention 1
NYHA functional class
II 2
III 5
IV 2
Beta-blocker 9
Angiotensin-converting enzyme inhibitor 3
Angiotensin-receptor blocker 5
Acetylsalicylic acid 2
Diuretics 9
Statins 3
Mineralocorticoid-receptor antagonist 6
Digoxin 4

Results expressed as number or mean ± standard deviation. NYHA: New York Heart Association.

The patients had pre-implantation electrocardiograms with controlled heart rate (beta-blocked) and enlarged QRS, with a mean of 214 ± 17 ms - all with LBBB morphology. In the 6MWT, the average distance traveled was 341 ± 77 m. High values of the Minnesota score (63 ± 16) were observed, showing a higher frequency of symptoms in patients.

Table 2 shows the scintigraphic parameters of systolic function and basal left ventricular mass of the patients included in the study.

Scintigraphic parameters of basal ventricular function of patients included in the study
Patients LVEF (%) EDV(mL) ESV(mL) Mass (g)
1 38 287 178 233.5
2 23.5 161 123 175
3 28 143.5 102.5 169
4 35 225.5 146.5 213.5
5 26 210 154 200
6 26.5 325 238 274.5
7 31.5 483.5 333.5 378.5
8 30.5 375.5 260 294
9 26 432 320.5 302.5
Mean ± SD 29.4 ± 4.5 293 ± 112.9 206 ± 80.2 248.9 ± 65

LVEF: left ventricular ejection fraction; EDV: end-diastolic volume; ESV: end-systolic volume; SD: standard deviation.

Table 3 shows the basal scintigraphic parameters of the phase analysis related to the ventricular synchrony. Two patients did not have MD, according to the scintigraphic criterion (SD > 43º), but only ED.

Scintigraphic parameters of the pre-implantation synchronization of the resynchronizer
Patient PP SD HBW S K
1 110 61.08 171 2.96 9.34
2 118 74.04 160 4.09 5.15
3 105.5 22.41 58.5 3.15 10.37
4 153 46.77 146 2.36 5.54
5 191.5 57.74 203 2.31 6.00
6 109 49.26 129 2.99 11.83
7 44.5 15.91 35.5 3.32 10.27
8 131.5 85.71 257 2.09 5.13
9 81 69.93 134.5 1.72 2.82
Mean ± SD 116 ± 39 53 ± 21 144 ± 64 2.7 ± 0.7 7.4 ± 3

PP: peak phase; SD: standard deviation; HBW: histogram bandwidth; S: skewness; K: Kurtosis; SD: standard deviation.

Table 4 shows patients' clinical response after the cardiac resynchronizer implantation. It was observed that NYHA functional class decreased for all patients with FC > III, with two patients with NYHA IV showing a decrease to NYHA III, and only one FC III patient did not show FC improvement, with statistical significance by Fisher's exact test. There was a statistically significant reduction in the MLHFQ scores, which, despite being subjective, showed a marked improvement in patients' symptoms, with quality of life improvement. Regarding the 6-minute Walk Test, there was an increase in the distance covered, a decrease in the Borg index (subjective dyspnea score) and in the dyspnea assessed by the examiner, although not statistically significant.

Clinical response before and after cardiac resynchronizer implantation
Variables Pre-resynchronization Post-resynchronization p value
NYHA Functional Class
II 2 7
III-IV 7 2 0.015*
MLHFQ 63.6 ± 17.5 34.1 ± 20.5 0.006†
6-minute Walk Test
Distance covered, m 342.7 ± 82.2 376.6 ± 84.0 0.314**
Borg index 3.1 ± 1.8 1.2 ± 1.3 0.023†
Dyspnea 2.4 ± 2.0 0.89 ± 0.93 0.049†

Fisher's exact test;

paired t-test. MLHFQ: Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.

In table 5, the findings of imaging methods in relation to desynchronization were compared. The scintigraphic values of ventricular function (LVEF, EDV, ESV and LV mass) and the values that evaluated dyssynchrony (PP, HBW, SD, S and K) were analyzed. There was a statistically significant reduction in mean systolic volume and LV mass after CRT, due to probable post-resynchronization reverse remodeling.

Statistical analysis of the pre and post-implantation resynchronizer findings between scintigraphy and echocardiography parameters, using Student's t-test, considering p values < 0.05 as statistically significant
Scintigraphy Pre-implantation Post-implantation p value
Ejection fraction, % 29.4 33.89 0.32
End-diastolic volume, mL 293.7 231.1 0.08
End-systolic volume, mL 206.2 158 0.05
Mass, g 249 193.9 0.02
PP 116 114 0.94
SD 53.66 45.8 0.53
HBW 143.8 130.3 0.68
S 2.78 3.28 0.27
K 7.38 15. 35 0.17

PP: peak phase; SD: standard deviation; HBW: histogram bandwidth.

Several correlations of the dyssynchrony scintigraphic parameters with electrocardiographic findings were performed aiming to demonstrate the association between QRS duration and the presence of dyssynchrony. Figure 1 analyzes QRS duration with the SD values of the phase histogram. It was known that the higher the SD (SD > 43º), the higher the intraventricular dyssynchrony. Likewise, a QRS > 130 ms was associated with a higher probability of dyssynchrony. The association of both parameters was directly proportional. When analyzed with HBW, it was also observed that the longer the QRS duration, the greater its value. This demonstrates that HBW and SD were also directly associated, as both increased with QRS enlargement and the presence of dyssynchrony.

Correlation between pre-implantation QRS duration and pre-implantation standard deviation (SD).

SD and HBW values were higher for responders than for non-responders, and the difference between HBW in both groups was statistically significant (Figure 2).

Distribution of mean SD and HBW before implantation of the cardiac resynchronization therapy, according to the clinical response to implantation. *Chi-square test, with p = 0.03.

Discussion

The present study evaluated dyssynchrony at pre and post-implantation of CRT through GSPECT. CRT had a positive impacted on functional capacity, MD and ED of patients with advanced HF and LBBB and demonstrated the use of GSPECT to identify patients with a higher probability of responding to CRT.

GSPECT is a useful tool for assessing systolic function in patients submitted to perfusion studies by adding diagnostic and prognostic information without additional exposure to radiation.15 Technological evolution has allowed phase analysis to be employed in GSPECT studies, providing significant data regarding ventricular synchrony.13 Trimble et al.16 used the technique of phase analysis in myocardial perfusion scintigraphy, comparing patients with left ventricular dysfunction with patients with LBBB or right bundle branch block, patients with pacemakers and controls for the evaluation of MD. The parameters of phase analysis were able to identify the subgroups according to the degree of ED.16 Our findings confirm, as those by Trimble et al.,16 the feasibility of using myocardial perfusion scintigraphy with phase analysis, as well as the fact that it can be used in patients with HF and CRT indication.

The pathophysiological basis for the resynchronizer implantation is the correction of a mechanical disorder secondary to an altered LV activation due to LBBB. The presence of LBBB is a sign of electrical abnormality and has been the main criterion for the selection of patients to undergo CRT.17 However, the current criteria used to indicate CRT are still imperfect, as a group of 20 to 40% of patients does not respond to treatment.18,19 Bleeker et al.20 compared the echocardiogram with QRS duration for MD evaluation, and found that 30 to 40% of the patients with QRS duration > 120 ms did not have mechanical desynchronization, suggesting that there is an association between the findings of non-response to CRT and absence of MD.20 MD was not necessarily associated with ED, as evidenced by the absence of MD in patients with QRS duration > 120 ms.20 This finding was also demonstrated in the present study, in which 22% of patients with clinical indication for CRT (and QRS duration > 150 ms) did not show electrocardiographic criteria for MD. These patients did not show clinical improvement after CRT implantation.

The use of imaging methods to identify desynchronization has been validated;16 however, its routine use as a support tool for the selection of patients for CRT remains a topic to be studied, such as the study of Henneman et al.,21 who evaluated patients with CRT indication through GSPECT and observed a 29% rate of nonresponders after 6 months of therapy - comparable to the 22% observed in the present study. In the study by Henneman et al.,21 the responders had significantly higher dyssynchrony parameters compared to non-responders (HBW of 175º vs. 117º; and SD of 56º vs. 37º, respectively). These values ​​are close to those found in our results (HBW of 177º vs. 76º and SD of 62º vs. 36º, respectively), confirming that the presence of MD identified at GSPECT is a strong predictor for CRT response.21 Henneman et al.21 derived, from the sample of 42 patients, cut-off values ​​of the scintigraphic parameters to indicate the presence of MD and to predict good response to CRT in patients with HF: HBW > 135º and SD > 43º.21

Medical therapy decision-making should always focus on treatments that lead to changes in clinical outcomes, rather than just changes in imaging or laboratory tests. Thus, more than ventricular function improvement, the aim of this study was to select an ideal patient, who shows a reduction in morbidity and mortality after CRT. Recent studies have demonstrated that the phase analysis parameters are markers of adverse prognosis, as observed by Al Jaroudi et al.,22 who evaluated 144 patients with chronic renal failure and had higher mortality at 2 years in those with HBW ≥ 62º − a value well below that of the study by Henneman et al.,21 but already showing some degree of desynchronization.

The subgroup of patients with end-stage renal disease was also extensively studied by Aggarwal et al.,23 who followed 828 patients with normal EF for 5 years. It was observed that values ​​of SD ≥ 21º or HBW ≥ 56º were associated with worse survival in 5 years. Thus, they also demonstrated that LV desynchronization through phase analysis (GSPECT) provides prognostic value in end-stage renal failure.23

A relatively recent study by Zafrir et al.24 had a significant impact on desynchronization assessment and its association with cardiac mortality, by following 787 patients who underwent GSPECT in a single center for several clinical reasons.24 These patients were followed for 18.3 ± 6.2 months for cardiac events, and it was verified that SD had the capacity to predict cardiac mortality, and that with every 10º increment, it became an independent predictor of mortality (p = 0.04). Our study did not have data on adverse clinical outcomes in the long term, but ventricular function improvement has been used in several situations, as a valuable surrogate outcome.

Studying clinical outcomes specifically in patients with HF, Al Jaroudi et al.22 assessed dyssynchrony in patients with an implantable cardioverter defibrillator (ICD) and showed that the higher the SD and the HBW, the higher the incidence of cardiopulmonary arrest or appropriate shock by the ICD.23 The value of SD > 50º was a predictor of death or appropriate shock by the ICD. More recently, Zafrir et al.,24 assessing 143 patients with HF and ICD indication, showed a higher rate of events when they also had DM evidenced by SD > 60º.25 These authors suggest that patients referred to a defibrillator implantation should receive associated CRT when they have SD > 60º.25

New studies have addressed the combination of GSPECT parameters to create a MD gradation, using, in addition to HBW and SD, the K and S parameters. Aguadé-Bruix et al.26 employed a combination of these four parameters and observed that 12% of patients with CRT indication do not have any abnormal phase parameters26. Perhaps the study of these combined parameters can increase the sensitivity and specificity of the technique for CRT indication.

In summary, the findings of the present study, together with the growing literature in the area, support that phase analysis by GSPECT is considered a clinically useful tool, to be used both in the assessment of patients in specific subgroups of high cardiovascular risk (end-stage chronic renal failure, hypertensive patients, patients with ICDs) and in the selection of patients with CRT indication.

Study limitations

The main study limitation was the small number of patients, which limited the statistical analysis. Despite the small sample size, statistical significance was observed in parameters that corroborate previous studies in the dyssynchrony area. Another study limitation was the absence of a control group with ventricular dysfunction without CRT. From the ethical point of view, it is not possible to maintain patients with CRT indication as controls, considering the impact of this treatment on mortality and its broad indication recommended in several guidelines.6 The study had a short follow-up period (6 months) using secondary outcomes, such as left ventricular function, rather than clinical outcomes such as death, HF progression or hospitalization.

 Conclusion

The study of phase analysis by GSPECT was able to differentiate patients with isolated electrical dyssynchrony from those with associated mechanical dyssynchrony, through the intraventricular dyssynchrony parameters. The cardiac resynchronization therapy is associated with the improvement of both the mechanical desynchronization (improvement of desynchronization parameters through the phase analysis) and electrical dyssynchrony (QRS interval reduction at the electrocardiogram). Thus, because of the pre-implantation GSPECT assessment, it was possible to verify that patients with associated electrical and mechanical dyssynchrony showed better response to cardiac resynchronization therapy than those with isolated electrical dyssynchrony.

Sources of Funding

This study was partially funded by Agência Internacional de Energia Atômica.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Christiane Cigagna Wiefels, from Universidade Federal Fluminense.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Universitário Antônio Pedro under the protocol number 884.844. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

 Acknowledgments

To Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) and the International Atomic Energy Agency that funded this study.

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Bleeker GB Schalij MJ Molhoek SG Verwey HF Holman ER Relationship between QRS duration and left ventricular dyssynchrony in patients with end-stage heart failure J Cardiovasc Electrophysiol 2004 15 5 544 549 21 Henneman MM, Chen J, Dibbets-Schneider P, Stokkel MP, Bleeker GB, Ypenburg C, et al. Can LV dyssynchrony as assessed with phase analysis on gated myocardial perfusion SPECT predict response to CRT? J Nucl Med. 2007;48(7):1104-11. Henneman MM Chen J Dibbets-Schneider P Stokkel MP Bleeker GB Ypenburg C Can LV dyssynchrony as assessed with phase analysis on gated myocardial perfusion SPECT predict response to CRT J Nucl Med 2007 48 7 1104 1111 22 AlJaroudi, W, Aggarwal, H, Venkataraman R, Heo J, Iskandrian AE, Hage FG. Impact of left ventricular dyssynchrony by phase analysis on cardiovascular outcomes in patients with end-stage renal disease. J Nucl Cardiol. 2010;17(6):1058-64. AlJaroudi W Aggarwal H Venkataraman R Heo J Iskandrian AE Hage FG Impact of left ventricular dyssynchrony by phase analysis on cardiovascular outcomes in patients with end-stage renal disease J Nucl Cardiol 2010 17 6 1058 1064 23 Aggarwal H, AlJaroudi WA, Mehta S, Mannon R, Heo J, Iskandrian AE, et al. The prognostic value of left ventricular mechanical dyssynchrony using gated myocardial perfusion imaging in patients with end-stage renal disease. J Nucl Cardiol. 2014;21(4):739-46. Aggarwal H AlJaroudi WA Mehta S Mannon R Heo J Iskandrian AE The prognostic value of left ventricular mechanical dyssynchrony using gated myocardial perfusion imaging in patients with end-stage renal disease J Nucl Cardiol 2014 21 4 739 746 24 Zafrir N, Nevzorov R, Bental T, Strasberg B, Gutstein A, Mats I, et al. Prognostic value of left ventricular dyssynchrony by myocardial perfusion-gated SPECT in patients with normal and abnormal left ventricular functions. J Nucl Cardiol. 2014;21(3):532-40. Zafrir N Nevzorov R Bental T Strasberg B Gutstein A Mats I Prognostic value of left ventricular dyssynchrony by myocardial perfusion-gated SPECT in patients with normal and abnormal left ventricular functions J Nucl Cardiol 2014 21 3 532 540 25 Zafrir N, Bental T, Strasberg B, Solodky A, Mats I, Gutstein A, et al. Yield of left ventricular dyssynchrony by gated SPECT MPI in patients with heart failure prior to implantable cardioverter-defibrillator or cardiac resynchronization therapy with a defibrillator: Characteristics and prediction of cardiac outcome. J Nucl Cardiol. 2017;24(1):122-9. Zafrir N Bental T Strasberg B Solodky A Mats I Gutstein A Yield of left ventricular dyssynchrony by gated SPECT MPI in patients with heart failure prior to implantable cardioverter-defibrillator or cardiac resynchronization therapy with a defibrillator: Characteristics and prediction of cardiac outcome J Nucl Cardiol 2017 24 1 122 129 26 Aguadé-Bruix S, Romero-Farina G, Candell-Riera J, Pizzi MN, García-Dorado D. Mechanical dyssynchrony according to validated cut-off values using gated SPECT myocardial perfusion imaging. J Nucl Cardiol. 2016 Nov 1. [Epub ahead of print]. Aguadé-Bruix S Romero-Farina G Candell-Riera J Pizzi MN García-Dorado D Mechanical dyssynchrony according to validated cut-off values using gated SPECT myocardial perfusion imaging J Nucl Cardiol. 01 11 2016 [Epub ahead of print] Artigos Originais Uso do GATED-SPECT para Avaliação do Dissincronismo Ventricular em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Submetidos à Terapia de Ressincronização Cardíaca Wiefels Christiane Cigagna 1 Nascimento Erivelton Alessandro do 2 Alves Christiane Rodrigues 1 Ribeiro Fernanda Baptista 1 Fernandes Fernando de Amorim 1 Ribeiro Mario Luiz 1 Mesquita Claudio Tinoco 1 Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ - Brasil Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Correspondência: Christiane Cigagna Wiefels. Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares - Rua Marques do Paraná 303. CEP: 24033-900, Centro, 3º andar, Prédio Anexo, Niterói, RJ - Brasil. E-mail: chriswreis@gmail.com, cwiefels@yahoo.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Wiefels CC, Nascimento EA, Alves CR, Ribeiro FB, Ribeiro ML, Mesquita CT. Obtenção de dados: Wiefels CC, Nascimento EA, Alves CR, Ribeiro FB, Fernandes FA, Ribeiro ML, Mesquita CT. Análise e interpretação dos dados: Wiefels CC, Nascimento EA, Alves CR, Ribeiro FB, Fernandes FA, Ribeiro ML, Mesquita CT. Análise estatística: Wiefels CC, Nascimento EA, Alves CR, Mesquita CT. Obtenção de financiamento: Ribeiro ML, Mesquita CT. Redação do manuscrito: Wiefels CC, Nascimento EA, Alves CR, Ribeiro FB, Fernandes FA, Ribeiro ML, Mesquita CT. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Wiefels CC, Mesquita CT.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamentos:

Cerca de 20 a 40% dos pacientes com insuficiência cardíaca não respondem à terapia de ressincronização. Para melhorar a seleção de pacientes, foi desenvolvida a análise de fase pela cintilografia de perfusão miocárdica (GSPECT).

 Objetivo:

Avaliar a resposta clínica e cintilográfica de pacientes com insuficiência cardíaca submetidos à terapia de ressincronização pelo uso do GSPECT.

 Métodos:

Estudo intervencionista, incluindo pacientes consecutivos que foram estudados pelo GSPECT 4 semanas antes da implantação da terapia de ressincronização cardíaca e 6 meses depois do implante. Estes pacientes responderam ao Questionário de Qualidade de Vida de Minnesota. A comparação das variáveis categóricas foi realizada com teste exato de Fisher e teste qui quadrado e, em variáveis numéricas, com o teste t de Student. O nível de significância estatística adotado foi de 5%. As variáveis cintilográficas analisadas foram fração de ejeção do ventrículo esquerdo, volume sistólico final, volume diastólico final, massa do ventrículo esquerdo, desvio padrão e largura de banda, assim como a duração do QRS e o escore do Questionário de Qualidade de Vida de Minnesota. A presença de dissincronismo mecânico foi definida como desvio padrão > 43º.

 Resultados:

Foram incluídos nove pacientes no estudo. Após a terapia de ressincronização cardíaca, houve melhora significativa (p < 0,05) dos parâmetros volume sistólico final (206 ± 80 mL vs. 158 ± 108 mL), QRS (180 ± 18 ms vs. 120 ± 9 ms), massa do ventrículo esquerdo (248 ± 65 g vs. 193 ± 52 g) e Questionário de Qualidade de Vida de Minnesota (63 ± 16 vs. 34 ± 20). Todos os pacientes com critérios cintilográficos de dissincronismo mecânico apresentaram melhora clínica. Dois pacientes apresentavam apenas dissincronismo elétrico e não atingiram melhora clínica significativa, apesar de apresentarem redução da duração do QRS.

 Conclusão:

O GSPECT foi capaz de diferenciar os pacientes com dissincronismo elétrico puro daqueles com dissincronismo mecânico associado, por meio dos parâmetros de dissincronismo intraventricular. A terapia de ressincronização cardíaca está associada à melhora tanto do dissincronismo mecânico quanto do elétrico. O GSPECT pré-implante identificou que os pacientes com dissincronismos elétrico e mecânico associados apresentaram melhor resposta à terapia de ressincronização cardíaca do que aqueles com dissincronismo elétrico puro.

 Palavra-chave: Insuficiência Cardíaca Terapia de Ressincronização Cardíaca Imagem de Perfusão do Miocárdio / cintilografia Volume Sistólico Doença da Artéria Coronariana Infarto do Miocárdio Introdução

Nos Estados Unidos, diagnosticam-se anualmente cerca de 550 mil casos novos de insuficiência cardíaca (IC), totalizando 5 milhões de americanos com a doença. A IC descompensada é, assim, responsável por mais de 1 milhão de internações ao ano.1 Os custos direto e indireto estimados para a IC, em 2011, nos Estados Unidos, foram de US$215 bilhões, com previsão de atingir US$804 bilhões em 2020.2 O Registro Brasileiro de Insuficiência Cardíaca (BREATHE) demonstrou que 60% dos casos admitidos nos hospitais com IC são decorrentes de redução da função sistólica ventricular esquerda.3

A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) constitui-se na utilização de um dispositivo implantável capaz de estimular de modo sincrônico as paredes do ventrículo esquerdo (VE), melhorando o desempenho cardíaco e a fração de ejeção (FE). Ele tem sido efetivo em restaurar a contração sincrônica do septo interventricular com a parede posterolateral do VE, contribuindo para a redução da ativação neuro-humoral e o consequente remodelamento reverso.4 A TRC é um tratamento consagrado para redução de morbimortalidade na IC.5

Os critérios atuais para implante de TRC, recomendados pela European Society of Cardiology6 com Classe I e Nível de Evidência A para implante de TRC são: IC classe funcional New York Heart Association (NYHA) II e III com ritmo sinusal, FEVE < 35%, largura do QRS > 150 ms ou 120 a 150 ms com dissincronismo elétrico (DE) ventricular por bloqueio de ramo esquerdo (BRE).

Apesar do benefício observado com o uso da TRC, ainda existe elevada taxa de não respondedores (entre 20 a 40%).7-11 Pacientes com doença coronariana e passado de infarto agudo do miocárdio (IAM) têm menor chance de apresentar boa resposta ao implante do ressincronizador e menor chance de sofrer remodelamento reverso.12 Desta forma, torna-se necessário o aprimoramento na seleção dos pacientes para a TRC, considerando não somente os critérios de DE, que seriam alargamento do QRS (> 150 ms) e BRE, mas também a presença de dissincronismo mecânico (DM), de acordo com os critérios cintilográficos.

O objetivo do nosso trabalho foi avaliar as respostas clínica e cintilográfica de pacientes com IC submetidos à TRC pelo uso da análise de fase a partir da Tomografia de Emissão de Fóton Único Sincronizada ao Eletrocardiograma (GSPECT, do inglês gated-Single Photon Emission Computerized Tomography).

 Métodos

Realizamos um estudo de intervenção, prospectivo, que incluiu pacientes consecutivos (> 18 anos) com os seguintes critérios de inclusão: IC classe funcional NYHA II a IV, apesar de receber tratamento médico considerado ideal de acordo com as diretrizes,6 em ritmo sinusal, FEVE < 35%, largura do QRS > 150 ms ou 120 a 150 ms com dissincronismo ventricular (presença de BRE). Os pacientes com indicação à TRC, que firmaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, foram convidados a participar do estudo.

Pacientes eram provenientes do Ambulatório de Cardiologia do Hospital Universitário Antônio Pedro e do Ambulatório de Eletrofisiologia do Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro. Todos foram estudados pelo GSPECT dentro de até 4 semanas antes da implantação do TRC e 6 ± 1 mês depois do implante para comparação. Estes pacientes também responderam ao questionário da Universidade de Minnesota "Vivendo com Insuficiência Cardíaca" (QM), e realizaram ecocardiograma com speckle tracking antes e 6 meses após o implante, para obtenção das variáveis FE e volume sistólico final (VSF), sendo todas estas avaliações realizadas em 1 só dia, no Hospital Universitário Antônio Pedro.

Este estudo compõe parte de um projeto de pesquisa multinacional, financiado pela Agência Internacional de Energia Atômica, que avalia o uso do GSPECT na orientação do melhor segmento ventricular esquerdo para implante do eletrodo do ressincronizador. Este estudo é conduzido em diversos países com o objetivo de acompanhar pacientes com indicação à TRC.12

Foram critérios de exclusão: óbito antes de completar o período de seguimento; doença grave com risco de morte nos próximos 6 meses; síndromes coronarianas agudas; cirurgia de revascularização do miocárdio ou intervenção coronária percutânea nos 3 meses antes da inscrição e no prazo de 6 meses após a implantação da TRC.

Os pacientes realizaram as imagens de GSPECT em repouso, na posição supina, após administração intravenosa do radiotraçador 99mTc-sestamibi (RPH, Brasil). A atividade administrada foi de 10 a 20 mCi (ajustado por peso 0,2 mCi/kg). O tempo de espera entre a injeção e a aquisição das imagens foi de 40 a 60 minutos. Os pacientes receberam alimentos gordurosos após a injeção para minimizar a captação pelo fígado.

A gama-câmara utilizada foi a Millenium MPR (GE, Milwaukee, EUA) e as imagens foram processadas por meio da workstation Xeleris 3.0. A análise da função ventricular foi realizada a partir do software Emory Cardial Toolbox™, versão 3.0 2012 (Syntermed, USA), que gerou os valores de FEVE, volumes ventriculares e massa do VE. As análises quantitativas e o processamento das imagens foram realizadas usando o software SyncTool™, que foi desenvolvido para a avaliação do DM do VE pelo GSPECT.13 A técnica de análise de fase tem a capacidade de transformar a imagem em quatro dimensões (três planos espaciais e tempo) para imagens pareadas bidimensionais. O programa computacional gera uma análise da sequência de contração cardíaca (fase). Cada pixel das imagens cardíacas tem seu próprio ciclo de contração e relaxamento, tendo relação temporal característica (fase) em relação à onda R. A partir do histograma de fase, o software calcula cinco índices quantitativos: PP (Pico de Fase, do inglês Peak Phase), SD (Desvio Padrão, Standard Deviation), HBW (Largura de Banda, Histogram Bandwidth), S (Inclinação, Skewness) e K (Curtose, Kurtosis). Potenciais benefícios para a técnica de análise de fase são sua ampla disponibilidade, automação e reprodutibilidade.14

Foram considerados portadores de DE todos os pacientes do estudo, de acordo com o critério de inclusão (largura do QRS > 150 ms ou 120 a 150 ms com dissincronismo ventricular). O DM foi definido pela análise de fase do GSPECT usando o valor de corte SD > 43º e o HBW > 135º.

Os pacientes respondedores à terapia foram definidos como tendo três critérios dentre os quatro seguintes: melhora de uma classe funcional; aumento de ao menos 5% da FEVE; redução de pelo menos 15% do VSF; e aumento de 5 pontos do QM.

Este projeto foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Antônio Pedro, por meio da plataforma Brasil, sendo aprovado sob o número 884.844, em 25 de novembro de 2014.

Análise estatística

Foi realizada a análise estatística nos softwares Excel (2010, Microsoft Corporation) e Statistical Package for Social Science (SPSS), versão 21.0 (2012, IBM Corporation), com a demonstração dos dados em medias e desvios padrão. Foi realizado o teste de One Sample Kolmogorov-Smirnov, para a confirmação da normalidade dos dados. A comparação das variáveis categóricas foi realizada com teste exato de Fisher e qui quadrado e, em variáveis numéricas, o teste t de Student. A correlação linear entre as variáveis contínuas empreendeu o cálculo do coeficiente de relação linear de Pearson. O histograma de análise de fase foi gerado pelo software ECT Synctool e correlacionado com a duração do QRS, usando-se o cálculo do coeficiente de relação linear de Pearson. O nível de significância estatística adotado foi de 5%.

 Resultados

Foram recrutados 15 pacientes no período de julho 2014 a outubro 2016. Destes, nove foram incluídos no estudo por conseguirem completar os exames após os 6 meses do implante do ressincronizador. Os motivos de não inclusão foram: óbito (dois pacientes faleceram no quinto mês pós-implante, um por descompensação da cardiopatia e outro por pneumonia grave); problemas técnicos (um paciente não conseguiu realizar a TRC por apresentar trombo intraventricular e outro não teve aderência ao tratamento); perda de acompanhamento (um paciente perdeu contato com a equipe); e desistência do protocolo (um paciente se recusou a repetir a cintilografia após os 6 meses do implante).

Os pacientes foram acompanhados durante um tempo médio de 193 ± 16 dias. Todos os pacientes realizaram anamnese, QM, Teste de Caminhada de 6 Minutos, ecocardiograma com speckle tracking e cintilografia de perfusão do miocárdio pré e pós-implante, conforme o protocolo.

As características gerais basais dos pacientes incluídos no estudo estão na tabela 1.

Características gerais basais
Características n = 9
Idade, anos 62,4 ± 8
Índice de massa corporal, kg/m2 27,3 ± 5,5
Sexo feminino 6
Diabetes melito 5
Hipertensão 7
Dislipidemia 6
Tabagismo 0
Doença coronariana prévia 6
Infarto prévio 5
Cirurgia de revascularização do miocárdio 2
Intervenção coronária percutânea 1
Classe funcional NYHA
II 2
III 5
IV 2
Betabloqueador 9
Inibidor da enzima conversora da angiotensina 3
Bloqueador do receptor de angiotensina 5
Ácido acetilsalicílico 2
Diurético 9
Estatina 3
Antagonista de receptor de mineralocorticoide 6
Digoxina 4

Resultados expressos por número ou média ± desvio padrão. NYHA: New York Heart Association.

Os pacientes apresentavam eletrocardiogramas pré-implante com frequência cardíaca controlada (betabloqueados) e QRS alargados, sendo a média de 214 ± 17 ms − todos com morfologia de BRE. No Teste de Caminhada, a distância média percorrida foi de 341 ± 77 m. Notam-se valores altos do escore de Minnesota (63 ± 16), configurando maior frequência de sintomas nos pacientes.

A tabela 2 demonstra os parâmetros cintilográficos de função sistólica e massa ventricular esquerda basais dos pacientes incluídos no estudo.

Parâmetros cintilográficos de função ventricular basais dos pacientes incluídos no estudo
Pacientes FEVE(%) VDF(mL) VSF(mL) Massa(g)
1 38 287 178 233,5
2 23,5 161 123 175
3 28 143,5 102,5 169
4 35 225,5 146,5 213,5
5 26 210 154 200
6 26,5 325 238 274,5
7 31,5 483,5 333,5 378,5
8 30,5 375,5 260 294
9 26 432 320,5 302,5
Médias ± DP 29,4 ± 4,5 293 ± 112,9 206 ± 80,2 248,9 ± 65

FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VDF: volume diastólico final; VSF: volume sistólico final; DP: desvio padrão.

A tabela 3 demonstra os parâmetros cintilográficos basais da análise de fase referentes ao sincronismo ventricular. Dois pacientes não apresentavam DM, de acordo com o critério cintilográfico (SD > 43º), tendo apenas DE.

Parâmetros cintilográficos do sincronismo pré-implante do ressincronizador
Paciente PP DP HBW S K
1 110 61,08 171 2,96 9,34
2 118 74,04 160 4,09 5,15
3 105,5 22,41 58,5 3,15 10,37
4 153 46,77 146 2,36 5,54
5 191,5 57,74 203 2,31 6,00
6 109 49,26 129 2,99 11,83
7 44,5 15,91 35,5 3,32 10,27
8 131,5 85,71 257 2,09 5,13
9 81 69,93 134,5 1,72 2,82
Média ± DP 116 ± 39 53 ± 21 144 ± 64 2,7 ± 0,7 7,4 ± 3

PP: pico de fase; HBW: largura de banda; S: inclinação; K: curtose; DP: desvio padrão.

Na tabela 4, é possível observar a resposta clínica dos pacientes após o implante do ressincronizador cardíaco. Observa-se queda da classe funcional NYHA para todos os pacientes com CF > III, sendo que os dois pacientes em NYHA IV apresentaram queda para a NYHA III, e somente um paciente CF III não apresentou melhora da CF, com significância estatística pelo teste exato de Fisher. Houve redução estatisticamente significativa dos escores do QM, que, apesar de subjetivo, demonstrou acentuada melhora dos sintomas dos pacientes, com melhora da qualidade de vida. Em relação ao Teste de Caminhada de 6 minutos, houve aumento da distância percorrida, queda do índice de Borg (quantificação subjetiva da dispneia) e da dispneia avaliada pelo examinador, apesar de não estatisticamente significativo.

Resposta clínica pré- e pós-implante de ressincronizador cardíaco
Variáveis Pré-ressincronização Pós-ressincronização Valor de p
Classe funcional NYHA
II 2 7
III-IV 7 2 0,015*
QM 63,6 ± 17,5 34,1 ± 20,5 0,006†
Teste caminhada de 6 minutos
Distância percorrida, m 342,7 ± 82,2 376,6 ± 84,0 0,314**
Índice de Borg 3,1 ± 1,8 1,2 ± 1,3 0,023†
Dispneia 2,4 ± 2,0 0,89 ± 0,93 0,049†

Teste exato de Fisher;

teste t pareado. QM: questionário da Universidade de Minnesota "Vivendo com Insuficiência Cardíaca".

Na tabela 5, foram comparados os achados de métodos de imagem em relação ao dissincronismo. Analisaram-se os valores cintilográficos de função ventricular (FEVE, VDF, VSF e massa do VE) e os valores que avaliam o dissincronismo (PP, HBW, SD, S e K). Observou-se redução estatisticamente significativa do volume sistólico médio e da massa de VE após a TRC, por provável remodelamento reverso pós-ressincronização.

Análise estatística dos achados pré e pós-implante do ressincronizador entre parâmetros da cintilografia e do ecocardiograma, realizada o teste <italic>t</italic> de <italic>Student</italic>, considerando p < 0,05 como estatisticamente significativo
Cintilografia Pré-implante Pós-implante Valor de p
Fração de ejeção, % 29,4 33,89 0,32
Volume diastólico final, mL 293,7 231,1 0,08
Volume sistólico final, mL 206,2 158 0,05
Massa, g 249 193,9 0,02
PP 116 114 0,94
DP 53,66 45,8 0,53
HBW 143,8 130,3 0,68
S 2,78 3,28 0,27
K 7,38 15, 35 0,17

PP: pico de fase; DP: desvio padrão; HBW: largura de banda.

Foram realizadas diversas correlações dos parâmetros cintilográficos de dissincronismo com achados eletrocardiográficos, para tentar demonstrar a relação da duração do QRS com a presença de dissincronismo. Na figura 1, analisamos a duração do QRS com os valores de SD do histograma de fase. Sabia-se que quanto maior fosse o SD (SD > 43º), tinha-se um maior dissincronismo intraventricular. Da mesma forma, QRS > 130 ms esteve associado a maior probabilidade de dissincronismo. A relação de ambos os parâmetros foi diretamente proporcional. Quando analisado com a HBW, observou-se também que quanto maior a duração do QRS, maior o valor dela. Isso demonstra que a HBW e o SD também tinham relação direta, pois ambos aumentaram com o alargamento do QRS e com a presença de dissincronismo.

Correlação entre a duração do QRS pré-implante e desvio padrão (DP) pré-implante.

Os valores de SD e HBW foram mais elevados para os respondedores do que para os não respondedores, e a diferença entre o HBW nos dois grupos apresentou significância estatística (Figura 2).

Distribuição da média do DP e HBW pré-implante da terapia de ressincronização cardíaca, de acordo com a resposta clínica ao implante. * Teste do qui quadrado, com p = 0,03.

Discussão

O presente estudo avaliou o dissincronismo pré e pós-implante da TRC por meio do GSPECT. A TRC impactou de modo positivo a capacidade funcional, o DM e o DE de pacientes com IC avançada e BRE, além de demonstrar o uso do GSPECT para identificar pacientes com maior probabilidade de resposta à TRC.

O GSPECT é uma ferramenta útil para avaliação da função sistólica em pacientes que fazem estudos de perfusão, adicionando informações diagnósticas e prognósticas, sem exposição adicional à radiação.15 A evolução tecnológica permitiu que a análise de fase possa ser empregada nos estudos de GSPECT, trazendo dados significativos com relação ao sincronismo ventricular.13 Trimble et al. utilizaram a técnica da análise de fase em cintilografias de perfusão miocárdica, comparando pacientes com disfunção ventricular esquerda, com pacientes com BRE ou bloqueio de ramo direito, pacientes com marca-passo e controles para avaliação de DM. Os parâmetros da análise de fase puderam identificar os subgrupos, de acordo com o grau de DE.16 Nossos achados confirmam, como os Trimble et al.,16 a exequibilidade do emprego da cintilografia de perfusão miocárdica com análise de fase, bem como o fato de que esta pode ser empregada em pacientes com IC e indicação para TRC.

A base fisiopatológica para o implante do ressincronizador é a correção de um distúrbio mecânico secundário a uma ativação alterada do VE, decorrente do BRE. A presença de BRE é um sinal de anormalidade elétrica e tem sido o critério principal para seleção de pacientes para TRC.17 No entanto, os atuais critérios empregados para indicação do TRC são ainda imperfeitos, pois um grupo de 20 a 40% dos pacientes não responde ao tratamento.18,19 Bleeker et al.,20 compararam o ecocardiograma com a duração do QRS para avaliação do DM, encontrando que 30 a 40% dos pacientes com duração do QRS > 120 ms não apresentaram dissincronismo mecânico, e sugerindo que há relação entre os achados de não resposta à TRC e ausência de DM.20 O DM não esteve associado necessariamente ao DE, o foi evidenciado pela ausência de DM em pacientes com duração do QRS > 120 ms.20 Este achado também foi evidenciado no presente estudo, no qual 22% dos pacientes com indicação clínica à TRC (e duração do QRS > 150 ms) não apresentaram critérios eletrocardiográficos para DM. Estes pacientes não apresentaram melhora clínica após o implante da TRC.

A utilização de métodos de imagem para identificação do dissincronismo tem sido validada,16 porém sua adoção rotineira como ferramenta de suporte para seleção de pacientes para TRC ainda é motivo de estudos, como o de Henneman et al.,21 que avaliaram pacientes com indicação de TRC pelo GSPECT e observaram taxa de 29% de não respondedores após 6 meses da terapia − comparável aos 22% observados no presente estudo. No estudo de Henneman et al.,21 os respondedores apresentaram os parâmetros de dissincronismo significativamente superiores em comparação com os não respondedores (HBW de 175º vs. 117º; e SD de 56º vs. 37º, respectivamente). Estes valores são próximos aos encontrados nos nossos resultados (HBW de 177º vs. 76º; e SD de 62º vs. 36º, respectivamente), o que confirma que a presença de DM pelo GSPECT é um forte preditor para resposta à TRC.21 Henneman et al.21 derivaram, a partir da casuística de 42 pacientes, valores de corte dos parâmetros cintilográficos para indicar presença de DM e predizer uma boa resposta à TRC nos pacientes com IC: HBW > 135º e SD > 43º.21

A tomada de decisão de terapias médicas deve sempre privilegiar tratamentos que levem à mudança de desfechos clínicos, ao invés de apenas mudanças em exames de imagem ou laboratoriais. Assim, mais do que a melhora da função ventricular, objetiva-se a seleção de um paciente ideal, que tenha redução da morbimortalidade após a TRC. Estudos recentes têm apontado que os parâmetros de análise de fase são marcadores de prognóstico adverso, como observado por Al Jaroudi et al.,22 que avaliaram 144 pacientes com insuficiência renal crônica e apresentaram mortalidade em 2 anos maior naqueles com HBW ≥ 62º − valor bem inferior ao do estudo realizado por Henneman et al.,21 porém já demonstrando algum grau de dissincronismo. O subgrupo de pacientes com doença renal terminal também foi extensamente estudado por Aggarwal et al.,23 que acompanharam 828 pacientes com FE normal durante 5 anos. Foi observado que valores de SD ≥ 21º ou HBW ≥ 56º estavam associados a pior sobrevida em 5 anos. Assim, eles também demonstraram que o dissincronismo do VE pela análise de fase (GSPECT) fornece valor prognóstico na insuficiência renal terminal.23

Estudo relativamente recente de Zafrir et al.,24 teve bastante impacto na avaliação do dissincronismo e sua relação com a mortalidade cardíaca, ao acompanhar 787 pacientes que realizaram o GSPECT em um único centro, por diversos motivos clínicos.24 Estes pacientes foram acompanhados ao longo de 18,3 ± 6,2 meses para eventos cardíacos, tendo sido verificado que o SD tinha a capacidade de predizer a mortalidade cardíaca, e a cada 10º de incremento, ele se tornava um preditor independente de mortalidade (p = 0,04). Nosso estudo não contou com dados de desfechos clínicos adversos em longo prazo, porém a melhora da função ventricular tem sido utilizada em diversas situações, como um desfecho substituto de valor.

Estudando desfechos clínicos especificamente em pacientes com IC, Al Jaroudi et al.,22 avaliaram o dissincronismo em pacientes com cardiodesfibrilador implantável (CDI) e evidenciaram que quanto maior o SD e a HBW maior a incidência de parada cardiorrespiratória ou de choque apropriado do CDI.23 O valor de SD > 50º foi preditor de óbito ou choque apropriado pelo CDI. Mais recentemente, Zafrir et al.,24 avaliando 143 pacientes com IC e indicação de CDI, apresentaram maior taxa de eventos quando também tinham DM evidenciado por SD > 60º.25 Estes autores sugerem que os pacientes que encaminhados para implante de desfibrilador devem receber TRC associada quando apresentarem SD > 60º.25

Novos estudos têm abordado a combinação de parâmetros do GSPECT como forma de se criar uma gradação do DM, utilizando, além da HBW e do SD, os parâmetros K e S. Aguadé-Bruix et al.,26 empregaram escala combinando estes quatro parâmetros e observaram que 12% dos pacientes com indicação de TRC não têm nenhum parâmetro de fase anormal.26 Possivelmente o estudo destes parâmetros de modo combinado eleve a sensibilidade e a especificidade da técnica para indicação da TRC.

Em suma, os achados do presente estudo, somados à literatura crescente na área, sustentam que a análise de fase pelo GSPECT seja considerada instrumento de utilidade clínica, a ser empregado tanto na avaliação de pacientes de subgrupos específicos de alto risco cardiovascular (renais crônicos terminais, hipertensos, portadores de CDI) quanto na seleção de pacientes com indicação de TRC.

Limitações do estudo

A principal restrição do estudo foi o pequeno número de pacientes, que limitou a análise estatística. Apesar da amostra reduzida, foi observada significância estatística em parâmetros que corroboram estudos anteriores na área de dissincronismo. Uma outra limitação do estudo foi a ausência de grupo controle com disfunção ventricular e sem TRC. Do ponto de vista ético, não é possível manter pacientes com indicação de implante de TRC como controles, tendo em vista o impacto deste tratamento na mortalidade e a sua ampla indicação referendada em diversas diretrizes.6 O estudo apresentou seguimento curto (6 meses) utilizando desfechos secundários como a função ventricular esquerda, ao invés de desfechos clínicos, como morte, progressão da IC ou hospitalização.

 Conclusão

O estudo da análise de fase pelo GSPECT foi capaz de diferenciar os pacientes com dissincronismo elétrico puro daqueles com dissincronismo mecânico associado, por meio dos parâmetros de dissincronismo intraventricular. A terapia de ressincronização cardíaca está associada à melhora tanto do dissincronismo mecânico (melhora dos parâmetros de dissincronismo pela análise de fase) quanto do dissincronismo elétrico (redução do intervalo QRS ao eletrocardiograma). Desta forma, graças ao GSPECT pré-implante, foi possível identificar que os pacientes com dissincronismos elétrico e mecânico associados apresentaram melhor resposta à terapia de ressincronização cardíaca do que aqueles com dissincronismo elétrico puro.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado por Agência Internacional de Energia Atômica.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Christiane Cigagna Wiefels pela Universidade Federal Fluminense.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Antônio Pedro sob o número de protocolo 884.844. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

 Agradecimentos

À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) e a Agência Internacional de Energia Atômica que financiaram este estudo.