ijcs International Journal of Cardiovascular Sciences Int. J. Cardiovasc. Sci. 2359-4802 2359-5647 Sociedade Brasileira de Cardiologia rcZqqqRnDhrDdk7twxHjLsq S2359-56472017000600550 10.5935/2359-4802.20170077 Case Reports Familial Hypercholesterolemia: the Importance of Early Diagnosis and Management Cunha Ana Flavia Cassini 1 Ribeiro Iliana 2 Hospital Geral de Nova Iguaçu Departamento de Clínica Médica Rio de Janeiro RJ Brazil Departamento de Clínica Médica Hospital Geral de Nova Iguaçu, Rio de Janeiro, RJ - Brazil Hospital Geral de Nova Iguaçu Rio de Janeiro RJ Brazil Residência médica de clínica médica do Hospital Geral de Nova Iguaçu, Rio de Janeiro, RJ - Brazil Mailing Address: Ana Flavia Cassini Cunha, Rua Senador Vergueiro 93 ap 1201. Postal Code: 22230-000. Flamengo, Rio de Janeiro, RJ - Brazil. E-mail: flaviacassini@hotmail.com; afcassini@hotmail.com

Author contributions

Acquisition of data: Menezes IRR, Cunha AFC. Analysis and interpretation of the data: Menezes IRR, Cunha AFC. Writing of the manuscript: Menezes IRR, Cunha AFC. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Menezes IRR, Cunha AFC.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Nov-Dec 2017 30 6 550 553 27 11 2016 05 07 2017 11 07 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords Peripheral Arterial Disease Atherosclerosis Ankle Brachial Index Hyperlipoproteinemia Type II Introduction

Familial Hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant hereditary disease, a genetic disease of lipoprotein metabolism, mainly due to a defect in the LDLR gene encoding the LDL receptor.1-4 The diagnosis is established by clinical and laboratory criteria and should always be a diagnostic hypothesis in patients with low-density lipoprotein cholesterol (LDLc) levels greater than 190 mg/dL; and can be confirmed by genetic tests that determine the mutation.1,2 Some diagnostic criteria have been proposed in an attempt to standardize and formalize the diagnosis of FH, such as the Dutch Lipid Clinic Network (Dutch MEDPED).1 This calculates a patient score based on anamnesis data and physical and laboratory tests such as elevated rates of LDLc; characteristics such as tendinous xanthomas and corneal arch; family history of hypercholesterolemia and/or early coronary artery disease (man < 55 years and woman < 60 years) and identification of genetic mutations.1,3 The score determines the probability of an FH diagnosis as possible, probable or definitive FH.1 The most common mutation related to FH is in the gene encoding the LDL receptor, resulting in LDL receptors with functional reductions in their ability to remove LDLc from the circulation.3 There are two distinct phenotypes: the homozygous form, where two defective genes are inherited and LDL receptors have no functionality; a rare form,1 in 1 million individuals and in this case are observed LDL levels > 650 mg/dL; and the heterozygous form, where a gene defective to the LDL receptor is inherited from one parent and a normal gene from the other.1 The absence of a functional gene causes an increase in the plasma level of LDLc; most frequently affects 1 in 500 individuals with LDL levels > 200 mg/dL.1 The homozygous form tends to present cardiovascular involvement already in childhood.1 The mutation may also be secondary to defects in the APOB gene encoding apolipoprotein B100, or by functional gain mutations in the pro-protein convertase subutilisin/kexin type 9 (PCSK) gene. -9).1,3,4 In patients with heterozygous FH the LDL particles circulate longer, being more subject to oxidation and chemical transformations that result in high uptake of LDL modified by macrophages, triggering pro-atherogenic mechanisms, causing atherosclerosis, coronary artery disease and arterial disease peripheral.1 The nutritional therapies, medication, and regular physical exercises help to control LDL levels and to prevent cardiovascular disease.1-3 It is recommended to reduce the intake of foods rich in cholesterol and saturated fatty acids.1-3 Pharmacological therapy is performed with high-potency statins, such as Atorvastatin (10-80 mg) and Rosuvastatin (10-40mg), in order to obtain a reduction of more than 50% of the baseline level.1 In patients with intolerant to statin therapy, other hypolipidemic agents, such as ezetimibe, niacin or cholestyramine may be used; and may be also combined with each others in patients who are poorly responding to single statin therapy.1,3 Drug therapy should be individually prescribed and maintained in the long term, with regular medical follow-up always evaluating liver (TGO/TGP) and muscular (CPK) enzymes.1,2 Lipid profile screening is recommended in all individuals over 10 years of age and in all first degree relatives of individuals diagnosed as having FH.1 In the presence of risk factors, clinical signs of FH or atherosclerotic disease, the lipid profile should be considered from 02 years old on.1

In this report, we describe the case of a patient in the fourth decade of life with Familial Hypercholesterolemia, who was successfully treated with high-potency statin.

 Case Report

A 31-year-old female patient from Rio de Janeiro sought outpatient care in March/ 2015 at the General Hospital of Nova Iguaçu with a history of hypercholesterolemia since the age of 16, but had never taken any medication and only had a diet without laboratory improvement. She used to do regular high-intensity physical activity 05 times/week since the was 18 years old. Family history of hypercholesterolemia (Total Cholesterol > 290 mg/dL) in two first-degree relatives (mother and sibling). Maternal grandfather died of AMI before 50 years. Patient presented a February/2015 laboratory test with lipidogram results: CT: 385 mg/dL; HDLc: 86 mg/dL; LDLc: 252 mg/dL and Triglycerides: 92 mg/dL.

Physical examination at the first consultation: Abdominal Waist: 72 cm, Weight: 66 kg, Height: 1.68 m, BMI: 23 kg/m2, BP: 110/70 mmHg, HR: 68 bpm. Presence of tendinous xanthoma (Figure 1). Corneal arch absent. No changes in cardiovascular, respiratory and abdominal examination. Electrocardiogram performed at the 1st consultation without alterations. Laboratory tests were requested to assess dyslipidemia and imaging tests. According to the criteria of Dutch MEDPED the patient has 13 points (Relative of 1st degree TC > 290 mg/dL - 2 points, tendinous xanthoma - 6 points, LDLc 252 mg/dL - 5 points), being considered as definitive diagnosis of FH.

Xanthoma in the calcaneus.

Atorvastatin 20mg was started at the first visit, but the patient irregularly used it and returned to the doctor's office after three months with the results of laboratory and imaging tests: Carotid echocardiography and abdominal USG. These tests didn't show significant alterations. Atorvastatin was prescribed at 40 mg and reassessment scheduled for three months. Patient returned in September/15 with laboratory tests, showing a decrease of Total Cholesterol and LDLc levels (Figure 2) and unchanged hepatic and muscular enzymes (TGP 19U/L, TGO 23U/L, CPK 117U/L); and exercise test without alterations.

Evolution of total cholesterol and LDLc values.

Lipidogram was requested to first-degree relatives with the following results: Mother - TC: 205 mg/dL and LDLc 125 mg/dL and Brother - TC: 193 mg/dL and LDLc 89 mg/dL; Both on statin therapy for more than two years. Brother has tendinous xanthoma. Genetic testing without possibility of accomplishment in public health service until the moment.

 Discussion

The findings described in literature show that FH is a worldwide health problem, with a high risk of early cardiovascular diseases. Early identification of disease carriers contributes to the reduction of morbimortality, through appropriate guidelines and necessary therapeutic measures. The heterozygous form affects one in 500 individuals, corresponding in Brazil to 400,000 people with HF. The described patient was classified as a definitive diagnosis of FH by the Dutch MEDPED criterion, although this has not yet been validated for the Brazilian population. The reported case showed the good result with the use of high-potency statin and the importance of regular medical follow-up. It should be noted that the homozygous form is severe and affects children as early as the first decade of life, so early diagnosis can ensure that these children have the same life expectancy as the general population.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 References 1 Santos RD, Gagliardi ACM, Xavier HZ, Casella Fo A, Araujo DB, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. I Diretriz brasileira de hipercoleterolemia familar (HF). Arq Bras Cardiol.2012;99(2 Supl 2):1-28. Doi:org/10.5935/1bc.20140097. Santos RD Gagliardi ACM Xavier HZ Casella Fo A Araujo DB Sociedade Brasileira de Cardiologia I Diretriz brasileira de hipercoleterolemia familar (HF) Arq Bras Cardiol 2012 99 2 Suppl 2 1 28 org/10.5935/1bc.20140097 2 Xavier HT, Izar MC, Faria Neto JR, Assad MH, Rocha VZ, Sposito C, et al. Sociedade Brasileira de Cardiologia. V Diretriz brasileira de dislipidemias e prevenção da aterosclerose. Arq Bras Cardiol. 2013;101(2 Supl 1):1-20. Doi: org/10.5935/abc.20135010. Xavier HT Izar MC Faria JR Neto Assad MH Rocha VZ Sposito C Sociedade Brasileira de Cardiologia V Diretriz brasileira de dislipidemias e prevenção da aterosclerose Arq Bras Cardiol 2013 101 2 Suppl 1 1 20 org/10.5935/abc.20135010 3 Genest J, Libby P. Distúrbios das lipoproteínas e doença cardiovascular. In: Libby P, Bonow RO, Mann E, Braunwald E. Tratado de doenças cardiovasculares. Rio de Janeiro: Elsevier; 2013. p.995-1116. Genest J Libby P Distúrbios das lipoproteínas e doença cardiovascular Libby P Bonow RO Mann E Braunwald E Tratado de doenças cardiovasculares Rio de Janeiro Elsevier 2013 995 1116 4 Pereira C, Miname M, Makdisse M, Kalil Fo R, Santos RD. Associação da doença arterial periférica e cardiovascular na hipercolesterolmia familiar (HF). Arq Bras Cardiol. 2014;103(2): . doi: org/10.5935/abc.20140097. Pereira C Miname M Makdisse M Kalil Fo R Santos RD Associação da doença arterial periférica e cardiovascular na hipercolesterolmia familiar (HF) Arq Bras Cardiol 2014 103 2 org/10.5935/abc.20140097 Relatos de Caso Hipercolesterolemia Familiar: a Importância do Diagnóstico e Tratamento Precoces Cunha Ana Flavia Cassini 1 Ribeiro Iliana 2 Departamento de Clínica Médica Hospital Geral de Nova Iguaçu, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Residência médica de clínica médica do Hospital Geral de Nova Iguaçu, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Correspondência: Ana Flavia Cassini Cunha Rua Senador Vergueiro 93 ap 1201. CEP: 22230-000. Flamengo, Rio de Janeiro, RJ - Brasil. E-mail: flaviacassini@hotmail.com; afcassini@hotmail.com

Contribuição dos autores

Obtenção de dados: Menezes IRR, Cunha AFC. Análise e interpretação dos dados: Menezes IRR, Cunha AFC. Redação do manuscrito: Menezes IRR, Cunha AFC. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Menezes IRR, Cunha AFC.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Palavras-chave Doença Arterial Periférica Aterosclerose Indice Tornozelo-Braço Hipercolesterolemia Tipo II Introdução

A Hipercolesterolemia Familiar (HF) é uma doença hereditária autossômica dominante, sendo uma doença genética do metabolismo das lipoproteínas, principalmente por defeito do gene LDLR que codifica o receptor de LDL.1-4 O diagnóstico é estabelecido por critérios clínicos e laboratoriais devendo sempre ser hipótese diagnóstica em pacientes com níveis de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDLc) superiores a 190mg/dL; e pode ser confirmado por testes genéticos que determinam a mutação.1,2 Alguns critérios diagnósticos têm sido propostos na tentativa de uniformizar e formalizar o diagnóstico de HF, como por exemplo, os da Dutch Lipid Clinic Network (Dutch MEDPED).1

Neste calcula-se uma pontuação para o paciente baseado em dados de anamnese e exames físico e laboratoriais tais como taxas elevadas de LDLc; características como xantomas tendinosos e arco corneano; história clínica e familiar de hipercolesterolemia e/ou doença arterial coronariana precoce (homem < 55 anos e mulher < 60 anos) e identificação de mutações genéticas.1,3 A pontuação determina a probabilidade de um Diagnóstico HF como HF possível, provável ou definitivo.1 A mutação mais comum relacionada à HF está no gene que codifica o receptor da LDL, resultando em receptores de LDL com reduções funcionais em sua capacidade de remover LDLc da circulação.3 Existem dois fenótipos distintos: a forma homozigótica, onde são herdados dois genes defeituosos e os receptores de LDL não tem funcionalidade; forma rara, 1 em 1 milhão de indivíduos e observam-se níveis de LDLc > 650 mg/dL; e a forma heterozigótica, onde um gene defeituoso para o receptor de LDL é herdado de um dos pais e um gene normal, do outro.1 A ausência de um gene funcional causa aumento no nível plasmático de LDLc; forma mais frequente, acomete 1 em 500 indivíduos com níveis de LDLc >200mg/dL.1 A forma homozigótica tende a apresentar acometimento cardiovascular já na infância.1 A mutação também pode ser secundária a defeitos no gene APOB que codifica a apolipoproteína B100, ou por mutações com ganho de função no gene pró-proteína convertase subutilisina/kexina tipo 9 (PCSK-9)1,3,4 Nos pacientes com HF heterozigótica as partículas de LDL circulam por mais tempo, estando mais sujeitas a oxidação e transformações químicas que resultam na alta captação de LDL modificado por macrófagos, deflagrando mecanismos pró-aterogênicos, tendo como consequência aterosclerose, doença arterial coronariana e doença arterial periférica.1 As terapias nutricionais, medicamentosa e exercícios físicos regulares auxiliam no controle dos níveis de LDL e prevenção de doença cardiovascular.1-3 Recomenda-se diminuição da ingestão de alimentos ricos em colesterol e ácidos graxos saturados.1-3 A terapia farmacológica é feita com estatinas de alta potência, como Atorvastatina (10-80mg) e Rosuvastatina (10-40 mg), visando obter redução maior que 50% do nível basal.1 Em pacientes intolerantes a estatina poderá ser feito terapia com outros hipolipemiantes, como ezetimiba, niacina ou colestiramina; as quais também poderão ser combinadas entre si, em pacientes maus respondedores a terapia isolada com estatinas.1,3 A terapia medicamentosa deverá ser prescrita individualmente e ser mantida em longo prazo, com seguimento médico regular, com avaliação de enzimas hepáticas (TGO/TGP) e musculares (CPK).1,2 É recomendado rastreio com perfil lipídico em todos os indivíduos acima de 10 anos de idade e em todos os parentes de primeiro grau dos indivíduos diagnosticados como portadores de HF.1 Na presença de fatores de risco, sinais clínicos de HF ou doença aterosclerótica, o perfil lipídico deve ser considerado a partir de 02 anos de idade.1

Neste relato, descreve-se o caso de paciente na quarta década de vida com Hipercolesterolemia Familiar, que foi submetida a tratamento, com êxito, com estatina de alta potência.

 Relato do Caso

Paciente do sexo feminino, 31 anos, natural do Rio de Janeiro, procurou atendimento ambulatorial em março/2015 no Hospital Geral de Nova Iguaçu com história de hipercolesterolemia desde os 16 anos, porém nunca havia tomado nenhuma medicação e fazia apenas dieta sem melhora laboratorial e atividade física regular assistida de alta intensidade 05 vezes/semana desde os 18 anos. História familiar de hipercolesterolemia (Colesterol Total > 290 mg/dL) em dois familiares de primeiro grau (mãe e irmão). Avô materno falecido de IAM antes de 50 anos. Paciente apresentou exame laboratorial de fevereiro/2015 com resultados de lipidograma: CT: 385 mg/dL; HDLc: 86 mg/dL; LDLc: 252 mg/dL e Triglicerídeos: 92mg/dL.

Exame físico na primeira consulta: Cintura abdominal: 72 cm, Peso: 66 kg, Altura: 1,68 m, IMC: 23 kg/m2, PA: 110/70 mmHg, FC: 68 bpm. Presença de xantoma em calcanhares (Figura 1). Arco corneano ausente. Sem alterações no exame cardiovascular, respiratório e abdominal. Eletrocardiograma realizado na 1ª consulta sem alterações. Foram solicitados exames laboratoriais para avaliação de dislipidemia e exames de imagem. De acordo com os critérios de Dutch MEDPED a paciente soma 13 pontos (Parente de 1º grau CT > 290 mg/dL - 2 pontos, Xantoma tendinoso - 6pontos, LDLc 252 mg/dL - 5 pontos), sendo considerada como diagnóstico definitivo de HF.

Xantoma em calcâneo

Foi iniciado Atorvastatina 20mg na primeira consulta, porém a paciente fez uso irregular e retornou ao consultório após três meses com resultado de exames laboratoriais e exames de imagem: EcoDoppler de Carótidas e USG de abdome, sendo esses exames sem alterações significativas. Foi prescrito Atorvastatina na dose 40 mg e reavaliação em três meses. Paciente retorna em setembro/15 com exames laboratoriais, apresentando queda dos níveis de Colesterol Total e LDLc (Figura 2) e enzimas hepáticas e musculares sem alterações (TGP 19 U/L, TGO 23 U/L, CPK 117 U/L); e teste ergométrico sem alterações.

Evolução dos valores de colesterol total e LDLc.

Foi solicitado lipidograma aos parentes de primeiro grau com os seguintes resultados: Mãe - CT: 205 mg/dL e LDLc 125 mg/dL e Irmão- CT: 193 mg/dL e LDLc 89 mg/dL; ambos em tratamento com estatina há mais de dois anos. Irmão apresenta xantoma tendinoso. Teste genético sem possibilidade de realização em serviço público de saúde até o momento.

 Discussão

Os achados descritos na literatura mostram que a HF é um problema de saúde mundial, com elevado risco de doenças cardiovasculares precoces. A identificação precoce dos portadores da doença contribui para a redução de morbimortalidade, através de orientações adequadas e medidas terapêuticas necessárias. A forma heterozigótica afeta um em cada 500 indivíduos, o que corresponde no Brasil a 400 mil pessoas portadoras de HF. A paciente descrita foi classificada como diagnóstico definitivo de HF pelo critério de Dutch MEDPED embora este ainda não esteja validado para a população brasileira. O caso relatado mostrou o bom resultado com uso de estatina de alta potência e a importância do acompanhamento médico regular. Cumpre ressaltar que a forma homozigótica, é grave e afeta crianças já na primeira década de vida, desta forma, o diagnóstico precoce pode garantir que estas crianças tenham a mesma expectativa de vida que a população geral.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.